Хроническая почечная недостаточность. Механизмы повреждения почек. Подходы к лечению

4) Переливание эритроцитарной массы

Переливание эритроцитарной массы производится при тяжелой степени анемии (уровень гемоглобина ниже 50-45 г/л).

5) Поливитаминотерапия

Целесообразно применение сбалансированных поливитаминных комплексов (ундевит, олиговит, дуовит, декамевит, фортевит и др.).

Лечение уремической остеодистрофии

1) Поддержание близкого к нормальному уровня кальция и фосфора в крови

Обычно содержание кальция в крови снижено, а фосфора повышено. Больному назначаются препараты кальция в виде наиболее хорошо усваивающегося карбоната кальция в суточной дозе 3 г при клубочковой фильтрации 10-20 мл/мин и около 5 г в сутки при клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин.

Необходимо также уменьшить потребление фосфатов с пищей (они содержатся в основном в богатых белком продуктах) и назначить препараты, уменьшающие всасывание фосфатов в кишечнике. Рекомендуется принимать алмагель по 10 мл 4 раза в день, в его состав входит алюминия гидроксид, который образует с фосфором нерастворимые соединения, не всасывающиеся в кишечнике.

2) Подавление гиперактивности паращитовидных желез

Этот принцип лечения осуществляется приемом кальция внутрь (по принципу обратной связи это тормозит функцию паращитовидных желез), а также приемом препаратов витамина D - масляного или спиртового раствора витамина D (эргокальциферола) в суточной дозе от 100,000 до 300,000 МЕ

Лечение инфекционных осложнений

Появление инфекционных осложнений у больных с ХПН приводит к резкому снижению функции почек. При внезапном падении клубочковой фильтрации у нефрологического больного надо в первую очередь исключить возможность инфекции. При проведении антибактериальной терапии следует помнить о необходимости понижать дозы препаратов, учитывая нарушение выделительной функции почек, а также о нефротоксичности ряда антибактериальных средств. Наиболее нефротоксичны антибиотики аминогликозиды (гентамицин, канамицин, стрептомицин, тобрамицин, бруламицин). Сочетание этих антибиотиков с диуретиками усиливает возможность токсического действия. Умеренно нефротоксичны тетрациклины.

Не являются нефротоксичными следующие антибиотики: левомицетин, макролиды (эритромицин, олеандомицин), оксациллин, метициллин, пенициллин и другие препараты группы пенициллина. Эти антибиотики могут назначаться в обычных дозах. При инфекции мочевыводящих путей предпочтение также отдается цефалоспоринам и пенициллинам, секретирующимся канальцами, что обеспечивает их достаточную концентрацию даже при снижении клубочковой фильтрации

Основные принципы лечения ХПН в терминальной стадии

Применяются активные методы лечения:

Перитонеальный диализ

Этот метод лечения больных с ХПН заключается во введении в брюшную полость специального диализирующего раствора, в который благодаря концентрационному градиенту через мезотелиальные клетки брюшины диффундируют различные вещества, содержащиеся в крови и жидкостях организма.

Перитонеальный диализ можно применять как в ранних периодах терминальной стадии, так и в заключительных периодах ее, когда гемодиализ невозможен.

Гемодиализ

Гемодиализ - основной метод лечения больных с ОПН и ХПН, основанный на диффузии из крови в диализирующий раствор через полупрозрачную мембрану мочевины, креатинина, мочевой кислоты, электролитов и других веществ, задерживающихся в крови при уремии. Гемодиализ проводится с помощью аппарата "искусственная почка", представляющего гемодиализатор и устройство, с помощью которого готовится и подается в гемодиализатор диализирующий раствор. В гемодиализаторе происходит процесс диффузии из крови в диализирующий раствор различных веществ.

Пересадка ночки

Пересадка почки - оптимальный метод лечения ХПН, заключающийся в замене пораженной необратимым патологическим процессом почки неизмененной почкой. Подбор донорской почки производят по системе HLА-антигенов, наиболее часто берут почку от однояйцевых близнецов, родителей больного, в ряде случаев от лиц, погибших в катастрофе и совместимых с больным по НLА-системе.

