Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Актуальность темы исследования. Современная действительность такова, что постоянные изменения в научно-техническом прогрессе приводят к открытию и использованию новых лекарственных препаратов, методов лечения и медицинских изделий в медицинской практике. Все это улучшает качество оказания медицинской помощи. Но необходимо помнить, что практическое применение медицинский препаратов и изделий возможно только после проведения полноценных исследований, в том числе и с участием человека. Современная ситуация требует того, чтобы в клинической практике врачи применяли только методы и средства лечения, безопасность и эффективность которых была подтверждена результатами клинических исследований. То есть клинические и биомедицинские исследования - это основа доказательной медицины.

В последние годы процедуры клинических исследований, оценка и контроль их проведения претерпевают изменения. Так последним введением ВОЗ стало создание Международной платформы для регистрации клинических испытаний (МПРКИ). Основной целью данной платформы является проспективная регистрация данных о клинических исследованиях и возможность общественного доступа к этой информации. Стоит отметить, что регистры многих ведущих стран удовлетворяют критериям ВОЗ, но регистр России не входит в их число.

Кроме того, хотелось бы обратить внимание на данные статистики, приведенной Министерством здравоохранения. В 2014 году было выдано всего 750 разрешений на проведение клинических исследований, что на 5,2% меньше, чем в 2013 году и 13,6 % меньше, чем этот же показатель в 2012 году. Из этих же данных известно, что в 2013 году произошло значительное снижение исследований, спонсируемых российскими компаниями-производителями - число исследований уменьшилось на 24,8%, а в 2014 году этот показатель вырос на 14,5%. Показатель исследований на биоэквивалентность понизился на 26,9% - 2013 год, и снизился еще на 9,0% в 2014 году. Число многоцентровых международных исследований сократилось на 9,5% и в 2014 году сократилось на 15,6%, достигло показателя 2005 года. [21,22]

Активное развитие изменений в мировой и российской практике проведения клинических исследований должно происходить при соблюдении прав и свобод участников исследований, контроле проведения клинических исследований как со стороны государства, так и со стороны общества.

Степень научной разработанности проблемы. В современном мире основным принципом проведения клинических исследований является добровольное участие людей и защита их безопасности, т.е. основным критерием для проведения исследования является здоровье пациентов и их безопасность, приоритет их интересов над интересами науки и компаний-спонсоров, уважение человеческого достоинства.

Так, основными документами этой области являются Нюрнбергский кодекс 1947 г. [13], Хельсинская декларация 1964 г. [23], Конвенция Совета Европы о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением достижений биологии и медицины Овьедо (Испания) 1997 г, а также Дополнительный протокол о биомедицинских исследованиях несут юридическую силу для всех стран, присоединившихся к Конвенции и ратифицировавших ее. [14,18] В данных документах описаны основные современные принципы проведения клинических исследований в соответствии с основными правами участников и этическими нормами общества. Контроль проведения клинических исследований совершенствуется, что ведет к постоянному изменению, дополнению и развитию подобных документов.

Еще одним важным документом является Надлежащая клиническая практика - Good Clinical Practice -- GCP, 1996 г., который был принят Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (ICH). Данная организация была создана по совместной инициативе регулирующей промышленности по международной координации при согласовании со стороны Европы, Японии и Соединенными Штатами.[7]Чуть позднее были разработаны и приняты для выполнения такие документы как GLP - надлежащая лабораторная практика (Good Laboratery Practice) -требования к процессу создания новых лекарственных средств, GMP-надлежащая производственная практика (Good Manufacturing Practice) - требования к процессу производства, GDP- надлежащая практика дистрибьюции (Good Distribution Practice) - требования к процессу применения/распространения продукции. [12]

Деятельность в данной сфере в России регламентируется международными соглашениями, российским законодательством и отдельными стандартами медицинской отрасли. Существующие проблемы в области проведения клинических исследований постепенно устраняются через накопление опыта проведения клинических исследований по международным стандартам, проведение мероприятий для присоединения России к Конвенции Совета Европы, осуществление разработки и усовершенствования процедур и стандартов проведения клинических исследований, проведение обучения специалистов.[14]

Современный порядок проведения клинических исследований в Российской Федерации регламентируется Федеральным законом от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», приказом Министерства здравоохранения РФ от 19.06.2003 №266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации» и Национальным стандартом Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005).

Контролирующим органом на территории Российской Федерации является Росздравнадзор и управления Росздравнадзора - его территориальные органы. [12]

В то же время кроме контроля проведения клинических исследований со стороны государства, необходим контроль со стороны общества. Реализация контроля со стороны общества во многом проявляется при помощи такого института как комитеты по этике (наблюдательные советы, комиссии по биоэтике и т.д.).

Комитет по этике проверяет соответствие предполагаемых действий этическим нормам, уровень защиты участников исследования, проверяется квалификация врачей. В состав комитета по этике входят люди разных профессий: это и медицинские и научные работники, и представители общественных организаций, и журналисты, и юристы. Главной задачей данной организации является контроль соблюдения и защита прав, достоинства, свобод, безопасности и здоровья участников клинических исследований. Комитет по этике дает разрешение на проведение клинических исследований только после тщательной проверки досье документов, предоставленных для рассмотрения. Также данный орган контролирует реализацию проведения клинических исследований и безопасность и благополучие участников в течение всего времени действия исследования.

