Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

Кафедра аптечної та промислової технології ліків

Курсова робота

Промислове виробництво інфузійних розчинів

Київ-2016



Вступ

Застосування інфузійних препаратів мас велике значення для медичної практики, тому що їх виготовлення дозволяє зменшити кількість донорської крові, уведення їх в кров'яне русло простіше; вони сумісні з усіма групами крові людини, але в порівнянні з кров'ю більш стабільні при зберіганні, більш доступні й дешевші.

Інфузійні препарати -- найскладніша група парентеральних лікарських форм. До них належать так звані фізіологічні розчини, які за складом розчинених речовин здатні підтримувати життєдіяльність клітин і органів, не викликаючи істотних зрушень фізіологічної рівноваги в організмі. Розчини, які за своїми властивостями максимально близькі до плазми людської крові, називаються кровозамінними рідинами. При різних патологічних станах, що супроводжуються втратою крові, шоком, порушенням водно-електролітного і кислотно-лужного стану організму, виникає необхідність введення в кров'яне русло значних об'ємів інфузійних розчинів. В основі інфузійної терапії лежать тривале парентеральне введення в організм значних об'ємів лікарських засобів, що являють собою стерильні апірогенні водні розчини або емульсії, звичайно ізотонічні плазмі крові, виявляючи вибірковість і поліфункціональну дію на організм.



1. Роль інфузійних розчинів у медецині

Інфузійні розчини - це парентеральні лікарські засоби, які вводяться в організм людини у великих кількостях (більше 100 мл) і використовується з певною функціональною метою.

У медичній практиці застосовується велика кількість інфузійних розчинів. За функціональним призначенням інфузійні розчини підрозділяють на групи відповідно спрямованості їх дії:

1. Гемодинамічні або протишокові препарати. Призначені для лікування шоку різного походження, заповнення об'єму крові, що циркулює, і відновлення порушень гемодинаміки. До цієї групи належать: поліглюкін, реополіглюкін, желатиноль, реоглюмак та ін. Часто до протишокових розчинів додають етанол, броміди, барбітурати, наркотичні речовини, що нормалізують порушення і гальмування центральної нервової системи; глюкозу, яка активує окисно- відновні процеси організму.

2. Деінтоксикаційні розчини. Багато захворювань і патологічних станів супроводжуються інтоксикацією організму (інфекційні захворювання, великі опіки, ниркова і печінкова недостатність, отруєння різними токсичними речовинами та ін.). Для їх лікування необхідні цілеспрямовані дезінтоксикаційні розчини, компоненти яких повинні зв'язуватися з токсинами і швидко виводитися з організму. До таких сполук належать полівінілпіролідон, спирт полівініловий, гемодез, полідез неогемодез, глюконеодез, ентеродез та ін.

3. Регулятори водно-сольового балансу і кислотно-основної рівноваги. Такі розчини здійснюють корекцію складу крові при знезводнені, що викликано діареєю, при набряках мозку, токсикозах тощо. До них належать сольові ін'єкційні 0,9 % і 10 % розчини натрію хлориду, розчини Рінгера і Рінгер-Локка, рідина Петрова, 4,5-8,4% розчини натрію гідрокарбонату, 0,3-0,6 % розчин калію хлориду та ін.

4. Препарати для парентерального годування. Вони служать для забезпечення енергетичних ресурсів організму, доставки поживних речовин до органів і тканин, особливо після операційних втручань, при коматозних станах хворого, коли він не може споживати їжу природним шляхом і т.д. Представниками цієї групи є розчин глюкози 40 %-вий, гідролізат казеїну, амінопептид, фібриносол, ліпостабіл, ліпідин, ліпофундин, інтроліпід, амінофосфатид та ін.

5. Розчини з функцією переносу кисню. Вони призначені для відновлення дихальної функції крові, до них належать перфторовуглецеві сполуки. Ця група інфузійних препаратів знаходиться в стадії вивчення і розвитку.

6. Розчини комплексної дії або поліфункціональні. Ці препарати, що мають широкий діапазон дії, можуть комбінувати кілька вище перелічених функцій. інфузійний розчин парентеральний лікарський

За складом і особливостями застосування інфузійні розчини можна об'єднати в наступні групи:

1. Плазмозамінні і дезінтоксикаційні розчини. Дана група представлена найбільш широким асортиментом препаратів, що включає:

· Препарати для корекції об 'єму, складу і деяких функцій циркулюючої крові:

ь препарати природного походження - препарати крові (цілісна кров, нативна, суха, заморожена плазма, альбумін); компоненти крові (еритроцитарна і тромбоцитарна маса, лейкоцитарний концентрат, імунологічно активні, гемостатичні препарати);

ь синтетичні колоїди (високо-, середньо- і низькомолекулярні), що здатні утримувати воду.

