Разработка требований для автоматизированного комплекса экспресс-диагностики пигментных новообразований кожи

Размещено на http://www.allbest.ru/

Московский государственный технический университет имени Н.Э. Баумана

Разработка требований для автоматизированного комплекса экспресс-диагностики пигментных новообразований кожи

Римская Елена Николаевна

Аполлонова Ирина Анатольевна



За последние два десятилетия частота заболеваемости меланомой кожи резко возросла во всем мире.

По данным зарубежных авторов, среднегодовой темп прироста стандартизированных показателей заболеваемости меланомой кожи составляет от 3 до 7%. [1]

10-15 лет тому назад меланома кожи считалась одной из самых злокачественных опухолей человека с непредсказуемым прогнозом заболевания. Однако, за последние годы представление о меланоме, как об опухоли с непременным фатальным исходом не подтверждается. [2]

Рис. 1. Заболеваемость меланомой кожи на 100000 человек в 2008 году и показатели смертности от меланомы кожи в 2004 году.

Анализ данных, представленных на рис. 1. показывает, что наибольший показатель заболеваемости меланомой кожи в Австралии, США, Канаде и Скандинавии (15 случаев на 100 000 населения). Наибольшие показатели смертности зарегистрированы в Австралии, Боливии, Южной Африке.

В России абсолютное число больных меланомой кожи в 2003 г. Составило 6725, летальность больных в течение 1-го года после установления диагноза - 15%.

Как свидетельствует статистика, нередко больной обращается к врачу, когда опухоль имеет уже распространенный характер (глубокую инвазию и метастазы), либо длительное время наблюдается у дерматологов, косметологов, хирургов с ошибочным диагнозом, получает неадекватную терапию, в ряде случаев стимулирующую дальнейший злокачественный рост.

На современном этапе в дерматологии при постановке диагноза распространен визуальный осмотр, а результаты других исследований имеют уточняющий характер. Точность такой диагностики существенно зависит от опыта врача, его состояния на момент постановки диагноза и рядом других факторов, в той или иной мере влияющих на процесс оценки выраженности заболевания. То есть, при постановке диагноза высока вероятность ошибки субъективного характера, а также погрешности, связанной с использованием конкретной метода диагностики.

Все выше сказанное свидетельствует о необходимости автоматизированного комплекса для экспресс-диагностики пигментных новообразований кожи (невусы или родинки) с целью раннего выявления предраковых изменений кожи.

Пигментные новообразования кожи есть у каждого человека. Однако, эти пигментные новообразования кожи не всегда связаны с патологией кожи от рождения, а могут появляться в процессе жизни на внешней неизмененной коже (de novo), как обычно говорят, - на ровном месте.

Основные причины появления пигментных новообразований кожи:[3]

В подростковом возрасте происходит эндокринная перестройка организма, особо влияющая на увеличение количества новообразований.

Кожные заболевания (раздражение, прыщи, сыпь и др.) провоцируют появление новых новообразований, вызывая тем самым воспалительные изменения эпидермиса.

Избыточная инсоляция кожи является самым мощным катализатором, приводящим к увеличению числа и роста новообразований.

Колебания уровня половых гормонов в организме беременной женщины: прогестинов и эстрогенов.

Воздействие на организм неблагоприятных факторов: токсичных веществ, различных излучений.

Генетические нарушения

Как правило, 70% меланом развиваются из предшествующего пигментного образования, 30% возникают на чистой коже. На образование меланомы кожи могут влиять те же факторы воздействия, что и на пигментные новообразования: ультрафиолетовое и инфракрасное излучения, механические и химические воздействия и т.д.

Воздействие ультрафиолетового излучения на кожу, превышающее естественную защитную способность кожи к загару, приводит к ожогам и генным мутациям. Так же нарушение целостности кожного покрова влияет на изменение структуры ДНК меланоцитов. Образование мутаций, ожогов и т.д., в свою очередь, может вызывать меланому кожи.

При перечисленных выше воздействиях пигментные новообразования кожи характеризуются изменением следующих параметров, таких как граница, цвет, площадь и форма.

Рис. 2. Изменения пигментных новообразований при различных воздействиях

Для диагностики предраковых новообразований кожи важно отслеживать динамику изменений этих параметров. Для определения этих параметров используются различные методы диагностики пигментных новообразований кожи.