почечный недостаточность хронический острый

4. Лечение острой почечной недостаточности

Лечение проводится по следующей схеме:

1. Устранение всех причин снижения функции почек, поддающиеся специфической терапии, включая коррекцию преренальных и постренальных факторов

2. Необходимо устойчивой величины объема выделяемой мочи

3. Консервативная терапия:

Больным со слабой степенью метаболического ацидоза, связанного с острой почечной недостаточностью, лечение не назначают, за исключением лиц, у которых концентрация бикарбоната в сыворотке крови не снижается менее 10 мэкв/л. Попытка восстановить кислотно-основное состояние путем срочного введения щелочей может снизить концентрацию ионизированного кальция и спровоцировать развитие тетании. Гипокальциемия обычно протекает бессимптомно и редко требует специфической коррекции. Гиперфосфатемию следует контролировать при помощи перорального введения 30--60 мл гидроокиси алюминия 4--6 раз в сутки, поскольку при величине произведения кальций х фосфор более 70 развивается кальциноз мягких тканей.

При продолжающейся гипотонии (после восполнения кровопотери) целесообразно внутривенное капельное введение 1 мл 0,2%-ного раствора норадреналина в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия. При острых отравлениях, наряду с противошоковой терапией, принимают меры по удалению яда из организма. При массивном внутри-сосудистом гемолизе, если гематокрит ниже 20%, производят заменное переливание крови (или плазмы). Если причиной острой почечной недостаточности является бактериальный шок, то, кроме противошоковых мероприятий, назначают антибиотики.

В самом начале заболевания острой почечной недостаточностью внутривенно вводят 10%-ный раствор маннитола из расчета 1 г на 1 кг массы тела больного. При продолжающейся 2-3 суток анурии лечение маннитолом нецелесообразно. В начальном периоде олигурии - анурии диурез стимулируют фуросемидом (внутривенно по 160 мг 4 раза в сутки). Если диурез увеличивается, то применение фуросемида продолжают.

4. Диализная терапия

5. Современные научные направления поиска новых лекарств для лечения хронической почечной недостаточности

· ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛ-ГИДРОКСИЛАЗЫ

Гипоксия-индуцированный фактор (HIF) представляет собой гетеродимерный транскрипционный фактор, состоящий из кислород-зависимой б-субъединицы и конститутивно экспрессирующейся в-субъединицы, которая играет центральную роль в клеточной адаптации к гипоксии посредством транскрипционной регуляции их целевых Недавние исследования показали, что гипоксия клеток почечных канальцев участвует в прогрессировании хронической почечной недостаточности, и что HIF, активированная в экспериментальных тканях, может служить защитным фактором от развития ишемического инфаркта почки.

Экспрессию б-цепи HIF можно регулировать на пост-транскрипционном уровне и гидроксилирование одного или двух остатков пролина пролил-гидроксилазными доменами (PHDs) является критическим этапом кислород-зависимой деградации HIF-б- субъединицы.

И наоборот, условия, препятствующие ферментативной активности пролил-гидроксилазы, позволяют пролонгировать действие HIF.

Создание ингибиторов пролил-гидроксилазы - перспективное направление в создании лекарств для лечения хронической почечной недостаточности. [3]

· ПЕПТИДНЫЕ ЛОВУШКИ ДЛЯ БЛОКИРОВКИ (ПРО) РЕНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Открытие (про)ренинового рецептора показала новую функцию ренинапроренина как лигандов к этому рецептору в добавление к их предшественникам.

Связывание ренина и проренина с (про)рениновым рецептором идет по двум основным путям: 1) ангиотензин II-зависимый путь как результат ферментативной активации ренина/проренина и 2) ангиотензин II-независимый путь с участивем внутриклеточных гиперхтрофических, гиперпластических и профибротических сигналов.