· Препарати для підтримки і відновлення об 'єму і складу внутрішньо- і позаклітинної рідини:

ь розчини глюкози (ізотонічні і гіпертонічні);

ь розчини солей (гіпертонічні та ізотонічні).

2. Субстратвмісні препарати, що застосовуються для парентерального живлення:

ь препарати - джерела амінокислот;

ь препарати -- джерела жирних кислот;

ь препарати - джерела вуглеводів.

Інфузійні лікарські засоби можна класифікувати залежно від типу лікарської форми, в якій вони існують:

ь емульсії;

ь концентрати для внутрішньовенних інфузій,

ь порошки та ліофілізовані лікарські форми для внутрішньовенних інфузій;

ь інфузійні лікарські препарати, приготовлені методом заморожування;

ь розчини для внутрішньовенних інфузій.

Емульсії для внутрішньовенних інфузій є однорідною на вигляд лікарською формою, що складається із взаємно нерозчинних тонкодиспергованих рідин, призначених для парентерального застосування. Емульсії для внутрішньовенних інфузій вимагають тонкого подрібнення дисперсної фази для уникнення емболії при введенні емульсії в кров'яне русло і не повинні виявляти ознак розшарування.

Інфузійні розчини лікарських засобів випускаються як у готових до застосування формах, призначених для внутрішньовенних вливань без попереднього розбавлення в інфузійних середовищах, так і у формі концентрованих розчинів для інфузій, що містять лікарські речовини в малому об'ємі носія.

Концентрати для внутрішньовенних інфузій є стерильними розчинами, призначеними для інфузій після розведення. Концентрати розводять до вказаного об'єму відповідним розчинником перед застосуванням. Після розведення отриманий розчин повинен відповідати вимогам, що висуваються до інфузійних лікарських засобів.

Однією з додаткових вимог до концентратів для інфузій є сумісність їх з відповідними розчинами, що використовуються для розведення концентратів, стабільність після розбавлення і можливість внутрішньовенного введення. Як розчинники концентратів для внутрішньовенних інфузій застосовуються в першу чергу сольові розчини і низькоконцентровані (5 % і 10 %) розчини глюкози, а також, у ряді випадків, інфузійні розчини інших груп, зокрема, білкові розчини.

Порошки для внутрішньовенних інфузій являють собою тверді стерильні речовини, поміщені в контейнер. При струшуванні з вказаним об'ємом відповідної стерильної рідини вони швидко утворюють прозорий, вільний від механічних частинок розчин. Після розчинення вони повинні відповідати вимогам, що висуваються до внутрішньовенних інфузійних лікарських засобів.

Перспективною технологією отримання стабільних інфузійних розчинів є ліофілізація, що набула широкого розповсюдження як метод стабілізації речовин, що легко руйнуються. За цим методом стерильний водний розчин лікарської речовини заморожують у стерильному контейнері, лід і зв'язану воду в асептичних умовах видаляють сублімацією і вакуумною сушкою. Сушку заморожуванням можна проводити в готовій упаковці (флаконі, ампулі зі скла або пластику); можна проводити заморожування у балк-формі з подальшим розподілом ліофілізату. При розбавленні ліофілізатів водою отримують інфузійні концентровані розчини, що підлягають розведенню адекватними інфу- зійними ссредовищами-носіями. При ліофілізації знижується рівень забруднення і підвищується якість розчину.

За кордоном останнім часом розвивається новий напрям виробництва заморожених інфузійних розчинів, що випускаються в 0,9 %-вому розчині натрію хлориду або 5 %-вому розчині глюкози в спеціальних контейнерах типу «Galaxy» або «Viaflex» місткістю 50 і 100 мл. Провідне становище у виготовленні таких препаратів посідають фірма «Travenol Laboratorias Inc» (СПІА), що є інноватором у сфері систем доставки лікарських засобів, і фірма «Вахter І.V. Systems», виробник контейнерів для заморожених інфузійних розчинів.

Суть цієї технології полягає в тому, що приготовлений стерильний розчин у контейнері заморожують і зберігають при температурі не вище -20 °С. Після розморожування розчини підлягають негайному використанню протягом 24 год або нетривалому зберіганню при температурі 2--8 °С.

Цю технологію застосовують для одержання готових до вживання інфузійних розчинів із нерозчинних у воді цефалоспорино-вих антибіотиків і антибіотиків інших груп.

Розчини для внутрішньовенних інфузій призначені переважно для застосування у великих об'ємах. Внутрішньовенні інфузійні розчини не містять антимікробних консервантів і у відповідних умовах спостереження повинні бути прозорими і практично вільними від механічних частинок.

Одним з найпоширеніших розчинників, шо застосовуються в приготуванні інфузійних розчинів, є вода для ін'єкцій.