При ранней диагностике все методы построены на анализе клинических признаков, таких как асимметрия, граница, диаметр, цвет и развитие новообразований. [Таблица 1] [4]



Таблица 1. Клинические признаки пигментных новообразований кожи

Параметр	Норма	Патология
Асимметрия
Граница
Цвет
Диаметр
Развитие

За последние 20 лет в отечественной литературе представлено подробное описание различных диагностических методик для выявления меланомы кожи: цитологическое исследование мазков-отпечатков с поверхности опухоли, радиофосфорная индикация, термометрии, флуоресцентная диагностика и другие.

В последние годы ведется активный поиск более эффективных неинвазивных методов ранней диагностики меланомы кожи, к которым относятся: дерматоскопия, инфракрасная спектроскопия, высокочастотный ультразвук. [3, 4]

Методы диагностики делятся на два типа: первичная диагностика и вторичная диагностика, которая носит уточняющий характер при подозрении на меланому кожи.

Рассмотрим различные методы диагностики пигментных новообразований кожи:

Дерматоскопия

Дерматоскопия - это неинвазивный метод визуальной диагностики кожи, который благодаря использованию высоких технологий позволяет перейти от субъективной оценки состояния кожного покрова к объективной и документировать выявленные изменения кожи. Метод дерматоскопии предполагает освоение навыков распознавания дерматоскопических симптомов заболеваний кожи и использование диагностических алгоритмов, основанных на анализе дерматоскопической картины. [4]

Дерматоскопия позволяет врачу осуществлять раннюю диагностику злокачественных новообразований кожи, обеспечивать динамическое наблюдение за пациентами с меланомаопасными невусами, диагностировать патологические процессы в коже и объективно оценивать эффективность методов ее реабилитации. Таким образом, дерматоскопия способствует распознаванию ряда патологических состояний кожи и ее придатков.

При дерматоскопической исследовании для постановки верного диагноза главным условием является идентификация отдельных элементов дерматоскопической картины очага поражения кожи, каждый из которых соответствует определенной морфологической картине.

Основные элементы дерматоскопической картины пигментных поражений кожи меланоцитарной природы - пигментная сетка, точки и гранулы, полосы.

Наиболее часто встречающийся вид невусов - диспластический невус. У него полиморфная дерматоскопическая картина. Пигментная сетка, гранулы, как правило, атипичны. Кроме того, возможно обнаружение полос, гипопигментированных (более светлый участок по сравнению с нормальной кожей. Клетки, содержащие кожный пигмент есть, но снижена его продукция) пятен (бесструктурных зон) и чернильных пятен (клякс).

Для меланомы - полиморфная (включающая в пределах одной клетки резко отличных по облику клеток, не имеющих переходных форм), включающая атипичную (не характерную) пигментную сетку, атипичные гранулы и точки, атипичные полосы (псевдоподии и лучистость), кляксы, пятна, имитирующие рассыпанный перец, и пелену, или сине-белую вуаль.

Рис. 3. Элементы дерматоскопической картины меланомы кожи



Дерматоскопическая диагностика состоит из 2 этапов:

На 1-м этапе диагностики необходимо установить происхождение пигментного новообразования: подтвердить или исключить его меланоцитарную природу. Для этого используются диагностические алгоритмы исследования.

Диагностические алгоритмы исследования дерматоскопической картины меланоцитарных поражений кожи позволяют провести раннюю диагностику меланомы, осуществлять диспансерное наблюдение пациентов с диспластическим невусом, установить диагноз доброкачественных невусов. Для решения этих задач может быть использован один из дерматоскопических алгоритмов диагностики меланомы кожи: ABCD, ABCDE, ABC, Мейнзеса.

Таблица 2. ABCD-алгоритм

Диагностический критерий	Оценка
	характеристика диагностического критерия	баллы	коэффициент
А (асимметрия)	Очертания Цвет Дерматоскопические элементы	0-2	1,3
В (четкость границ)	Резкий обрыв границ по периметру (0-8 секторов)	0-8	0,1
С (цвет)	Белый Красный Бежевый Коричневый Сине-серый Черный	1-6	0,5
D (число дерматоскопических элементов)	Пигментная сетка Бесструктурные зоны Полосы Гранулы Черно-коричневые точки	1-5	0,5

Прогностическое значение имеет общий дерматоскопический индекс (ОДИ). ОДИ - это сумма четырех дерматоскопических индексов (ДИ-А, ДИ-В, ДИ-С, ДИ-Б). Дерматоскопический индекс - это произведение коэффициента, определенного для каждого критерия А, В, С и D, и значения данного критерия, выраженного в баллах.