Объект и предмет исследования. Объектом исследования являются клинические исследования медицинских препаратов и медицинских изделий. Предметом исследования являются методы государственного и общественного контроля клинических исследований с учетом действующих практик.

Методологическая и теоретическая основа исследования. Методологической основой исследования послужили концепции и подходы, представленные в классических и современных трудах отечественных и зарубежных ученых в области клинических исследований, опыта их проведения и контроля их проведения. В работе использованы методы эмпирического, статистического, исторического, сравнительного анализа, оценки регулирующего воздействия.

Информационно-эмпирическая база исследования. Информационно-эмпирической базой исследования послужили фактические материалы из монографий и периодических изданий, экспертные оценки, статистические материалы, представленные в отчетах международных статистических и аналитических организаций, ресурсы Интернета.

Цель работы: выявление проблем и путей их решения в сфере государственного и общественного контроля клинических исследований в российской практике с учетом зарубежного опыта.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи:

1) Рассмотреть основные принципы проведения клинических исследований на основании существующей теоретической базы;

2) Провести анализ существующей законодательной базы в сфере государственного и общественного контроля клинических исследований на нормативном и позитивном уровнях;

3) Выявить основные проблемы в области контроля клинических исследований и предложить пути их решения с учетом зарубежного опыта.

Гипотезы исследования:

1. Из-за пробелов в системе государственного и общественного контроля безопасности проведения клинических исследований их количество снижается.

2. Этические нормы и принципы проведения клинических исследований существенным образом определяются существующей нормативной базой, однако зависят от специфики биомедицинской этики конкретной страны.

3. Существует необходимость корректировки процедур клинических исследований в российской практике.

Научная новизна исследования.

1. Проведена систематизация теоретических работ, посвященных основным принципам проведения клинических исследований, государственному и общественному контролю клинических исследований.

2. Проведен анализ существующей законодательной базы в сфере государственного и общественного контроля клинических исследований на нормативном и позитивном уровнях и выявлены основные проблемы в области контроля клинических исследований.

3. Предложены пути решения выявленных проблем с учетом зарубежного опыта.

4. Проведена оценка регулирующего воздействия для предложенных вариантов решения проблем в сфере контроля клинических исследований.

Практическая значимость. Практическое значение работы заключается в возможности на основе полученных в результате проведенного исследования выводов выявить существующие проблемы в области контроля клинических исследований в РФ. Результаты проведенного анализа могут быть использованы в рамках разработки мер решения существующих проблем в данной сфере.

Глава 1. Клинические исследования: история вопроса и современное состояние

1.1 Этапы клинических исследований

Современная наука не стоит на месте, качественные изменения происходят во всех сферах нашей жизни, осуществляется непрерывное внедрение новых разработок в обыденную жизнь. Одной из важнейших сфер, где происходят изменения, является медицина. Здесь наблюдается постоянное обновление методов и способов лечения, изобретение новых лекарственных препаратов и медицинских изделий. Для использования новых изобретений в повседневной практике необходимо проверить их эффективность - этого достигают при помощи проведения клинических исследований.

Проведение клинических исследований является неотъемлемой частью для разработки, а потом и для внедрения в практику новых лекарственных препаратов, а также медицинских изделий. Данная часть создания нового препарата является высоко востребованной в современном мире. Кроме того, проведение клинических исследований - это очень сложный и дорогостоящий процесс, он занимает около половины срока создания нового препарата или медицинского изделия от фармакологической лаборатории и до конечного потребителя. [4,9]

Клиническое исследование - это любое научное исследование, во время которого проводится оценка эффективности и безопасности различных вмешательств (одного или нескольких)для здоровья людей, установление наиболее рациональных доз, разработка схем применения новых средств, сравнение с уже существующими средствами. Такими вмешательствами могут быть: исследование нового лекарственного препарата или медицинского изделия, расширение показаний к применению уже известного лекарственного средства или медицинского изделия, применение клеточной терапии, терапия с применением других биологических продуктов, применение поведенческой терапии, использование новых хирургических процедур, изменение схемы или процесса лечения, использование новых методов превентивной медико-санитарной помощи и т.д. Клинические исследования проводятся с участием людей, поэтому очень важным принципом в этом процессе является безопасность участников и соблюдение их прав.

Клинические исследования - это обязательный этап для регистрации лекарственного препарата или медицинского изделия. В процессе исследований происходит накопление клинических данных об использовании лекарственного средства, после этого полученные данные систематизируют, анализируют, и подают в уполномоченный орган здравоохранения для принятия решения о регистрации или об отказе в регистрации. Медицинское изделие или лекарственное средство не может быть зарегистрировано и введено в медицинскую практику без проведения клинических исследований. [1,9]

Первым этапом для проведения клинического исследования является его планирование. В это время компания-спонсор оценивает, какое число пациентов необходимо привлечь для получения статистически значимого результата. Число пациентов определяется в зависимости от заболевания, изучаемых параметров, дизайна исследования и других критериев. От количества пациентов будет зависеть стоимость проведения исследования. Только после разработки всего исследования и плана его проведения компания-спонсор может вынести решение о необходимости и целесообразности его проведения.