До одного з найпоширеніших інфузійних розчинів відноситься розчин натрію хлориду ізотонічний 0,9 %, що ізотонічний плазмі крові і тому називається фізіологічним.

Номенклатура сольових розчинів, що випускаються підприємствами України, включає також ряд багатокомпонентних препаратів електролітів: «Дісоль», «Трісоль», «Ацесоль», «Хлосоль», «Квінтасоль», розчин Рінгера.

Провідне місце в номенклатурі інфузійних розчинів займає розчин глюкози 5, 10, 20 і 40 %.

Як парентеральне живлення в медичній практиці знайшли широке застосування інфузійні розчини на основі декстрану, такі як «Реополі- глюкін», «Поліглюкін».

До поширених інфузійних розчинів, що підтримують колоїдний осмотичний тиск на рівні аналогічного показника крові, належать препарати на основі полівінілпіролідону (з молекулярною масою 8000±2000) - «Неогемодез» і «Гемодез Н».

Для парентерального живлення застосовуються інфузійні розчини, які є гідролізатами, що отримуються з білків крові великої рогатої худоби або людини, казеїну та інших білків, а також такі, що є розчинами «чистих» амінокислот.

1.1 Вимоги до виготовленя інфузійних розчинів

Нормативно-технічна документація на інфузійні лікарські засоби включає наступні розділи: опис, достовірність, рН, прозорість, кольоровість, механічні включення, стерильність, пірогенність, токсичність, осмолярність, рєактогенність (для високомолекулярних розчинів), об'єм наповнення, середня маса вмісту (для порошків), однорідність дозування (для порошків), специфічні домішки, супутні або сторонні домішки, важкі метали, кількісний вміст, маркування і пакування.

Крім загальних вимог, пред'явлених до розчинів для ін'єкцій (апірогенність, стерильність, стабільність, відсутність механічних включень), до плазмозамінних препаратів висувають і специфічні вимоги. При введенні в кров'яне русло інфузійиі розчини мають виконувати своє функціональне призначення, при цьому повністю виводитися з організму, не кумулюючись. Вони не повинні ушкоджувати тканини і не порушувати функції окремих органів. У зв'язку з великими об'ємами, що вводяться, кровозамінні препарати не повинні бути токсичними, не викликати сенсибілізацію організму три повторних уведеннях, не подразнювати судинну стінку і не викликати емболію. Їх фізико-хімічні властивості мають бути стабільними. Багато інфузійних розчинів обов'язково повинні бути ізотонічними, ізоіонічними,ізогідричними. Їхня в'язкість, має відповідати в'язкості плазми крові.

Ізотонічність -- здатність розчинів мати осмотичний тиск, рівний осмотичному тискові рідин організму (плазми крові, слізної рідини, лімфи і т. д.).

Ізоіонічність -- властивість ін'єкційних розчинів містити певні іони в співвідношенні і кількостях, типових для сироватки крові. Тому до складу інфузійнихрозчинів входять іони К⁺, Са²⁺, Мg²⁺, Na⁺,С1^- та ін. Нині виготовляються плазмозамінні розчини, що мають у своєму складі до 40 мікроелементів, які виконують важливу фізіологічну роль.

Ізогідричність -- здатність зберігати сталість концентрацій водневих іонів, рівну рН плазми крові. У крові ця сталість досягається присутністю буферів (регуляторів реакції) у вигляді карбонатної і фосфатної систем, а також білкових систем, які за природою є амфолітами й залежно від рН середовищ можуть утримувати і водневі, і гідроксильні іони. Ці системи регулюють усі впливи, спрямовані на зміну реакції середовища. Ізогідричність фізіологічних розчинів досягається введенням натрію гідрокарбонату, натрію гідрофосфату і натрію ацетату.

Фізіологічні константи деяких показників крові у нормі: значення рН крові -- 7,36...7,47; в'язкість--0,0015...0,0016 Н*с/м. Осмотичний тиск плазми крові тримається на рівні 725,2 кПа, або 7,4 атм. Температура депресії сироватки крові -- 0,52 °С.

Для уникнення таких небезпечних ускладнень парентеральногс введення лікарських засобів, як гіпо- та гіперосмолярні стани, порушення згортання крові, утворення тромбів і т.д., останніми роками в розчинах для ін'єкцій визначають показники осмоляльності та осмолярності.

Згідно з визначенням Європейської фармакопеї, осмоляльність (х) - це показник, який дозволяє оцінити сумарний внесок різних розчинених речовин в осмотичний тиск розчину. Осмоляльність виражають в осмолях на кілограм розчинника - осмоль/кг (на практиці зазвичай використовується мосмоль/кг).

