Антибиотики – мощное оружие



ГЛАВА 3. ПОЛУЧЕНИЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ

3.1 Получение антибиотиков

После установления высоких лечебных свойств первого антибиотика - пенициллина - сразу же возникла задача организации его производства в больших количествах. На первом этапе промышленное получение этого препарата носило примитивный, экономически нерентабельный характер. Выращивание продуцента антибиотика осуществлялось на средах, находящихся в небольших сосудах (матрацы, молочные бутылки, колбы и др.), при поверхностном культивировании гриба. Процесс развития гриба продолжался 8-10 суток. Такой способ культивирования гриба при большой затрате труда давал весьма низкий выход антибиотика. В результате поисков путей наиболее рационального способа производства антибиотика был предложен метод глубинного выращивания гриба в специальных емкостях - ферментерах - при продувании воздуха и перемешивании культуральной жидкости8.

Успехи антибиотической отрасли промышленности и качество выпускаемой продукции определяются уровнем основных стадий технологического процесса. Современное промышленное получение антибиотиков -- это сложная многоступенчатая биотехнологическая система, состоящая из ряда последовательных стадий2.

1.Стадия биосинтеза (образования) антибиотика. Это основная биологическая стадия сложного процесса получения антибиотического вещества. Главная задача на этой стадии -- создание оптимальных условий для развития продуцента и максимально возможного биосинтеза антибиотика.

Высокая результативность стадии зависит от уровня биосинтетической активности продуцента антибиотика, времени его максимального накопления, стоимости сред для культивирования организма, в том числе стоимости применяемых предшественников, а также общих энергетических затрат на процессы, связанные с развитием продуцента антибиотического вещества.

Для максимального выхода антибиотика при культивировании продуцента используют комплекс мер, включающий подбор наиболее благоприятных для этих целей питательных сред и режимов культивирования организма. Весь этот комплекс мер включается в понятие управляемый биосинтез.

В промышленных условиях управляемый биосинтез требует строгого соблюдения технологического процесса как на этапе подготовки инокулята, так и на стадии биосинтеза. При подготовке инокулята особое внимание обращают на состав среды, на которой выращивается организм, на возраст клеток или мицелия. На стадии биосинтеза кроме состава среды большую роль играют скорость потребления тех или иных ее компонентов, предшественники, регуляция процесса аэрации культуры, поддержание соответствующих температуры и рН среды и другие показатели режима культивирования.

2.Стадия предварительной обработки культуральной жидкости, клеток (мицелия) микроорганизма и фильтрации (отделения культуральной жидкости от биомассы продуцента). Эффективность стадии во многом определяется составом среды для выращивания продуцента антибиотика, характером его роста, местом основного накопления биологически активного вещества (в культуральной жидкости или внутриклеточно).

3.Стадия выделения и очистки антибиотика. На этой стадии в зависимости от свойств антибиотика, его химического строения и основного места накопления антибиотического вещества применяются различные методы выделения и очистки. В качестве основных методов используются экстракция, осаждение, сорбция на ионообменных материалах, упаривание, сушка.

Особенность этой технологической стадии определяется тем, что на первом этапе работы приходится иметь дело с небольшой концентрацией (не более 1%) антибиотика в обрабатываемом растворе, тогда как на последующих этапах его концентрация увеличивается до 20-30%. Все это требует применения различных емкостей и объемов используемых реагентов.

4.Стадия получения готовой продукции, изготовление лекарственных форм, расфасовка. Особенность стадии определяется очень высокими требованиями к качеству конечного продукта. При химической очистке антибиотических веществ необходимо соблюдать безукоризненную чистоту помещений, оборудования, проводить их систематическую дезинфекцию. В случае выпуска антибиотиков, предназначенных для инъекций, препараты должны быть стерильными; получение таких антибиотических препаратов, приготовление различных лекарственных форм, дозировку (расфасовку) и упаковку следует проводить в асептических условиях. Расфасовка должна соответствовать запросам медицинских работников, связанным с удобством применения антибиотиков на практике10.