После проведения финансовой оценки предполагаемого клинического исследования, получения обнадеживающих результатов доклинических исследований, одобрения этического комитета, а также разрешения (одобрительного решения) от уполномоченного органа здравоохранения той страны, в которой будет проводиться исследование, проведение клинических исследований становится возможным. [1]

В обычном клиническом исследовании выделяют несколько фаз:

· Доклиническая фаза - это исследование метаболизма, токсичности, фармакологических и фармакокинетических свойств нового средства с использованием различных дозировок либо в лаборатории в пробирках (invitro), либо на лабораторных животных (invivo). Продолжительность этой фазы может составлять до 3,5 лет. [1,4]

После анализа полученных результатов исследователи могут сделать выводы о целесообразности проведения дальнейших исследованием с участием человека. Поскольку именно на данном этапе выявляется безопасность препарата, вероятность развития и характер побочных эффектов (которые можно ожидать в следующих фазах клинических исследований). По полученным данным исследователи разрабатывают схемы применения и начальные дозировки для исследований с участием людей.[15]

· Фаза I - первое применение средства в исследованиях с людьми, чаще всего это 20-100 здоровых добровольцев, иногда при исследовании высокотоксичных средств эта фаза проводится на пациентах с соответствующим заболеванием. Происходит оценка переносимости, безопасности, абсорбции, распределения, метаболизма, экскреции (фармакодинамические и фармакокинетические параметры), а также предпочтительная форма применения средства и выбор необходимой дозировки. Участникам данной фазы исследований выплачивается вознаграждение. Продолжительность этой фазы может составлять от нескольких недель до 1 года. [4]

· Фаза II - исследование проводится на однородной (гомогенной) популяции 100 - 500 человек с жесткими критериями отбора, цель исследования состоит в определении уровня дозирования, схемы приема средства отдельно, а также в сочетании с другими препаратами. Кроме того, оцениваются возможные конечные точки, определяются таргетные группы (например, лёгкая форма против тяжёлой) для дальнейших исследований. Обязательным условием проведения этой фазы является наличие контрольной группы, которая сопоставима с исследуемой группой пациентов по составу, количеству, полу, возрасту, предшествующему лечению. В контрольной группе применяется плацебо или «золотой стандарт лечения» для данного заболевания.[4] Продолжительность фазы до 2 лет.

Иногда производят объединение фазы I и фазы II, так что проводится одновременное тестирование, как эффективность, так и безопасность средства.

· Фаза III - это контролируемые рандоминизированные мультицентровые исследования с участием 300-3000 или более пациентов. Проводится для подтверждения безопасности и эффективности средства, выявленных в предыдущей фазе, а также изучается зависимость между эффектом и дозой средства при применении у пациентов с различной степенью тяжести заболевания и/или комбинации с другими лекарственными средствами. В зависимости от заболевания продолжительность может составлять до 3 лет [1,4]

После окончания исследований формируется регистрационное досье для средства, которое содержит информацию о методологии проведения и результаты доклинических и клинических исследований, особенности производства, состава, срок годности и другие необходимые характеристики. Далее это информация направляется в уполномоченный орган здравоохранения для рассмотрения и принятия решения о регистрации. [4]

· Фаза IV - постмаркетинговые или пострегистрационные исследования. Данная фаза исследований проводится для получения дополнительной информации о безопасности, эффективности, для оптимизации применения зарегистрированного средства в условиях повседневной медицинской практики, т.е. получение информации по использованию средства на большой популяции в течении большого отрезка времени. Кроме того, может проводиться оценка следующих параметров: применение у пациентов различных возрастных групп, выявление сроков лечения, отдаленные результаты лечения, а именно изменение уровня смертности среди больных, которые длительно принимали данное средство.

Инициатором для проведения этой фазы может быть как компания-спонсор, так и регуляторные органы. При обнаружении редких опасных побочных эффектов в ходе исследования средство может быть снято с продаж, а его применение ограничено.

Выделение нескольких фаз в клинических исследованиях - это только приблизительный метод классификации, поскольку некоторые параметры могут смотреть на разных фазах исследования, но обозначаются как исследования фазы I. Кроме того, результаты, полученные после проведения какой либо из фаз, влекут изменения/корректировки последующих фаз.

Все время проведения клинических исследований (до, во время и после) проходит под контролем со стороны регуляторных органов. Такими органами являются FDA - Управление поконтрою за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США и EMA - Европейский регуляторный орган.[11] Данные организации проводят проверки проведения клинических исследований не только на территории США и Европы, но и на территории любой другой страны, где проходит интересующее их исследование. В России инспекции со стороны FDA проводятся регулярно с 1995г. [45]

1.2 Законодательная база

В современном мире основным принципом проведения клинических исследований является добровольное участие людей и защита их безопасности, т.е. базой для проведения исследования становятся здоровье пациентов и их безопасность, приоритет их интересов над интересами науки и компаний-спонсоров, уважение человеческого достоинства. Но такое положение в данной сфере было не всегда, достаточно долгое время не существовало регламентированного законодательства, а также этических норм проведения клинических исследований.