Специфический блокатор этого рецептора был обнаружен путем идентификации аминокислотных прорениновых сегментов, которые связываются с рецептором и ведут к непротеолитической блокировке его перехода в активную форму. А пептид, содержащий эту последовательность, обнаруживает способность блокировать связывание ренина с его рецептором.

Однако, на экспериментальных моделях было показано, что максимальный эффект блокаторов (про)рениновых рецепторов достигается только для лечение хронической почечной недостаточности с не слишком высоким содержанием ренина в плазме. [4]

· ПРЕПАРАТЫ-ПРОТЕКТОРЫ ЭЕНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК

Велика важность защиты эндотелиальных клеток от повреждения, поскольку нарушение их функций является важнейшим событием для генерации и прогрессии ХПН.

В последнее время клинические исследования показали, что нифедипин, один из антигипертензивных препаратов, выступает в качестве защитного агента эндотелиальных клеток (ECS). Нифедипин, как было выяснено, частично разлагаются на нитрозонифедипин, обладающий высокой реакционной активностью против липидных радикалов, полученных in vitro. Тем не менее, все еще неясно, является ли нифедипин повреждающим агентом для эндотелия.

Не смотря на это, нитронифедипин показывает хороший эффект в экспериментах:

1) Компенсирует цитотоксическое действие гидропероксида на клеточную культуру человеческих клубочковых эндотелиальных клеток (HGECs).

2) Подавляет экспрессию ФНО-б-индуцированной адгезивной молекулы-1 в HGECs.

3) У крыс с индуцированной Nщ-нитро-L-аргинином (L-NAME) гипертензией применение нитронифедипина усилило не только ацетилхолин-индуцированную вазодилятацию, а также привело к увеличению уровня сывороточного креатинина в моче. [5]

· БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) является частым осложнением почечной болезни. При хронической почечной недостаточности развивается гипертония и дислипидемия, которая, в свою очередь, может внести свой вклад в прогрессирование почечной потологии. Существует общее мнение относительно того, что эндотелин-1 (ET-1), который действует через два подтипа рецепторов ЕТА и ETB, играет важную физиологическую роль в регуляции нормальной функции сердечно-сосудистой системы, и что чрезмерное производство ET-1 связано с развитием СС-патологии.

Хотя селективные ЕТА или неселективные ETA / ETB антагонисты этих рецепторов были признаны в качестве потенциальной стратегии для лечения некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, остается неясным, какой из антагонистов подходит для людей с ХПН.

Выводы многих исследований четко свидетельствуют о том, что блокада ЕТ рецепторов, в частности, ЕТА -рецепторов, не только сдерживает прогрессирование ХПН, но и уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Однако фармакологическая блока или генетический недостаток ETB-рецепторов может усугубить ХПН и сердечно-сосудистую патологию в некоторых экспериментальных моделях крыс.

Кроме того, данные о пациентах с ХПН также позволяют предположить, что выборочная блокада ETA-рецепторов и неселективная ETA / ETB- блокада снижает кровяное давление. Избирательную ETA-блокаду всё же желательно дополнить воздействием на почечную гемодинамику.

Таким образом, по крайней мере, в лечении ХПН, эти выводы поддерживают идею о том, что неселективная ETA / ETB-блокада менее предпочтительна, чем селективная ETA-блокада. [6]

· БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДОВ

Существует все больше свидетельств в подтверждение того, что ренопротективное действие блокады минералокортикоидных рецепторов (MR) проявляется независимо от действия блокаторов ренин-ангиотензиновой системы. MR экспрессируются не только в тубулярных клетках, но и в других почечных клеток, включая мезангиальные клетки, подоциты и интерстициальные фибробласты.

Исследования на экспериментальных животных показали, что MR-блокаторы предотвращают альдостерон-индуцированную протеинурию, повреждение клубочков и тубулоинтерстициальный фиброза.