У фармакопеях США (USP 23) і Японії приведено визначення осмоляльності (т): це показник, який також дозволяє оцінити сумарний внесок різних розчинених речовин в осмотичний тиск розчину.

Осмоляльність - кількість осмолів на L кг розчинника. Осмоль - співвідношення г/мол маси речовини до частинок або іонів, які утворюються при його розчиненні.

Осмолярність -- кількість осмолів на 1 л розчину. Її розраховують за формулою:

де: концентрація речовини - кількість розчиненої речовини на І л розчину, г;

кількість частинок - кількість частинок або іонів, які утворюються при розчиненні однієї молекули речовини.

Однією з основних вимог до якості парентеральних лікарських препаратів є їх стерильність.

Для стерилізації інфузійних розчинів використовують термічні методи стерилізації, зокрема, стерилізацію парою під тиском в автоклаві, останнім часом застосовується метод стерилізуючої фільтрації.

1.2 Допоміжні речовини що використовують у виготовлені інфузійних розчинів

Для виготовлення лікарських засобів для парентерального застосування використовують допоміжні речовини, які забезпечують ізотонічність препаратів щодо крові, регулюють рН, поліпшують розчинність діючих речовин, запобігають розкладанню, забезпечують відповідні антимікробні властивості препарату. Ці речовини у використовуваних концентраціях не повинні негативно впливати на дію лікарського засобу, бути нетоксичними і не викликати небажане місцеве подразнення.

Як допоміжні речовини використовують кислоти аскорбінову, хлороводневу, винну, лимонну, оцтову, натрію карбонат, натрію гідроксид, натрію або калію сульфат, бісульфіт або метабісульфіт, натрію тіосульфат, натрію цитрат, натрію фосфат одно- і двозаміщений, натрію хлорид, ніпагін, ніпазол, динатрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, спирт полівініловий, хлорбутанол, крезол, фенол тощо.

Кількість деяких допоміжних речовин, якщо немає інших вказівок у приватних статтях, не повинна перевищувати таких концентрацій: для речовин типу хлорбутанолу, крезолу, фенолу - до 0,5 %, сірчистого ангідриду чи еквівалентних кількостей калію або натрію сульфіту, бісульфіту або метабісульфіту - до 0,2%.

При використанні інфузійних розчинів часто виникає необхідність у тривалій їхній циркуляції при введенні в кров'яне русло. З цією метою додають речовини, які підвищують в'язкість розчинів, наближаючи її до в'язкості плазми крові людини: продукти білкового походження і високополімерні сполуки. З числа синтетичних ВМС найбільш часто використовують декстран, до групи натуральних відносять желатин.



2. Класи чистоти приміщень виробництва розчинів для інфузій

Виробництво розчинів для інфузій здійснюється в приміщеннях класів чистоти А, В, С, Б повітряного середовища.

Необхідний клас чистоти забезпечується за рахунок стерильної вентиляції, застосування установок - очищувачів повітря, створення необхідної кратності повітрообміну, спеціальної підготовки приміщень, устаткування, застосування бактерицидних ламп і підготовки персоналу.

Кожна технологічна операція процесу виробництва стерильних розчинів для інфузій вимагає відповідної чистоти повітря.

До приміщень класу А відносяться локальні зони для проведення технологічних операцій, що вимагають наймінімальнішого ризику забруднення: змішування в асептичних умовах, стерильної фільтрації розчину, наповнення первинної упаковки (флакони, пакети та ін.), герметизації первинної упаковки, збірки стерилізуючих фільтрів, вивантаження стерильних закупорювальних засобів. Умови приміщень класу А передбачають наявність ламінарного потоку повітря з однорідною швидкістю 0,45 м/с+20 %.

Приміщення класу В є навколишнім середовищем для зони класу А у випадках приготування і наповнення в асептичних умовах.

Приміщення класів С і D включають чисті юип для проведення технологічних операцій, що допускають підвищений рігшк іабрудпси- ия при виробництві інфузійної продукції, яка підлягає термічній стерилізації в кінцевій упаковці (приміщення, в яких здійснюється підготовка первинної упаковки і закупорювальних засобів, приготування і фільтрація розчинів, наповнення первинної упаковки, її герметизація і стерилізація продукції в первинній упаковці).

Для попередження мікробної контамінації і забруднення механічними частинками при виробництві інфузійних препаратів передбачаються технологічні і санітарні способи підготовки вентиляційного повітря виробничих приміщень, технологічного устаткування та інвентарю, персоналу і технологічного одягу Очищення повітря, що подається в приміщення А, В і С класів чистоти, повинне бути триступінчастим. На першому ступені застосовуються чарункові фільтри типу ФЯВ або ФЯМ, на другому - сухі рулонні фільтри типу ФРП, на третьому - чарункові фільтри типу ФЯЛ, ЛАЙК, комбіновані фільтри типу 4 Ф або фільтри типу НЕРА або ULPA. Оптимальною для досягнення необхідного класу чистоти є система розміщення фільтрів, в якій фільтри НЕРА сполучені трубопроводами з центральною системою повітрообміну.