В условиях промышленного производства антибиотиков принимают меры к максимальному снижению себестоимости препаратов путем интенсификации всех стадий технологического процесса, и прежде всего повышения эффективности первой стадии -- биосинтеза антибиотического вещества. Для этого необходимо:

а)внедрение в производство наиболее высокопродуктивных штаммов микроорганизмов -- продуцентов антибиотиков;

б)создание и обеспечение самых благоприятных условий развития продуцента антибиотика на относительно дешевых средах;

в)широкое использование математических методов планирования процесса развития организма и электронно-вычислительной техники в целях оптимизации и моделирования условий его культивирования, обеспечивающих максимальный выход антибиотика;

г)применение современного оборудования на всех стадиях технологического процесса с автоматизированными контролирующими устройствами основных параметров развития организма и стадий биосинтеза антибиотика.

Вместе с этим необходимы повышение качества выпускаемых антибиотиков, их стандартизация

3.2 Практическое применение антибиотиков

На протяжении последних десятилетий антибиотики привлекают к себе огромное внимание, прежде всего потому, что они позволяют излечивать ряд опасных болезней, против которых ранее не существовало радикальных средств борьбы. Поводом к систематическим поискам и изучению антибиотиков послужило сделанное в 1939-- 1940 гг. открытие лечебных свойств тиротрицина, представляющего собой смесь нескольких полипептидов. Этот препарат обладает сильным действием на грамположительные бактерии, которое проявляется не только in vitro, но иin vivo. Тиротрицин нашел применение в медицине в первую очередь для лечения ран, ожогов и некоторых заболевание уха, носа и горла. Он находит ограниченное практическое применение в качестве местного средства и в настоящее время9.

Несколько позднее, в 1940--1941 гг., было открыто лечебное действие пенициллинов, применение которых в медицине оказалось чрезвычайно успешным при лечении пневмонии, менингококкового менингита, сепсиса, ангин, хирургических инфекций, гонорреи, сифилиса и ряда других заболеваний, вызываемых главным образом грамположительными бактериями. Пенициллины до настоящего времени сохраняют свое значение как важнейшие антибиотики, широко используемые во всех странах.

В 1942г. был открыт грамицидин С, оказавшийся, подобно тиротрицину, эффективным средством при обработке ран, при лечении ожогов и хирургических инфекций, вызываемых главным образом грамположительными бактериями8.

Несмотря на большие успехи, которыми ознаменовалось применение пенициллинов (в меньшей степени тиротрицина и грамицидина С), оставалось большое число инфекционных болезней, вызываемых грамотрицательньми и кислотоустойчивьпми бактериями, риккетсиями, грибами и вирусами, при которых указанные антибиотики были неэффективны. Однако уже в 1944г. был описан стрептомицин, действующий на ряд грамотрицательных и кислотоустойчивых бактерий. Особенно большое значение имеет применение этого антибиотика и родственного ему дигидрострептомицина для лечения различных форм туберкулеза, в том числе туберкулезного менингита, ранее приводившего к гибели практически всех заболевших. Напротив, применение этих соединений для лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями, в особенности такими возбудителями желудочно-кишечных инфекций, как бактерии из групп Shigella и Salmonella, оказалось значительно менее успешным, и в настоящее время при лечении указанных заболеваний стрептомицин вытеснен более эффективными антибиотиками, открытыми позднее15.

В 1947--1948 гг. были выделены первые антибиотики группы полимиксинов, привлекшие к себе значительное внимание благодаря сильному избирательному действию на грамотрицательные бактерии, включая Pseudomonas aeruginosa, очень устойчивую к другим антибактериальным веществам. Полимиксины до настоящего времени находят довольно широкое практическое применение в качестве местных и внутриполостных средств при лечении заболеваний, вызываемых указанными микроорганизмами. Однако, их значительная нефро- и нейротоксичность не позволяет применять эти антибиотики как общие средства для лечения большинства заболеваний, вызываемых грамотрицательными бактериями.

В связи с этим чрезвычайно важным оказалось открытие в 1948 - 1950 гг. нескольких антибиотических веществ, обычно объединяемых в группу антибиотиков широкого спектра действия. В нее входят хлорамфеникол (левомицетин) и хлортетрациклин (ауреомицин, биомицин), описанные в 1948г., окситетрациклин (террамицин), открытый в 1950г., и тетрациклин. Последний в 1953г. был получен как продукт каталитического дехлорирования хлортетрациклина, а в 1954г. он был обнаружен в природе. Все антибиотики этой группы хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, обладают сравнительно невысокой токсичностью и очень активны как in vitro, так и in vivo. Они успешно применяются в настоящее время главным образом per os для лечения многих заболеваний, вызываемых грамположительными бактериями (пневмония, сепсис, менингит, гоноррея и др.), а также многих инфекционных болезней, возбудителями которых являются грамотрицательные бактерии (чума, холера, дизентерия, коклюш, туляремия, бруцеллез, пневмония Фридлендера и др..), риккетсии (сыпной тиф, марсельская лихорадка, цуцугамуши и др.) и некоторые крупные вирусы (трахома, вирусная пневмония, зона, пситтакоз и др.). Хлорамфеникол (левомицетин) весьма эффективен также в отношении возбудителей брюшного тифа и других сальмонеллозов, против которых тетрациклины значительно менее активны.