Так, например, Департаментом здравоохранения США проводилось исследование течения не леченного сифилиса (Tuskegee syphilis experiment) на 399 афроамериканцах в городе Таскиги в 1932г.[33] Участники этого исследования не были уведомлены об участии в исследовании, об их заболевании, о том, что их заведомо оставляют без лечения. В тоже время в 1947г. началось повсеместное лечение сифилиса пенициллином (была выявлена высокая эффективность от его применения), но исследование не останавливается, и запрещает участникам получить бесплатную государственную медицинскую помощь.[31] Исследование продолжается до 1972г. и прекращается только после публикации о нем в средствах массовой информации.

Другим примером проведения клинических исследований, где нарушались права участников, является применение сульфаниламидных препаратов как лечение инфекций. В 1935г. применяли сульфаниламид у детей. Данное вещество плохо растворяется в обычных растворителях, поэтому его разводили в диэтиленгликоле (химический аналог антифриза) и потом назначали пациентам. Доклинических испытаний данного химического раствора не проводилось, поэтому безопасность его использования для организма не была доказана. В октябре 1937г. были зафиксированы 9 смертей от приема данного средства - погибло 8 детей и 1 взрослый. После выявления ужасающих последствий применения этого средства проводили мероприятия по изъятию препарата из обращения. Как результат в ходе исследования погибло 107 человек, большинство из них были детьми.[15]

После этого случая в 1938г. правительством США был принят закон «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Federal Food, Drug and Cosmetic Act). Это позволило начать контролировать безопасность использования пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств. Эту задачу взяло на себя Управление поконтрою за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA). С принятием этого закона производители должны были проводить исследование по безопасности применение нового средства, полученные результаты предоставлять на проверку в FDA, и только после этого получать разрешение на продажу. Кроме того, данный закон расширил права FDA по контролю информации (заявления об эффективности) на сопроводительной документации к препаратам (к такой документации относились все этикетки, письменные, печатные или графические материалы). По своей сути данный закон стал первым правовым барьером для выхода лекарственных средств на фармацевтический ранок, появился предварительный контроль безопасности и эффективности продукции, которая поступает к потребителю.[16]

Кроме того, до закрепления в Нюрнбергском кодексе в 1947 году нормы о строго добровольном участии людей в клинических исследованиях, права пациентов не соблюдались, достаточно часто участники просто не знали о своем участии в исследовании, за их безопасностью никто не следил. Нюрнбергский кодекс был принят Нюрнбергским трибуналом после завершения процесса, в ходе которого были обнародованы факты нечеловеческих экспериментов нацистских врачей над миллионами людей. Нюрнбергский кодекс - это первый международный документ, который вводит этические принципы для проведения исследований с участием человека. Основной принцип этого документа в том, что для участия человека в исследовании необходимо его добровольное осознанное согласие после предоставления полной информации и необходимых пояснений о продолжительности, характере, цели, методах, способах проведения исследования, о предполагаемых опасностях, последствиях для физического и психологического здоровья участника. Данные принципы стали основой для дальнейшего развития международного и национального законодательства в данной области.[13]

Однако основным толчком для разработки и внедрения в повсеместную практику этических принципов проведения клинических исследований стало происшествие, которое произошло в 1959-1961 годах с использованием препарата талидомида. Талидомид - это не прошедший достаточных доклинических и клинических испытаний препарат, который не был зарегистрирован в США, но его начали использовать в клинической практике как средство от утренней тошноты для беременных женщин и для облегчения засыпания. Интересным фактом является то, что он не был зарегистрирован, но его образцы присылали врачам для раздачи пациентам. Как результат сложившихся обстоятельств сначала в ФРГ, а потом еще в 40 странах были зарегистрированы случаи рождения детей с врожденной аномалией развития фокомелией (фокомелия - «тюленьи конечности» - врожденные дефекты трубчатых костей, которые расположены близко к туловищу, как у тюленей, при этом формируются нормальные или рудиментарные кисти и стопы). В период с 1956 по 1962г. более 10 тыс. детей по всему миру родились с подобными пороками развития.

Вероятность спонтанного возникновения такого заболевания крайне низкая, поэтому проводились попытки выяснить зависимость между использованием талидомида и возникновением таких дефектов. После неудачных попыток провести зависимость были проведены проспективные наблюдения за беременными, которые принимали талидомид. В результате этих наблюдений исследователи смогли сделать достоверные выводы о зависимости между применением талидомида и развитием фокомелии.[15]

В 1998 году Управление поконтрою за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) после многочисленных исследований утвердило талидомид как средство для лечения множественной миеломы и проказы. В схему применения данного лекарственного препарата входит сложная система безопасности и обучение по его использованию. В нее входит контроль за врачами, назначающими препарат, и пациентами, которые его получают. Пациенты обязаны использовать максимально эффективную дозировку, им запрещается становиться донорами крови и спермы, а также они обязаны использовать максимально эффективную контрацепцию.