У приміщеннях класу чистоти А горизонтальні або вертикальні ламінарні потоки стерильного повітря у всьому об'ємі приміщень створює спеціальне устаткування.

Відповідно до вимог GMP, що висуваються до виробничих приміщень, всі поверхні повинні бути гладенькими, непроникними і непошкодженими, щоб звести до мінімуму утворення і накопичення пилу та мікроорганізмів, а також забезпечувати можливість багатократного застосування очищаючих і дезінфікуючих засобів. Покриття підлоги повинне бути не слизьким, стійким до стирання і мати щільну структуру

Під підготовкою виробничих приміщень до роботи розуміють комплекс заходів, що складається з вологого прибирання, дезінфекції та УФ-опромінення, направлених на досягнення відповідного класу чистоти приміщень.

За умовами GMP ВООЗ, для виробництва стерильної лікарської продукції слід використовувати устаткування, яке можна ефективно стерилізувати парою, сухим жаром або іншими способами.

2.1 Технологія виробництва інфузійних лікарських засобів

Основними стадіями виробництва є:

1. Підготовка виробництва;

2. Підготовка сировини і води для ін'єкцій;

3. Підготовка флаконів до наповнення:

4. Приготування і фільтрація розчину;

5. Наповнення, закупорювання і закатка флаконів;

6. Пакування, маркування готової продукції.

Місткості (реактори), в яких здійснюють приготування розчинів для інфузій, повинні бути скляні, фарфорові, емальовані або із спеціальних сортів сталі, герметично закриватися, бути забезпеченими мішалкою і, у ряді випадків, паронагрівачем. Вони не повинні мати вад, щоб уникнути забруднення розчинів або хімічної дії на них. Всі частини технологічного устаткування, що стикаються з розчинами, повинні бути виготовлені з хімічно стійких матеріалів.

Закриті ємності для вихідних розчинів чи напівпродуктів повинні бути попередньо очищені та простерилізовані; у чистих приміщеннях проводять контроль на наявність частинок у стані спокою, при роботі установок і в процесі виробництва. Застосовують лазерний пристрій для підрахунку частинок.

Будь-який газ (стиснений, природний, інертний), що контактує в ході технологічного процесу з розчинами чи іншою проміжною продукцією, повинен пройти стерилізуючу фільтрацію.

Розчини для інфузій готують за ваго-об'емним принципом, тобто розчинювані речовини беруть по вазі, а розчинника стільки, щоб отримати заданий об'єм розчину.

Для збільшення швидкості розчинення можна змінювати температурний режим, зменшувати в'язкість шляхом зміни гідродинамічних умов і попередньо подрібнювати вихідну речовину. Часто технологічний процес розчинення проводять у реакторах, що мають обігрів парою або охолодження системи водою чи розсолом, і перемішуючий пристрій. Перемішування дозволяє переміщати шари рідини в реакторі, змінюючи різницю концентрацій речовини у розчиннику і замінюючи молекулярну дифузію в рідкому середовищі на конвектний і турбулентний масоперенос. Інтенсивне перемішування зменшує товщину дифузного межового шару, інтенсивний масоперенос сприяє швидкому завершенню розчинення.

Перемішування в рідкому середовищі здійснюють кількома способами:

ь механічне - за допомогою мішалок різної конструкції;

ь пневматичне - стисненим повітрям або інертним газом з пульсацією чи без неї;

ь гравітаційне -- перемішування, основане на різній щільності розчинника і розчину, здійснюється самочинно, наприклад, розчинення відбувається за рахунок циркулюючих потоків різної концентрації;

ь акустичне (ультразвукове) перемішування досягається застосуванням магнітострикційних та гідродинамічних типів рідинних свистків і роторно-пульсаційного апарата. У цьому випадку за рахунок кавітації, механічної дії подрібнюється тверда фаза, що значно прискорює процес розчинення;

ь циркуляційне (перемішування перекачуванням рідини за допомогою насоса з ємності і повертання до неї через розбризкуючий пристрій).

Циркуляцію всередині реактора можна створити подаванням пари в рідину через сопло, при цьому одночасно здійснюють нагрівання.