IN VITRO исследования также показали, что MR-блокаторы препятствуют альдостерон-индуцированному повреждениюклеток почек. Последние клинические исследования свидетельстуют о том, что применение с MR блокаторов ослабляет развитие протеинурии у пациентов с хронической болезнью почек (ХПН) и гипертонией, независимо от изменения давления. В некоторых случаях, MR-блокаторы показали достаточно сильный ренопротективный эффект в условиях, когда уровень альдостерона не повышенный.

Это говорит о перспективности разработки лекарств для лечения ХПН на основе MR-блокаторов.[7]

· СТАТИНЫ ДИСЛИПИДЕМИИ

Большинство исследований показывают, что лечение статинами дислипидемии хоть и снижает смертность при ХПН, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями, всего лишь несколько исследований доказали эффективность лечения статинами.

Снижение концентрации холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов были значительно снижены только у больных, которые получили росувастатин.

Лечение росувастатином, в дополнение к его благотворному влиянию на уровень холестерина, привел так же к снижению максимального IMT (то есть к снижению массы тела) и изменил воспалительный статус этих больных. [8]

6. Современные научные направления поиска новых лекарств для лечения острой почечной недостаточности

ОПН - тяжелое заболевание, сопровождающееся большим числом разнообразных молекулярных ответов, которые являются "неадекватными". Эти процессы приводят к повреждению эндотелиальных и эпителиальных клеток почечного аппарата.

Патогенные факторы, такие, как вазоконстрикция, лейкостаз, сосудистые пробки, апоптоз, а также отклонения в иммунной модуляции и факторах роста требуют сложной лекарственной коррекции.

I Антиапоптотические/антинекротические агенты

· ИНГИБИТОРЫ КАСПАЗ

Каспазы являются представителями семейства протеаз, которые участвуют в инициировании и осуществлении этапов апоптоза. Неселективные и селективные ингибиторы каспаз представляют собой эффективные средства компенсации травмирующего действия на почки при ишемии (или ОПН-индуцированной эндотоксемии).

Ингибиторы панкаспазы находятся в ранней стадии клинических испытаний.

· МИНОЦИКЛИН.

Миноциклины являются вторым поколением тетрациклиновых антибиотиков, безопасность котрых подтверждена клиническими испытаниямии. Миноциклин проявляет антиапоптическую и противовоспалительную активность.

При ведении за 36 часов до наступления ишемии почек миноциклина, снижается уровень апоптоза тубулярных клеток и освобождение цитохрома С, p53 и BAX из митохондрий. Кроме того, миноциклин снижает воспаление почек, а также уменьшает микрососудистую проницаемость.

· ГУАНОЗИН И ПИФИТРИН-б (ИНГИБИТОРЫ p53).

Экспериментально была показана способность GTP снижать Апоптоз тубулярных клеток почек посредством ингибирования экспрессии p53.

Пифитрин-б, новый ингибитор p53, также приводит к снижению Апоптоз клеток почечных канальцев и сохраняют функцию почек. Так же это соединение сейчас проходит клинические испытания в терапии рака.

· ИНГИБИТОР ПОЛИ- ADP-РИБОЗИЛ-ПОЛИМЕРАЗЫ

Ингибитор поли-АДФ-рибозил полимеразы (PARP) является убиквитиновым ядерным ферментом, который участвует в репарации ДНК. Парадоксально, но чрезмерная активация PARP при повреждении клеток, приводит к истощению внутриклеточных NAD + и ATP, что в конечном счете приводит к гибели клеток. Сверхактивация PARP как было выяснено, играет определенную роль в патогенезе некоторых заболеваний почек, сердца и мозга. Ингибирование PARP позволяет сократить повреждения почечных клеток.

II «Мусорщики» свободных радикалов (Scavengers)

· ДЕФЕРОКСАМИН.

Ключевой особенностью начала ОПН является генерация активных форм кислорода. Железный хелатор дефероксамин является широко известным «мусорщиком» свободных радикалов. В некоторых моделях ОПН была доказана эффективность дефероксамин. Защитный эффект дефероксамина в различных моделях свидетельствует о центральной роли свободных радикалов в развитии ОПН. В данный момент проводятся клинические исследования, направленные на подтверждение эффективности хелаторов для лечения ОПН.