Таким образом, для определения ОДИ каждый из четырех дерматоскопических критериев, выраженный в баллах, умножают на соответствующий коэффициент и вычисляют дерматоскопический индекс каждого дерматоскопического критерия, которые затем суммируют:

ОДИ = 1,ЗА + 0,1В + 0,5С + 0,5D.

Алгоритм ABCD при диагностике меланомы отличают высокая чувствительность и специфичность: при ОДИ от 4,75 до 5, 45 чувствительность этого метода диагностики меланомы составляет 97,9%, специфичность - 90,3%, при ОДИ более 5,45 диагноз меланомы верифицирован в 92,2% случаев, хотя он вероятен при ОДИ менее 4,75.

Чувствительность - это доля пациентов, которые признаны больными в результате выявления положительного результата при применении данного метода диагностики для обследования больных и подтверждения диагноза.

Специфичность - это доля здоровых, которые признаны здоровыми в результате выявления отрицательного результата при применении данного метода диагностики для обследования здоровых.

Если после первого этапа диагностики пигментное новообразование кожи имеет меланоцитарное происхождение, то на 2-м этапе диагностики нужно определить, какое это образование: (злокачественное или доброкачественное), каков риск малигнизации.

Цитология

При подозрении на меланому биопсия противопоказана из-за опасности стимуляции роста опухоли и ее диссеминации, поэтому в период обследования больного цитологическое исследование является по существу единственным морфологическим методом верификации клинического диагноза.[5]

Объектами цитологического исследования при меланоме служат:

- мазки-отпечатки

- соскобы с мокнущей, изъязвленной поверхности опухоли кожи,

- пунктаты опухоли и лимфатических узлов, подозрительных на метастатическое поражение.

Простое прикладывание предметного стекла к изъязвленной поверхности не всегда позволяет получить достаточно информативный материал.

Лучшие результаты дает соскоб пораженной поверхности деревянным шпателем или острым краем хирургического инструмента после предварительного снятия гнойного налета с помощью марлевого тампона, смоченного физиологическим раствором.

При сухих корочках, не отделяющихся при легком прикосновении, можно на 3-4 часа приложить к опухоли салфетку с индифферентной антисептической или метилурациловой мазью, после этого корочки легко удаляются и с поверхности опухоли делают отпечатки или легкий соскоб.

Пункцию опухоли при подозрении на меланому производят тонкой иглой непосредственно перед операцией или лазеротерапией.

Реже объектом цитологического исследования при меланоме могут стать пунктаты метастатических лимфатических узлов, когда первичный очаг меланомы не выявлен, и клинический диагноз не ясен или ошибочен.

Предпочтительным методом окраски мазков при цитологической диагностике меланом кожи считается окраска азурэозином, что позволяет более четко выявить пылевидные гранулы меланина в цитоплазме опухолевых клеток, что особенно важно для диагностики в тех случаях, когда меланина в опухоли мало.

Наличие в цитоплазме опухолевых клеток пигмента меланина является весьма существенным признаком меланом. При окраске азурэозином меланин представляется в виде различной величины гранул или капель, реже - в виде пылевидной зернистости от серого до черного цвета (при окраске гематоксилином и эозином - от коричневого до черного цвета).

Количество пигмента в клетках опухоли различно. Иногда он полностью заполняет цитоплазму клетки, в связи, с чем рассмотреть ядро и другие детали строения невозможно. Пигмент может располагаться и внеклеточно в виде гранул различной формы и величины.

В других случаях меланин имеется в небольших количествах лишь в отдельных клетках или отсутствует.

В случаях т.н. беспигментных меланом при возникновении диагностических трудностей может быть полезна ДОПА-реакция, которая способствует выявлению бесцветного предшественника меланина - пропигмента тирозина в виде гранул коричневого или черного цвета или пылевидной зернистости.

Однако наиболее информативными для постановки цитологического диагноза меланомы являются цитоморфологические особенности самих опухолевых клеток.

В зависимости от преобладания в мазках опухолевых клеток с теми или иными цитоморфологическими особенностями выделяют 4 основных типа меланом:

- эпителиоподобный,

- веретеноклеточный,

- невусоподобный,

- смешанно-клеточный.

Отличительными цитологическими особенностями невусов являются следующие:

- монотонная микроскопическая картина,

- отсутствие полиморфизма ядер,

- отсутствие клеток с другими признаками злокачественности.