Найбільш поширеним та використовуваним у виробництві при приготуванні інфузійних розчинів є механічне перемішування за допомогою мішалок різної конструкції. Залежно від швидкості обертання вони діляться на тихохідні (0,2-1,3 об/с) та швидкохідні (2-30 об/с). Робочою їх частиною є лопаті різної форми, які кріпляться на валу і приводяться в обертальний рух від електродвигуна через передавальний механізм. За влаштуванням лопатей розрізняють мішалки лопатеві, пропелерні, турбінні та ін. Вони застосовуються для перемішування рідин малої в'язкості і складаються з двох чи більше лопатей і навіть можуть бути багаторядними (багатоярусними), коли для збільшення об'єму перемішуваних шарів на одному валу кріпиться декілька лопатей на різній висоті.

До лопатевих мішалок відносяться мішалки спеціального призначення: якірні, рамні і планетарні.

Якірні мішалки мають форму, що відповідає внутрішній поверхні реактора, і їх діаметр близький до внутрішнього діаметра апарата. Вони служать для перемішування в'язких рідин: при обертанні лопаті постійно очищають стінки і дно апарата. Швидкість обертання невелика і складає 1,3 об/с.

Рамні мішалки, як і якірні, міцні і призначені для перемішування в'язких рідин. Складаються з декількох лопатей, з'єднаних у вигляді рами для перемішування широких, по всій товщині апарата, шарів рідини.

Планетарні мішалки складаються із центральної та бокових, з'єднаних з головною системою, зубчастих передач і мають власне обертання навкруг осі і разом з центральною. Вони забезпечують рівномірне перемішування в'язких і густих рідин.

Пропелерні мішалки мають гвинтоподібно зігнуті лопаті -- кут нахилу по довжині від 45° біля маточини до 20° на кінці лопаті, що забезпечує захоплення всіх шарів рідини. Швидкість обертання для в'язких рідин складає 2-8 об/с, а для рухомих - 3-30 об/с.

Турбінні мішалки можуть бути відкритого і закритого типу з плоскими і похилими лопатями. Забезпечують інтенсивне перемішування, створюючи радіальні та осьові потоки рідини.

У ряді випадків приготування розчинів для інфузій супроводжується додатковими операціями: підготовкою сировини (наприклад, прожарення субстанції натрію хлориду) або очищенням розчинів від каламутності, опалесценції або солей важких металів (адсорбцією).

Інфузійні розчини повинні піддаватися стерилізуючій фільтрації.

Після стадії фільтрації наступною є стадія наповнення первинної упаковки інфузійними розчинами, закупорювання флаконів або герметизація полімерних ємностей. Цей процес на фармацевтичних підприємствах частково або повністю автоматизований і здійснюється за допомогою дозуючих установок різної конструкції і продуктивності.

2.2 Підготовка тари і закупорювальних засобів

Підготовка первинної упаковки інфузійних лікарських засобів включає ряд операцій: розтарювання, перегляд і відбраковку, набір у касети (за необхідності), миття, сушіння, стерилізацію. Кожна з них або групи операцій повинні проводитися в приміщеннях певного класу чистоти, обумовленого особливостями виробництва конкретного препарату.

Підготовки флаконів

Миття зовнішньої і внутрішньої поверхні флаконів здійснюється в основному із застосуванням шприцевого або ультразвукового методу або їх комбінацій.

Метод шприцювання оснований на обробці флаконів під тиском профільтрованими водою очищеною, парою, повітрям при положенні флакона горловиною вниз.

Ультразвуковий спосіб миття оснований на використанні коливань, що випромінюються магнітострикційними перетворювачами, вмонтованими у дно або кришку апарата. При даному способі миття флакони занурені у воду на певній відстані від випромінювачів.

Ефективнішим є контактно-ультразвуковий спосіб очищення за рахунок безпосереднього контакту стінок флакона з джерелом коливань. При цьому ультразвукові коливання збуджуються у самому виробі, що очищається, який стає випромінювачем, і очищення поверхні здійснюється як за рахунок специфічних ефектів, що виникають в рідині (імпульси тиску при захлопуванні кавітаційних порожнин), так і за рахунок механічних коливань самого флакона.

У промислових умовах миття флаконів здійснюється на типовому устаткуванні вітчизняного виробництва (наприклад, лінія підготовки флаконів АЛВ виробництва Маріупольського ЗТО) або на імпортних.

Обполіскування флаконів проводять водою для ін'єкцій, профільтрованою через мембранний фільтр з порами розміром не більше 5,0 мкм.

Після миття флакони за допомогою передавального пристрою надходять на стерилізацію. На цьому етапі використовуються сушильно-стерилі- заційні установки тунельного типу, де флакони проходять три зони: нагрів до температури стерилізації, витримка при цій температурі протягом заданого часу і охолоджування. У всі зони тунеля подається профільтроване через фільтр тонкого очищення стерильне повітря в ламінарному потоці. Температура стерилізації в зоні повинна підтримуватися в межах 315±35 °С, залежно від цього тривалість стерилізації складає від 5 до З0 хвилин.