III Антисептики

· ЭТИЛ ПИРУВАТ

Пируват был известен как мощный антиоксидант и «мусорщик» эндогенных свободных радикалов, и их производных. Этил пируват снижает уровень смертности экспериментальных животных, сокращает повреждение почек от гипоксии.

· АКТИВИРОВАННЫЙ ПРОТЕИН С

Активированный протеин С (АРС) является физиологическим антикоагулянтом, синтезируемый тромбин-тромбомодулиновым комплексом в эндотелиальных клеток. В дополнение к его влиянию на свертывание крови, APC, как было показано, имеет противовоспалительное, антиапоптическое действие.

· ИНСУЛИН.

Инсулинорезистентность и гипергликемия являются общими чертами у критически больных пациентов с ОПН. Эндотелиальная дисфункция, последующая гиперкоагуляция и дислипидемия, обычно наблюдаются у критически больных пациентов с ОПН, и частично компенсируются применением инсулина независимо от содержания сахара в крови.

IV Факторы роста

· РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЭРИТРОПОЭТИН

Эритропоэтин обладает антивоспалительным и антиапоптическим эффектами при ишемическом повреждении головного мозга, спинного мозга и других органов. Такой эффект достигается за счет снижения некроза и апоптоза тубулярных клеток почек.

Эритропоэтин является энхансером пролиферации тубулярных клеток а так же мобилизирует и активирует пролиферацию эндотелиальных клеток-проджениторов (предшественников) в костном мозге, что выражается в восстановлении тканей.

· ФАКТОР РОСТА ГЕПАТОЦИТОВ

Фактор роста гепатоцитов (HGF), может способствовать росту, подвижности и морфогенезу различных типов клеток. HGF и его рецепторы экспрссируются и в почечной ткани. HGF приводит к сокращению количества лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий и, как следствие, снижению воспаления, а также подавляет апоптоз тубулярных клеток почек.

V Вазодилятаторы

· ВЫСВОБОДИТЕЛИ ОКИСИ УГЛЕРОДА И БИЛИРУБИН

Индукция гемоксигеназы (HO) играет центральную роль в продукции монооксида углерода (CO) и мощного антиоксиданта билирубина, через которые НО осуществляет свои протективные эффекты.

В экспериментах на мышах было показано уменьшение поврежденных почечных клеток при введении за 1 час до возникновения ишемии доноров СО - трикарбонилхлорорутениум(II) ([Ru(CO)3Cl2]2) или трикарбонилхлоро(глицинато)рутениум(II) ) ([Ru(CO)3Cl(glycinate)].

Билирубин показал аналогичные результаты, однако, при одновременном использование билирубина и СО эти соединения действуют в синергизме друг с другом.

VI Противовоспалительные препараты

· АНАЛОГИ СФИНГОЗИН-1-ФОСФАТА

Сфингозин-1-фосфат (S1P) является специфическим лигандом для семейства G-белок-связанных эндотелиальных рецепторов (с S1PR 1 до 5), вызывающим разнообразные клеточные сигнальные ответы. S1PR регулирует различные биологические процессы, в зависимости от их структуры и типом G-белка,с которым он связан.

S1P связывается с рецепторами или выступает в качестве вторичного посредника (месенджера), усиливая выживаемость клеток, ингибирует апоптоз и препятствует адгезии клеток и движению. Аналог S1P - FTY720 - выступает в качестве агониста четырех S1P-рецепторов, которые приводят к секвестрации лимфоцитов во вторичной лимфоидной ткани.