Несколько позднее, в связи с появлением большого числа штаммов грамположительных бактерий (в особенности, стафилококков), ставших устойчивыми к пенициллинам, тетрациклинам и другим широко применяемым антибиотикам, были предприняты поиски новых антибиотиков, действующих на подобные формы микроорганизмов. Такими антибиотиками оказались эритромицин (1952г.), магнамицин (карбомицин) (1952г.), лейкомицин (1953г.), спирамицины (1954г.) и олеандомицин (1954г.), входящие в группу макролидов, а также альбомицин (1951г.) новобиоцин (1955г.) и др. Аналогично, для борьбы со стрептомицином устойчивыми микобактериями нашли применение виомицин (1951г.), циклосерин (1955г.) и канамицин А (1957г.). В настоящее время проводится подробное клиническое изучение еще ряда антибиотиков, активных в отношении грамположительных бактерий, приобретших устойчивость к пенициллинам, стрептомицину и другим широко применяемым антибактериальным препаратам; к такого рода антибиотикам можно отнести амфомицин (1953г.), ванкомицин (1956г.), стрептоварицин (1956г.), стрептолидигин (1956г.), ристоцетин (1957г.) и др.

В последние годы вошли в медицинскую практику такие антибиотики, как нистатин (1950г.), трихомицин (1952г.) и амфотерицин В (1956г.), относящиеся к группе полиенов; все они применяются для лечения и профилактики кандидозов, вызываемых патогенными дрожжами. В качестве противогрибковых препаратов некоторое применение находят гризеофульвин (1939г.), актидион (1946г.) и анисомицин (1954г.). В качестве антиамёбных средств были испытаны антибиотики фумагиллин (1951г.) и пуромицин (1952г.), не нашедшие, однако, широкого применения в медицине. Первый из них, правда, начинает использоваться в сельском хозяйстве (в пчеловодстве).

Помимо уже упомянутых соединений, для местного и внутриполостного применения, в частности для обработки ран, при предоперационной подготовке больных, для лечения колибациллезов и некоторых других заболеваний довольно широко используют неомицины (1949г.) и близкие к ним препараты (колимицин, мицерин, фрамицетин), а также микроцид (1947г.), бацитрацины (1945г.), ксантоциллин X (1954г.) и некоторые другие антибиотики.

Значительное число антибиотиков изучалось в качестве противоопухолевых средств; из них ограниченное практическое применение находят актиномицины (1940г.) и саркомицин (1953г.).

Помимо широкого использования антибиотиков в медицине, все возрастающее значение приобретает их немедицинское применение. Можно отметить, например, что уже в 1956г. в США хлортетрациклина и бацитрацина для немедицинских целей производилось соответственно в 5 и 9 раз больше, чем для лечебных. Наиболее важным является использование некоторых антибиотиков (в особенности хлортетрациклина, бацитрацина и пенициллинов) в качестве добавок к корму животных для стимулирования их роста. Например, при введении 10--50 мгхлортетрациклина на 1 кг сухого корма происходит ускорение роста телят и поросят примерно на 15%. Одновременно резко снижается заболеваемость и падеж молодняка, а также достигается значительная экономия кормов, в частности белковых. Особенно большой эффект наблюдается в случае ослабленных и больных животных. Изучается возможность применения некоторых антибиотиков (например, гигромицина) как антигельминтных средств в ветеринарии, а фумагиллииа -- для борьбы с нозематозом («поносом») пчел, вызываемым микроспоридиями Nosema apis. Имеются указания на возможность использования актидиона в качестве вещества, отпугивающего крыс.