Главный вывод, который был сделан по результатам этой истории, состоит в том, что обращение лекарственных средств должно осуществляться под государственным контролем, регистрация нового препарата может быть осуществлена только после получения полноценных и объективных данных проведенных клинических исследований. Поэтому в 1962 году в США была принята поправка Кефовера-Харриса (Эстес Кефовер - сенатор от штата Теннеси, Орен Харрис - представитель штата Арканзас) к закону «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Kefauver-Harris Amendment, 1962), которую также называют поправкой об эффективности препарата (Drug Efficacy Amendment).[15]

С принятием этой поправки появилось требование к компаниям-производителям предоставлять в FDA доказательства эффективности и безопасности лекарственных препаратов, точную информацию о полученных побочных эффектах, т.е. предоставление полных данных доклинических и клинических исследований. Было закреплено получение обязательного информированного согласия пациента на участие в клиническом исследовании. После принятия этой поправки FDA инициировала ретроспективную оценку эффективности одобренных ранее препаратов (Drug Efficacy Study Implementation-- DESI). [15]

В соответствии с принципами, впервые закрепленными в Нюрнбергском кодексе в 1947 году, в 1964 году Всемирной медицинской ассоциации была создана Хельсинская декларация- это не нормативный документ, это набор этических принципов проведения исследований с участием человека. [7] Первая редакция была принята в июне 1964 года в городе Хельсинки, после этого было проведено девять пересмотров, последний произошел в 2013 году. [23] Согласно последней версии Хельсинской декларации главным документом является информированное согласие, которое может быть дано не только непосредственным участником исследования, но и представителем пациента, если он является недееспособным лицом, в частности несовершеннолетним либо человеком с физической или психической неполноценностью, из-за которой он не способен дать информированное согласие самостоятельно.

Еще один важный документ в данной сфере - это Конвенция Совета Европы о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением достижений биологии и медицины Овьедо (Испания) 1997 г, а также Дополнительный протокол о биомедицинских исследованиях несут юридическую силу для всех стран, присоединившихся к Конвенции и ратифицировавших ее. [14, 18] В данных документах описаны основные современные принципы проведения клинических исследований в соответствии с основными правами участников и этическими нормами общества. Контроль проведения клинических исследований совершенствуется, что ведет к постоянному изменению, дополнению и развитию подобных документов.

Таким образом, за соблюдением правовых норм проведения клинических исследований в каждой стране следят контролирующие органы. При планировании проведения исследований для регистрации нового лекарственного средства или медицинского изделия и последующего выведение его на фармакологический рынок компания-производитель (спонсор) должна предоставить все данные об исследовании в контролирующий орган выбранной страны. Данные должны быть предоставлены в полно объеме, в том числе и данные о неблагоприятных явлениях, поскольку их отсутствие может привести к принятию неправильного решения со стороны контролирующего органа.[39]

Кроме того, в США, например, контролирующий орган - FDA может ревизовать документы со всей информацией о ходе исследования уже после того как оно было проведено. Такая процедура проводится для оценки правильности выполнения процедуры проведения клинического исследования, и может проводиться как в случайном порядке, так и вызванная какой-то причиной. В США достаточно жесткая правовая система проведения исследований, поэтому многие американские фармацевтические компании переместили проведение некоторых своих клинических исследований за границу. Это позволяет не только избежать многих постановлений со стороны FDA, так как FDA ревизует исследования, проводимые не на территории США, менее часто, чем американские исследования, но и также позволяет снизить затраты на проведение исследований (в некоторых странах) и увеличивает количество проводимых исследований в более короткий промежуток времени.[27,36]

Выведение проведения клинических исследований в другие страны может быть очень выгодным, поскольку в разных странах существуют различные нормативные требования и законодательство для проведения исследований, а также разные возможности по их осуществлению. Приблизительно 40% всех клинических испытаний теперь проводят в Азии, Восточной Европе, и Центральной Америке и Южной Америке. Это связано с тем, что нет обязательной системы регистрации клинических испытаний в этих странах, и многие компании-производители (спонсоры) пользуются этим и не следуют европейским директивам в своих действиях. В 2006 году WEMOS (организация защиты здравоохранения, отслеживающая клинические испытания в развивающихся странах) и Центр по изучению транснациональных корпораций (the Centre for Research on Multinational Corporations) подготовил обзор о 22 известных примерах неэтичных клинических испытаниях, восемь из которых были проведены в Индии.[26]

Начиная с 1980-х, ведется работа по согласованию выполнения протоколов клинических исследований в странах Европейского союза. В это время возникла совместная инициатива регулирующей промышленности по международной координации при согласовании со стороны Европы, Японии и Соединенными Штатами, которую назвали Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (ICH)после 1990.[48]

В настоящее время, большинство программ клинических испытаний следует рекомендациям ICH, нацеленным на "обеспечение на то, чтобы лекарства хорошего качества, безопасные и эффективные были зарегистрированы самым эффективным и рентабельным способом. Эти действия проводятся в интересах здоровья потребителей и здравоохранения, чтобы предотвратить ненужное дублирование клинических испытаний на людях и минимизировать проведение испытаний на животных, без ущерба для нормативных обязательств по безопасности и эффективности ". [46]

Деятельность в данной сфере в нашей стране регламентируется международными соглашениями, российским законодательством и отдельными стандартами медицинской отрасли. Существующие проблемы в области проведения клинических исследований мы постепенно устраняем через накопление опыта проведения клинических исследований по международным стандартам, проведения мероприятий для присоединения России к Конвенции Совета Европы, осуществление дальнейшей разработки и усовершенствования процедур и стандартов проведения клинических исследований, проведение обучения специалистов для работы в данной области.[14]

Современный порядок проведения клинических исследований в Российской Федерации регламентируется Федеральным законом от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», приказом Министерства здравоохранения РФ от 19.06.2003 №266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации» и Национальным стандартом Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005). Контролирующим органом на территории Российской Федерации является Росздравнадзор и управления Росздравнадзора - его территориальные органы. Распределение проводимых проверок Росздравнадзора зависит от плотности расположения аккредитованных баз для проведения клинических исследований, поэтому чаще всего проверкам подвергаются такие регионы как, Центральный федеральный округ, Северно-западный федеральный округ и Приволжский федеральный округ.