· A_2A-АГОНИСТЫ И ДРУГИЕ АНАЛОГИ АДЕНОЗИНА

Аденозин связывается с рецепторами, относящимися к семейству G-белок-ассоциированным рецепторам, которые включают в себя четыре подтипа: A1, А_2А, А_2В и A₃Rs. Селективная активация А_2А-рецепторов уменьшает деструкцию в непочечной ткани, в том числе сердце, печени, спинном мозге, легких и головнм мозге. В настоящее время исследуются эффекты А_2А-селективного агониста - ATL146e.

· ИНГИБИТОРЫ ИНДУЦИБЕЛЬНО NO-СИНТЕТАЗЫ

Роль оксида азота (NO) и NO-синтетазы (NOS) был подробно изучен во многих исследованиях. Неселективный NOS-ингибитор (N-метил-L-аргинин), был изучен в III фазе клинических испытаний у септических больных. Это исследование было прекращено досрочно по данным мониторинга безопасности из-за превышения смертности в исследуемой группе. Более селективный ингибитор NOS в данный момент проходит клинические испытания.

· ФИБРАТЫ

Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (PPAR) являются транскрипционными факторами, которые регулируют обмены глюкозы и липидов. Недавние исследования обнаружили, что PPAR играть важную роль в воспалении и иммунном ответе. Предварительная обработка животных фибратами (PPAR-лигандами) уменьшили почечную дисфункцию, что сопровождалось подавлением NF-кB активации, экспрессии цитокинов/хемокинов, а также инфильтрации нейтрофилами, что свидетельствует о том, что защитный эффект фибратов опосредован через антивоспалительное действие.

· ДРУГИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Антагонисты нейтрофил-желатиназа-связанный липокалин, IL-6 и C5a , ИЛ-10, б- меланоцит-стимулирующий гормон и другие потенциальные соединения, которые имеют несколько механизмов защиты тканей и могут быть полезным в лечении ОПН.

Сводная таблица

Использованная литература

1. В. С. Тимохов; В. П. Лебедев «Краткая Медицинская Энциклопедия»

2. В. И. НАУМОВА, А. В. ПАПАЯН «Почечная недостаточность у детей»

3. Journal of Pharmacological Sciences Vol. 109 (2009), No. 1 pp.24-31. Drug Discovery for Overcoming Chronic Kidney Disease (CKD): Prolyl-Hydroxylase Inhibitors to Activate Hypoxia-Inducible Factor (HIF) as a Novel Therapeutic Approach in CKD

4. Journal of Pharmacological Sciences Vol. 109 (2009), No. 1 pp.20-23. Drug Discovery for Overcoming Chronic Kidney Disease (CKD): New Therapy for CKD by a (Pro)Renin-Receptor-Blocking Decoy Peptide.

5. Journal of Pharmacological Sciences Vol. 109 (2009), No. 1 pp.14-19. Drug Discovery for Overcoming Chronic Kidney Disease (CKD): Development of Drugs on Endothelial Cell Protection for Overcoming CKD

6. Journal of Pharmacological Sciences Vol. 109 (2009), No. 1 pp.7-13. Drug Discovery for Overcoming Chronic Kidney Disease (CKD): The Endothelin ETB Receptor / Nitric Oxide System Functions as a Protective Factor in CKD

7. Journal of Pharmacological Sciences Vol. 109 (2009), No. 1 pp.1-6. Drug Discovery for Overcoming Chronic Kidney Disease (CKD): Pharmacological Effects of Mineralocorticoid-Receptor Blockers

8. Internal Medicine Vol. 47 (2008), No. 17 pp.1505-1510. Effects of Lipid-Lowering Therapy with Rosuvastatin on Atherosclerotic Burden in Patients with Chronic Kidney Disease

9. Published ahead of print on January 17, 2007 Clin J Am Soc Nephrol 2: 356-365, 2007 © 2007 American Society of Nephrology. Pharmacologic Treatment of Acute Kidney Injury: Why Drugs Haven't Worked and What Is on the Horizon., Sang Kyung Jo, Mitchell H. Rosner, and Mark D. Okusa Department of Medicine, University of Virginia, Charlottesville, Virginia

Размещено на Allbest.ru