Такие же 4 основные клеточные типы определяются и при гистологическом исследовании.

Определение клеточного типа меланом кожи при цитологическом исследовании имеет определенное клиническое значение, т.к. различные типы меланом имеют различные тенденции к местному распространению и регионарному метастазированию и сведения о типе опухоли ориентируют хирурга при планировании оперативного вмешательства на первичном очаге.

Однако, ведущее значение в определении прогноза меланом имеет глубина инвазивного роста, которая может быть определена лишь при гистологическом исследовании удаленной опухоли.

В последнее время появилась тенденция к более подробной цитологической характеристике меланом с выделением помимо основных клеточных типов различных их вариантов.

Такая подробная цитологическая классификация меланом имеет определенное значение при проведении дифференциальной цитологической диагностики, однако клиническое и прогностическое значение различных выделенных вариантов не известно.

Чувствительность цитологии - 95,1%, специфичность - 93%, эффективность - 87,5%, информативность - 96,9%.

Флуоресцентная диагностика

Флуоресцентная диагностика применяется, обычно, при местном распространении опухоли, либо для фотодинамической терапии при неоперабельной меланомы.

Для этого вводятся экзогенные фотосенсебилизаторы -- вещества, которые усиливают свечение опухоли. Затем исследуемый участок освещают лазером заданной длины волны.

Экзогенные фотосенсибилизаторы вводятся одним из перечисленных методов: внутривенно, в виде мазевой аппликации, внутрь( раствор негазированной воды).

При визуальном осмотре в области левой стопы визуализируется экзофитное новообразование размером около 0,5 см, с очагами гиперкератоза.[6]



Рис. 4. Флуоресцентная диагностика. Определение границ опухоли

Наносим на опухоль фотосенсибилизатор фотодитазин.

Определение границы опухоли путем воздействия на опухоль лазерным лучом с длиной волны 645 нм.

Флуоресцентная диагностика позволяет субоперационно определять стадию опухолевого процесса, что иллюстрируется примером.

Для более точного определения злокачественности процесса дифференциальной диагностики сателлита с доброкачественным новообразованием, определения стадии процесса и выработки оптимального радикального хирургического лечения в косметически значимом участке тела был нанесен препарат фотодитазин как на основной участок, так и на подозрительный участок. [7]

.

Рис. 5. Свечение опухоли, определение границ иссечения перед операцией, выявление сателлитов



Была проведена флуоресцентная диагностика и локальная спектрометрия как основного участка, так и подозрительного на сателлит новообразования. Результаты этой диагностики представлены на рис. 6.

Рис. 6. Флуоресцентная картина первичной опухоли и сателлита

Очаговая опухолевая патология кожи в режиме флуоресцентного исследования с препаратом фотодитазин характеризуется в данном случае очаговой флуоресценцией как основного участка.

Флуоресцентная диагностика не позволяет четко проводить дифференциальную диагностику злокачественных новообразований орбиты (ЗНО) и различных фоновых и предраковых заболеваний кожи.

Чувствительность флуоресцентной диагностики до 87,2%, специфичность -- 94,8%, эффективность -- 99,6%.

Термометрия

Термометрическая и термографическая диагностика основана на том, что большинство первичных меланом кожи являются гипертермичными опухолями и достаточно хорошо визуализируются на термограммах.

Средний температурный градиент у больных меланомой кожи составляет 2,5 °С, а у пациентов с доброкачественными опухолями -- 1,0 °С. Имеются сведения о том, что термический градиент повышается пропорционально нарастанию степени прогрессии опухоли. Отмечена корреляция между интенсивностью показателей термографии и глубиной инвазии меланомы в подлежащие ткани по Clark.

Гипертермические опухоли с неравномерным распределением нагретых участков, а также меланомы с распространением гипертермии на окружающие участки являются прогностически неблагоприятными. По данным ряда авторов, размеры зоны гипертермии следует учитывать при планировании операции. Таким образом, термографическое обследование больных первичной меланомы кожи может определить степень местного распространения опухоли и дать ценную информацию о прогнозе заболевания. Однако значение этого метода не следует переоценивать, так как совпадение термометрического и гистологического диагнозов имеет место в 94,8% случаев при меланоме кожи и в 67,9% при доброкачественных образованиях.