По результатам проведенных с 2005 по 2008 года проверок в федеральных округах России чаще всего встречаются следующие нарушения при проведении клинических исследований:

– не правильный порядок формирования комитетов по этике медицинских организаций,

– не правильный порядок формирования документации, а именно, отсутствие брошюры исследователя, журнала посещения монитора, документов, распределяющих обязанности исследователей,

– не правильный порядок назначения главного исследователя.

Также в ходе проверок было выявлено недостаточное соблюдение административных аспектов при проведении исследований, а именно, слабое оснащение комнат для хранения медицинских изделий/лекарственных препаратов, не соответствие помещения архива необходимым нормам.

В то же время, в результатах проверки слабо освещена проверка оценка соблюдения порядка включения и не включения участников в конкретное исследование и соответствие протоколу порядка документирования результатов обследования и схем терапии пациентов.

После проведенных проверок были проведены мероприятия для усиления контроля по найденным нарушениям, усовершенствовалась методология проведения проверок, организованы обучающие семинары для сотрудников Росздравнадзора, которые входят в состав комиссий по контролю за проведением клинических исследований. Семинары проводятся с участием специалистов из Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (U.S. FDA).[12]

Со стороны FDA в России было проведено более 40 инспекции. Основные замечания, которые были выявленных в этих ходе этих инспекций, относятся к отклонению от протокола проведения исследования, неверному введению записей, а также очень важному аспекту: сокрытие нежелательных явлений.[2] Также Росздравнадзор сотрудничает с регуляторными агентствами по контролю за проведением клинических исследований других стран, например, странами Европейского союза, США, Индии, Китая. Такое сотрудничество ведется для улучшения проведения клинических исследований и усовершенствования методов контроля и оценки деятельности аккредитованных организаций.[3]

Росздравнадзор использует современные информационные системы для облегчения контроля, учета и обеспечения взаимосвязи и обмена информацией. Использование данных методов в работе помогает оперативно обмениваться информацией, поддерживать полноту предоставления информации между ведомствами, облегчает обращение населения к контролирующим органам, а также повышает уровень открытости и информированности населения и медицинских организаций.[17]

Росздравнадзор осуществляет контроль и надзор за деятельностью более 270 тыс. государственных, муниципальных и частных организаций. Для создания единого информационного пространства между центральным аппаратом и территориальными подразделениями Росздравнадзора, между управлениями Росздравнадзора в субъектах Российской Федерации, между центрами контроля качества субъектов Российской Федерации, фармацевтическими компаниями и лечебными учреждениями используется единая автоматизированная информационная систем (АИС) с 2005 года.[17]

Как результат работы этой системы Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития предложила и подписала Соглашение о конфиденциальности между Федеральной службой и Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранения, регулирующее обмен информацией о качестве фармацевтических субстанций.[17]

1.3 Этические нормы и принципы

Одним из самых важных принципов проведения клинических исследований является безопасность здоровья его участников. Чтобы поддерживать определенный уровень безопасности проведения клинических исследований разрабатываются сложные системы, в которых обязательно присутствует строгий контроль назначаемых лекарственных средств, контроль действий пациентов, получивших исследуемое средство, обязательное обучение пациентов и исследователей. Многие из этих мер возникли из полученного опыта по ликвидации последствий от несчастных случаев.

Государство в силу ограниченности своих ресурсов не может полностью контролировать проведение клинических исследований. Проведение мероприятий по контролю - это сложная система и в некоторых аспектах очень опасно возлагать все полномочия по ее проведению только на государство. Поэтому во всех странах контроль проведения клинических исследований распределяется между государством, обществом и разработчиками новых методов лечения. Реализация контроля со стороны общества во многом проявляется при помощи такого института как комитеты по этике (наблюдательные советы, комиссий по биоэтике и т.д.).

Итак, проведение клинического исследования не возможно без получения одобрения комитета по биомедицинской этике, который проверяет соответствие предполагаемых действий этическим нормам, уровень защиты участников исследования, проверяется квалификация врачей. В настоящее время комитеты по этике открываются и работают при медицинских организациях, медико-биологических научно-исследовательских институтах и вузах, а в ряде стран -- при правительствах и президентах.

Для полноценной работы комитеты по этике являются независимыми организациями, в состав которых входят люди разных профессий: это и медицинские и научные работники, и представители общественных организаций, и журналисты, и юристы, и другие. Главной задачей данной организации является контроль соблюдения и защита прав, достоинства, свобод, безопасности и здоровья участников клинических исследований. Комитет по этике дает разрешение на проведение клинических исследований только после тщательной проверки досье документов, предоставленных для рассмотрения. Также данный орган контролирует реализацию проведения клинических исследований и безопасность и благополучие участников в течение всего времени действия исследования. В своей работе комитет по этике использует различные методические подходы и критерии оценки безопасности, такие как, выбор главного исследователя, порядок соблюдения одобренного протокола, анализ частоты и выраженности нежелательных эффектов и другие.