Прикладом використовуваного устаткування для стерилізації може служити тунель сушильної стерилізації (камера Крупіна); установка сушильної стерилізації LAS (Данія); тунельний стерилізатор «Пірокленз» (Голландія) та ін.

Підготовка закупорювальних засобів

Для підготовки пробок і ковпачків у виробничих умовах необхідно використовувати поліфункціональне устаткування з програмним управлінням, що дозволяє здійснювати всі операції в одному апараті.

Початковою стадією підготовки пробок і ковпачків є перегляд і обробка пробок на відповідність вимогам НТД, які проводяться з метою виключення вторинної контамінації мікроорганізмами або механічними включеннями після миття. Для перегляду закупорювальних засобів повинні бути спеціальні закупорювальні столи, обладнані джерелом денного світла.

Миття пробок і ковпачків включає декілька операцій почергово обробки миючими розчинами і обполіскування.

НТД регламентує наступну послідовність обробки пробок: відмивання гумової крихти й інших механічних забруднень, миття в розчині миючого засобу, дозволено до застосування, кип'ятіння в розчині натра їдкого, соди кальцинованої або тринатрійфосфату, кип'ятіння в розчині кислоти хлороводневої.

Після кожної операції проводять обполіскування пробок проточною водою, потім очищеною.

Останнє обполіскування проводять проточною водою для ін'єкцій, профільтрованою через мембранний фільтр з порами розміром не більше 0,5 мкм.

Допускається проведення силіконування пробок.

Стерилізацію пробок проводять в автоклаві обробкою насиченою парою у воді для ін'єкцій з подальшою сушкою стерильним гарячим повітрям.

Для підготовки пробок використовуються промислові пральні машини і казани (для кип'ятіння пробок).

Послідовність обробки ковпачків включає миття ковпачків в розчині миючого засобу, обполіскування проточною водою питною, кип'ятіння ковпачків у воді очищеній або, при необхідності, в розчині миючого засобу або тринатрійфосфату, обполіскування водою очищеною. Останнє обполіскування проводять проточною водою для ін'єкцій, профільтрованою через мембранний фільтр з порами розміром не більше 5,0 мкм.

Стерилізацію ковпачків проводять насиченою парою в автоклаві у воді очищеній або в електростерилізаторі. Сушка ковпачків проводиться стерильним гарячим повітрям. Підготовлені стерильні матеріали первинної упаковки передаються в чисту зону через вмонтований у стіну стерилізатор із двостороннім доступом.

Матеріали первинної упаковки повинні проходити випробування на мікробіологічну чистоту. При виробництві інфузійних лікарських засобів, що не підлягають термічній стерилізації, слід контролювати їх стерильність і при необхідності - пірогенність.

Також матеріали первинної упаковки контролюються на вміст механічних включень.

2.3 Методи контролю якості парентеральних лікарських засобів

Рідкі лікарські засоби для парентерального застосування зазвичай контролюють за такими показниками якості: опис, ідентифікація, прозорість, кольоровість,рН, супровідні домішки, об'єм, що витягається, стерильність, пірогени або бактеріальні ендотоксини, аномальна токсичність, механічні включення, кількісне визначення антимікробні консерванти.

Для рідких лікарських засобів для парентерального застосування у вигляді в'язких рідин додатково контролюють густину.

У порошках для ін'єкцій або внутрішньовенних інфузій додатково контролюють такі показники якості: час розчинення, втрату за масою при висушуванні або воду, однорідність вмісту або однорідність маси.

Для проведення випробувань «Прозорість», «Кольоровість», «рН» при контролі порошків для ін'єкційних або внутрішньовенних інфузійник лікарських засобів використовують розчин лікарського засобу в тому розчиннику і в тій концентрації, які зазначені в інструкції для застосування, якщо немає інших зазначень в окремій статті.

Прозорість. Розчини мають бути прозорими ДФУ (вид. І, п. 2.2.1) у порівнянні з водою Р або відповідним розчинником, якщо немає інших зазначень в окремій статті.

Кольоровість. Забарвлення лікарських засобів для парентерального застосування визначають шляхом порівняння з еталонами відповідно до вимог статті «Визначення ступеня забарвлення рідини» ДФУ (вид. І, п. 2.2.2) або до зазначень окремої статті.

Об'єм, що витягається. Визначення проводять відповідно до вимог статті «Об'єм, що витягаєтеся» ДФУ (вид. І, п. 2.9.17).

Однорідність вмісту. Порошки для ін'єкційних або внутрішньовенних інфузійних лікарських засобів, а також однодозові суспензії для ін'єкцій мають відповідати вимогам статті (Однорідність вмісту діючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу ДФУ (вид. І, п. 2.9.6), якщо немає інших зазначень в окремій статті.