Рис. 7. Аппарат для термометрии

Рис. 8. Результат диагностики ТМ -- поля температур



Чувствительность термографической диагностики до 90,5%, специфичность -- 80,2%, точность -- 83,5%.

Однако, термометрия не позволяет проводить дифференциальную диагностику меланомы кожи и других злокачественных новообразований.[8]

Краткая характеристика методов диагностики и соответствующих технических средств представлена в таблице 3.

Таблица 3. Краткая характеристика методов диагностики пигментных новообразований кожи

№	Метод диагностики	Точность, %	Чувствительность, %	Специфичность, %	Технические средства	Параметры	Значение
							Норма	Патология
1	Дерматоскопия	84	98	90	Дерматоскоп	Асимметрия Граница Цвет Диаметр Высота	1) Симметрич-ная форма 2) Округлые или зазубрен-ные края 3) Один оттенок цвета 4) Менее 6 мм 5) Совпадает с поверхностью кожи	1) Несиммет-ричная форма 2) Расплывча-тые края 3) Более одного оттенка цвета 4) Более 6 мм 5) Выше поверхности кожи
2	Цитологическая диагностика	90	95	93	Деревянный шпатель, предметное стекло, острый край хирургического инструмента	Цитоморфоло-гические особенности опухолевых клеток	1) Монотонная микроскопии-ческая картина 2) Отсутствие полиморфизма ядер 3) Отсутствие клеток с другими признаками злокачествен-ности	1) Округлая неправильная форма 2) Расположе-ние разрозне-но или в виде рыхлых скоплений 3) Полимор-физм опу-холевых клее-ток Требуется гистология для определения глубины инвазивного роста
3	Флуоресцентная диагностика	84 (для меланомы 72)	87	95	АПК	Границы опухоли	Применяется для выявления границ опухоли.
4	Радиотермомет-рия	83,5	91	80	АПК	Температур-ный градиент	Средний температурный градиент - 1,0 °С.	Средний температур-ный градиент -2,5°С

Анализ данных таблицы 3 позволяет достоинства и недостатки каждого из методов диагностики пигментных новообразований кожи.
Сравнительная характеристика методов диагностики пигментных новообразований кожи представлена в таблице 4.

Таблица 4. Сравнительная характеристика методов диагностики пигментных новообразований кожи

	Дермато-скопия	Цитология	Флуоресцентная диагностика	Радиотермо-метрия	Автоматизиро-ванный метод
Точность > 80%	+	+	-	+	+
Специфичность > 90%	+	+	+	-	+
Чувствительность > 90%	+	+	-	+	+
Доза облучения	-	-	+	-	-
Быстродействие процедуры	+	-	-	+	+
Неинвазивность	+	-	+	+	+
Требования к обучению персонала	+	+	+	+	+
Требования к последующей диагностике	+-	-	-	+	-

По данным таблицы 4 можно сделать следующие выводы: чувствительность и специфичность дерматоскопии для диагностики пигментных новообразований кожи очень высоки, поэтому это хороший диагностический инструмент для диагностики, позволяющий избежать широких травматичных операций при лечении пигментных новообразований кожи с низким риском малигнизации. Однако, несмотря на высокую чувствительность метода цифровой дерматоскопии в ранней диагностики меланомы кожи и доброкачественных меланоцитарных новообразований, этот метод пока имеет ограниченное применение в России. В России до сих пор врачи используют обычный ручной дерматоскоп, оценивая визуально каждую родинку.[9]

Флуоресцентная диагностика помогает активному поиску скрытых, небольших по размеру опухолевых очагов на поверхности кожи.

Совпадение термометрического и гистологического диагнозов имеет место в 94,8% случаев при меланоме кожи и в 67,9% - при доброкачественных новообразованиях кожи. Точность термометрического метода ограничивается тем обстоятельством, что далеко не все меланомы кожи обладают свойствами гипертермии.

Из всего выше сказанного, следует, что разработка автоматизированного неинвазивного метода ранней диагностики, основанного на преимуществах всех известных методов диагностики пигментных новообразований кожи является несомненно актуальной.

Сравнение характеристик перечисленных технических средств (таблицы 3 и 4) позволили разработать следующие основные технические требования к автоматизированному комплексу экспресс-диагностики пигментных новообразований кожи.:

Неинвазивность,

Быстродействие процедуры,

Нулевая доза облучения,

Точность больше 80%,

Специфичность больше 90%,

Чувствительность больше 90%,

Простота использования,

Безопасность для врача и пациента,

Определение геометрических параметров (граница, цвет, диаметр, асимметрия) пигментных новообразований кожи: для оценки клинических признаков заболевания должно сопровождаться ошибками первого и второго рода менее 10%.