На рассмотрение в обязательном порядке подаются следующие документы: протокол клинического исследования, брошюра исследователя (в нее входят анализ и обобщенные данные о результатах доклинического изучения исследуемого средства, а именно его фармакологические, фармацевтические, токсикологические характеристики, онкогенность, влияние на репродуктивную функцию, тератогенность, эффективность и безопасность), информация для пациента или добровольца с формой письменного информированного согласия, индивидуальная регистрационная карта, список исследовательских центров, резюме с подробной информацией главных исследователей, полисы страхования. Экспертиза данных документации необходима для обеспечения безопасности участников, а также информированности их обо всех аспектах исследования, своих правах и обязанностях. Экспертиза позволяет оценить критерии отбора участников, сделать заключение об оптимальности подобранных дозировок и способов введения лекарственного средства, выбранной схемы лечения, возможных побочных эффектах, планируемых действий по мониторингу безопасности.

Тщательной проверке подвергается информация, занесенная в протокол исследования. Здесь очень внимательно оценивают отбор участников, используемые критерии для включения и не включения пациентов, научное обоснование исследования, возможные побочные эффекты, ожидаемая польза и предполагаемые риски, соблюдение конфиденциальности данных об участниках и адекватность оплаты лечения за нанесенный ущерб здоровью испытуемого. Главным критерием тут является соотношение ожидаемой пользы для участника исследования с предполагаемыми рисками.

Существуют некоторые универсальные протоколы испытаний и процедур исследования, которые полностью соответствуют требованиям комитета по биомедицинской этике. В случае, если в исследовании нет независимого спонсора, то все необходимые документы (протокол исследования, информированное согласие, формы сбора данных и остальная сопроводительная документация) в местный комитет по биомедицинское этике предоставляет главный исследователь. Любой комитет может потребовать внести изменения в процедуры исследования или в любую другую документацию исследования. Комитет по биомедицинской этике также постоянно следит и обновляет данные о прогрессе проведения исследования и любой новой информации о безопасности, связанной с ним.

Хотелось бы отметить, что очень внимательно рассматриваются пакеты документов исследований, в которых предполагается участие наиболее уязвимых групп пациентов. К такой группе пациентов относятся участники, которые во время проведения исследования получаю плацебо, поскольку в период проведения исследования они лишаются возможности получения адекватной терапии, что может привести к значительному ухудшению их состояния. Проведение подобных исследований должно быть научно обоснованно, предусмотрены четкие критерии вывода пациентов из исследования, жесткие меры контроля здоровья пациентов на всем протяжении наблюдения, а также возможность предоставления им качественного лечения с использованием наиболее эффективного зарегистрированного препарата после завершения исследования.

Другим примером, где необходима чрезвычайная осторожность являются клинические исследования с участием детей. Возможность проведения такого исследования появляется только после завершения проведения исследования на взрослых. Экспертиза документов для проведения подобных исследований задействует огромные усилия и проводится с особой тщательностью, решение выносится коллегиально после принятия взвешенного вердикта.

Кроме того, особое внимание уделяется исследованиям с наркотическими веществами. Проведение таких исследований исключает из участников женщин детородного возраста, беременных женщин и/или женщин, которые забеременели во время исследования. В некоторых случаях партнеры мужского пола этих женщин также исключаются или их требуют принять меры по контролю рождаемости.

После одобрения Комитетом по этике протокола исследования, внесение правок в него становится не возможным. Данный протокол должен соблюдаться неукоснительно. Таким образом, изменения в исследование и в сопутствующую документацию можно внести на этапе прохождения этическая экспертиза и тем самым уменьшить риск для его участников.

Современное законодательство достаточно жестко регламентирует проведение клинических исследований, подобные меры необходимы для защиты безопасности, прав, достоинства и здоровья участников. Нормы права, которые действуют в данной области, постоянно дорабатываются и улучшаются. [18] Вследствие этого информированность в данной области специалистов и населения также является важной задачей, о которой не стоит забывать.

Одной из частей этой задачи является подготовка специалистов для проведения этической экспертизы исследований. Это важный этап работы. Подобный вопрос обсуждался в рамках Форума этических комитетов стран Содружества независимых государств. Поэтому специалисты из стран Содружества могут участвовать в таких международных программах, как «Проект дистанционного обучения в кооперации с Медицинским Колледжем Олбани (Albany Medical College) и Кафедрой медицинской истории и этики Вильнюсского университета, Международного центра Фогарти (Department of Medical History and Ethics of Vilnius University, Fogarty International Center). Некоторые специалисты из Казахстана, Республики Молдова проходили стажировки в одном из комитетов по этике в США (WIRB). А группа ученых из Москвы с помощью Международного центра Фогарти составили программу для подготовки специалистов стран Содружества независимых государств.