Стерильність. Випробування на стерильність проводять використовуючи метод мембранної фільтрації або метод прямого висівання (ДФУ, п. 2.6.1)

Пірогени. Випробуванню на наявність пірогенів мають підлягати всі лікарські засоби для парентерального застосування незалежно від дози, об'єму і шляхів введення, використовуваних у клініці. Випробування на наявність пірогенів проводять відповідно до вимог статті «Пірогени» ДФУ (вид. І, п. 2.6.8) або «Бактеріальні ендотоксини» ДФУ (вид. І, п. 2.6.14). Якщо зазначено випробування на бактеріальні ендотоксини, то випробовування на піротени не проводять, якщо відсутні інші зазначення в окремій статті.

Аномальна токсичність. Випробування на аномальну токсичність проводять відповідно до вимог статті «Аномальна токсичність» ДФУ (вид. І, п. 2.6.9).

Механічні включення. Випробування проводять відповідно до вимог статті «Механічні включенсня» ДФУ (вид. І, п. 2.9.19-- 2.9.21).

Для більш об'єктивної оцінки якості розчину за цим параметром були розроблені інші методи:

-- візуально-оптичний, побудований на використанні проекторів, збільшувальних лінз, поляризаційного світла і т.д.;

-- оптичний, з автоматичною реєстрацією фотоелементами поглинання або розсіювання прохідного світла;

Кількісне визначення. Вміст визначуваних речовин в рідких лікарських засобах для парентерального застосування виражають у грамах або міліграмах в 1 мл препарату, якщо немає інших зазначень в окремій статті.

Вміст визначуваних речовин у порошках для ін'єкцій або внутрішньовенних інфузій в однодозових контейнерах виражають у грамах, міліграмах або одиницях дії (ОД) в одній дозі, якщо немає інших зазначень в окремій статті.

Після отримання задовільних результатів контролю контейнери з ПЛЗ маркують і упаковують.



Висновки

Безперечно, що промислове виробництво парентеральних лікарських засобів є дуже перспективним, а наукові дослідження, спрямовані на створення нових препаратів і розробку сучасних технологій та виробничого устаткування, мають актуальне значення.

Проводжувані дослідження в галузі удосконалення технології ін'єкційних лікарських форм спрямовані на підвищення ефективності і якості продукції, що вимагає розв'язання основних проблем - це стабілізація, забезпечення відсутності механічних домішок у препаратах, оптимізація процесу одержання і його апаратурного оснащення.

Зараз поширений хімічний метод стабілізації, що передбачає додавання різних допоміжних речовин-стабілізаторів до лікарських препаратів, що не є оптимальним способом одержання стабільних ліків з біологічної точки зору. Заслуговує на увагу фізичний, правильніше технологічний спосіб стабілізації, що дозволяє отримати стійкі препарати без додавання будь-яких допоміжних речовин-стабілізіторів. З біологічної точки зору фізичний спосіб стабілізації найбільш раціональний і вимагає значного розширення досліджень у цьому напрямку.

Особливу увагу привертають комбіновані, інфузійні і полііонні препарати, які вимагають вивчення питань сумісності і стабільності.

Комплексне розв'язання основних проблем з урахуванням інших факторів, дозволить одержати ін'єкційні лікарські форми високої якості.



Список використаної літератури

1. Ажгихин И.С. Технология лекарств. Москва: “Медицина” - 1980, 440 с.

2. Дмитриєвський Д.І. Промислова технологія ліків. Вінниця: “Нова книга” - 2008, 277 с.

3. Кондратьева Т.С., Иванова Л.А. Технология лекарственных форм т.1,2. Москва: “Медицина” - 1991, 1038 с.

4. Краснюк И.И. Технология лекарственных форм. Москва: “Академия” - 2004, 455 с.

5. Милованова Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм. Ростов-на-Дону: “Феникс” - 2002, 447 с.

6. Муравьев И.А. Технология лекарств т.1,2. Москва: “Медицина” - 1980, 704 с.

7. Синев Д.Н., Гуревич И.Я. Технология и анализ лекарств. Ленинград: “Медицина” - 1989, 367 с.

8. Тихонов А.И. Биофармация. Харків: “НФАУ” - 2003, 238 с.

9. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств, т.1,2. Харьков: “НФАУ” - 2002, 1272 с.

10. Чуєшов В.І. Технологія ліків. Харків: “Золоті сторінки” - 2003, 719 с.

11. За ред. Д. І. Дмитрієвського.Технологія лікарських препаратів промислового виробництва . Вінниця: НОВА КНИГА- 2008, 280 с.

12. Державна Фармакопея України : в 3 т. -- 2-е вид., Харків: 2014, -- Т. 2. -- 724 с.

Размещено на Allbest.ru

...