Меланома кожи - одна из самых злокачественных опухолей. В большинстве стран неуклонно растет количество заболевших меланомой кожи. В связи с этим вопросы клиники меланомы кожи остаются крайне актуальными. В настоящее время ведется интенсивный поиск рациональных форм выявления и первичной профилактики меланом, совершенствуется диагностика. К сожалению, многие аспекты патогенеза, диагностики окончательно не решены, поэтому целесообразно периодически обобщать и систематизировать оправдавшие себя на практике новые научные данные, а так же использовать опыт предшественников. Одним из важнейших аспектов проблемы меланомы кожи является улучшение ранней диагностики, т.е. дооперационной диагностики, что способствует повышению эффективности лечения. А это значит, что нужно вовремя распознать злокачественное новообразование.

Пигментные новообразования кожи есть у каждого человека, поэтому необходимо знать факторы воздействия, которые влияют на их появление . Как правило, 70% меланом развиваются из предшествующего пигментного образования, 30% возникают на чистой коже. На образование меланомы кожи могут влиять те же факторы воздействия, что и на пигментные новообразования: УФ- и ИК-излучения, механические и химические воздействия и т.д. При этих воздействиях пигментные новообразования кожи характеризуются изменениями следующих параметров: площадь, цвет, граница и форма. Для определения этих параметров были проанализированы различные методы диагностики пигментных новообразований кожи.

При ранней диагностике меланомы кожи к основным клинических признаков относят площадь, асимметрия, цвет, диаметр и развитие пигментного новообразования и их изменения во времени.

В работе были рассмотрены следующие методы диагностики пигментных новообразований кожи: дерматоскопия, термометрия, цитологическая и флуоресцентная диагностики. Проанализировав различные методы диагностики пигментных новообразований кожи был сделан вывод, о том, что сейчас необходим автоматизированный неинвазивный метод ранней диагностики, включающий в себя достоинства всех методов диагностики пигментных новообразований кожи. На основе различия видов и основных параметров при диагностике, а так же проанализировав и сравнив характеристики каждого метода, были разработаны требования к автоматизированному комплексу экспресс-диагностики пигментных новообразований кожи.



Библиографический список

пигментный новообразование кожа предраковый

1. Friedman R.J., Rigel D.S., Kopf A.W. Early detection of maligant melanoma: the role of physician examination and self- examination of the skin // CA Cancer J.Clin.-1985; 35; 130-151.

2. Mackie R.M., Bray C.A., Hole D.J., et al. Incidence of and survival from malignant melanoma in Scotland: an epidemiological study// Lancet.-2002; 360; 587-591.

3. Рак кожи. Причины, симптомы и признаки, диагностика и лечение рака. Медицинский портал. URL:http://www.polismed.com/articles-rak-kozhi-prichiny-simptomy-i-priznaki-diagnostika.html (дата обращения 27.04.2015).

4. Потекаев Н.Н., Шугинина Е.К., Кузьмина Т.С., Арутюнян Л.С. Дерматоскопия в клинической практике. Руководство для врачей. - М: МДВ, 2011 - 144 с.

5. Цитологическая диагностика первичной меланомы. Медицинский портал. URL:http://lekmed.ru/info/arhivy/melanoma-kozhi-5.html (дата обращения 2.04.2015).

6. Е.В. Филоненко. ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ. История развития флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии и их возможности в онкологии. Российский химический журнал (Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева), ТОМ LVII, №2, 2013 г.

7. Флуоресцентная диагностика. Медицинский портал. URL:http://oncolog.biz/index.php/fluorescentnaya-diagnostika-melanomy-kozhi/ (дата обращения 2.04.2015).

8. Радиотермометрия в диагностике меланомы кожи. Медицинский портал. URL:http://oncolog.biz/index.php/radiotermometriya-v-diagnostike-melanomy-kozhi/ (дата обращения 2.04.2015).

9. Методы уточняющей преинвазивной диагностики меланомы кожи. Медицинский портал. URL:http://oncolog.biz/index.php/metody-utochnyayushhejj-preinvazivnojj-diagnostiki-melanomy-kozhi/ (дата обращения 7.04.2015).

Размещено на Allbest.ru

...