Обмен информацией - это один из самых важных двигателей прогресса, поэтому развитие профессиональных навыков не возможно без проведения конференций, собраний и семинаров. Так в 2001 году были проведены многочисленные конференции по вопросам проведения клинических исследований в России, Украине, странах Закавказья, Беларуси. Также проводится работа с населением, увеличивается уровень информированности, были проведены семинары в Барнауле, Казани, Москве, выпускаются учебные пособия. В 2007 году под патронажем ЮНЕСКО совместно с Союзом журналистов была проведена работа по улучшению информированности населения через публикации в средствах массовой информации отчетов комитетов по этике относительно клинических исследований. [19]

Добиться соблюдения всех прав и свобод участников исследований не просто, для реализации этой функции контроль проведения клинических исследований разделяют между собой государство, общество и спонсоры (компании-производители). Государство осуществляет контроль посредством контролирующих органов, разрешений на проведение клинических исследований и проведения проверок; общество главным образом может контролировать этот процесс при помощи работы Комитетов по Этике; а спонсоры обязаны контролировать процесс проведения клинических исследований через проведение внутреннего аудита и мониторинга.[3]

При проведении аудитов клинических исследований со стороны компаний-производителей необходимой проверке подвергается вся документация исследования, соответствие деятельности исследователей протоколам исследования, процедурам спонсора, требованиям нормативной документации. Другим процессом, которым спонсор может контролировать проведение клинического исследования, является мониторинг - это наблюдение за проведением, сбором данных и грамотном предоставлении в соответствии с протоколом и нормативным требованиям.[3,12]

В течение всего срока проведения клинического исследования в местные контролирующие органы должны поступать достоверные сведения о безопасности медицинского изделия, лекарственного средства или другого исследуемого метода лечения. Предоставление данной информации возлагается на спонсора проведения исследования. Кроме того, предоставляется вся информация о любых произошедших и возможных взаимодействиях проверяемого метода лечения и уже одобренного лечения. Все это дает необходимую информацию для оценки необходимости включения или не включения определенных групп пациентов.[30]

Также на спонсоре лежит ответственность за правильность, корректность и полноту изложения полученной в процессе исследования информации. Поэтому достаточно часто компании-производители используют услуги комитета по контролю данных (DMC) - это независимая группа клиницистов и статистиков, которые собираются вместе и рассматривают не ослепленные данные, предоставленные спонсором. Данный комитет, после проведения тщательного анализа полученных данных, может порекомендовать завершить исследование.[30]

В обязанности спонсоров также входит систематизация всей полученной информации о неблагоприятных явлениях, которые произошли во время проведения клинических исследований, выявление возможных взаимосвязей между произошедшими событиями и применением нового метода лечения во время исследования. После этого спонсоры обязаны проинформировать всех исследователей и том, были ли связаны эти события с исследованием или нет. Поскольку ответственность за проводимые действия лежит на спонсоре проведения исследования, то мнение о взаимосвязи может быть предоставлено в улучшенном виде. Также в обязанности спонсора и исследователей входит предоставление информированного согласия. Оно предоставляется с максимально подробной информацией о возможных неблагоприятных событиях, истинных рисках и потенциальных выгодах для участников исследования. Материал в информированном согласии предоставляется кратко и на родном языке участника, при необходимости непонятные моменты объясняются.[30]

Кроме спонсора исследования к лицам несущим ответственность относятся исследователи. При понимании исследователями, что дальнейшее проведение процедур может принести вред участникам, исследователи могут покинуть исследование и обратиться в контролирующий орган за помощью. С другой стороны у исследователя есть финансовый интерес в проведении исследования, что ведет к заинтересованности в проведении исследования и может привести к снижению критической оценки и этических норм.

Главный исследователь обязан следить за следованием протоколу исследования в течение всего времени проведения исследования. Исследователи также ответственны за предоставление информации об исследовании участникам, участники должны понимать все риски и потенциальные выгоды участия в исследовании, т.е. участники должны дать действительно информированное согласие. Ответственность за независимое суждение о отчетах про неблагоприятные явления ложится на плечи исследователей, они же ответственны за обращение в местные комитеты по этике, в случае возникновения такой необходимости.

Глава 2. Контроль клинических исследований: российский и зарубежный опыт

По статистике, приведенной Министерством здравоохранения, в 2014 году было выдано всего 750 разрешений на проведение клинических исследований, что на 5,2% меньше, чем в 2013 году и 13,6 % меньше, чем этот же показатель в 2012 году. Из этих же данных известно, что в 2013 году произошло значительное снижение исследований, спонсируемых российскими компаниями-производителями - число исследований уменьшилось на 24,8%, а в 2014 году этот показатель вырос на 14,5%. Показатель исследований на биоэквивалентность понизился на 26,9% - 2013 год, и снизился еще на 9,0% в 2014 году. Число многоцентровых международных исследований сократилось на 9,5% и в 2014 году сократилось на 15,6%, достигло показателя 2005 года.[21,22]

Рис. 1 Динамика выданных разрешений на клинические исследования 2004 - 2014 гг.

Из графика видно, что в 2010 и 2011 годах произошло снижение количества выданных разрешений на проведение клинических исследований, это произошло из-за принятия Федерального закона N 61-ФЗ от 12.04.2010 "Об обращении лекарственных средств". Принятие этого закона привело к тому, что в 2012 году происходит резкое увеличение клинических исследований, увеличились показатели выданных разрешений на исследования биоэквивалентности как с российскими спонсорами, так и с зарубежными спонсорами и локальных клинических исследований (российские спонсоры). Это произошло из-за введения законом "Об обращении лекарственных средств" обязательного требования проведения локальных клинических исследований для регистрации лекарственных препаратов.