Некоторые антибиотики (хлортетрациклин, сорбиновая кислота, субтилин, низин) нашли очень широкое применение в пищевой и консервной промышленности, главным образам для предотвращения порчи мяса, рыбы, фруктов и других скоропортящихся продуктов. Проводятся также успешные опыты по применению антибиотиков в виноделии (нистатин), сыроварении (низин), производстве косметических товаров и других отраслях промышленности. Начато использование антибиотиков (стрептомицина, тиолютина, фитобактериомицина и др.) в растениеводстве - для борьбы с бактериальными и грибковыми заболеваниями растений17.



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Открытие и производство антибиотиков сыграло решающую роль в создании микробиологической промышленности, основанной на микробиологическом синтезе. Благодаря разработке технологии производства антибиотиков и методов селекции продуцентов стало возможным создание многотоннажного производства аминокислот, ферментов, витаминов и других биологически активных веществ из микроорганизмов, возникла наука о биологических процессах в промышленном масштабе - биотехнология.

При изучении данной темы была поставлена цель: изучить получение антибиотиков их практическое применение.

Для реализации изучаемой темы были определены следующие задачи:

- Изучить историю и классификацию антибиотиков.

- Рассмотреть характеристику основных групп антибиотиков.

- Изучить получение и практическое применение антибиотиков.

Изучив историю и классификацию антибиотиков, мы узнали, что среди основных принципов классификации антибиотиков выделяют следующие:

- Классификация антибиотиков по биологическому происхождению;

- Классификация антибиотиков по механизму биологического действия;

- Классификация антибиотиков по спектру биологического действия;

- Классификация антибиотиков по их химическому строению;

Рассмотрев характеристику основных групп антибиотиков, мы пришли к выводу, что были открыты новые типы соединений (трополоны, депсипептиды и др.), глубоко изучены ранее мало исследованные группы веществ (-лактамы, циклические полипептиды и др.); среди антибиотиков были найдены представители таких классов веществ (нитросоединения, алифатические диазосоединения, аллены и т. д.), которые ранее не встречались в природе.

Изучив получение и практическое применение антибиотиков, можно сделать вывод, что на протяжении последних десятилетий антибиотики привлекают к себе огромное внимание, прежде всего потому, что они позволяют излечивать ряд опасных болезней, против которых ранее не существовало радикальных средств борьбы.



СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антибиотики. Под ред. П.Н.Кашкина и Н.П.Елинова. Л.: Медицина, Ленингр.отд-е, 1970.

2. Буниатова И.М. Антибиотики и их рациональное применение. Изд-во «Сабчота Сакартвело», Тбилиси, 1983.

3. Герольд М.. Антибиотики. М.: изд-во «Медицина», 1966.

4. Дьяков С.И., Чижов Н.П., Сидоренко С.В. Современные антибиотики и противовирусные препараты. Минск, Беларусь, 1988.

5. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: Изд-во МГУ; Наука, 2004.

6. Желудова Т.П. Антибиотики. М.:АСТ; СПб.: Сова, 2006.

7. Кашкин К.И., Караев З.О. Иммунная активность организма и антибиотическая терапия. Л.: Медицина, Ленинградское отд-е, 1984.

8. Кашкин П.Н., Безбородов А.М., Елинов Н.П., Цыганов В.А. Антибиотики. Изд-во «Медицина», Ленинградское отделение, 1970.

9. Кожыбски Т. и др. Антибиотики. Происхождение, природа и свойства. Варшава, Польское гос. мед. изд-во, 1969.

10. Ланчини Д., Паренти Ф. Антибиотики. М.: «Мир», 1985.

11. Михайлов И.Б., Маркова И.В. Чем можно заменить антибиотики. СПб, Изд-во «Диля», 2005.

12. Михайлов И.Б. Что нужно знать каждому об антибиотиках. СПб, Изд-во «Диля», 2004.

13. Навашин С.М. Отечественному пенициллину 50 лет: история и прогнозы//Антибиотики и химиотерапия. 1994. Т.39, №1.

14. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. М.: Медицина, 1982.

15. Никитина Е.Т., Сартбаева У.А. Антагонизм микробов и антибиотики. Алма-Ата, Изд-во АН Казахской ССР, 1963.

16. Николаев Н.А. Антибиотики. Алгоритмический справочник. - Омск: ГУИПП «Омский дом печати», 1999.

17. Пассет Б.В., Воробьева В.Я. Технология химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков. М.: «Медицина», 1977.

18. Покровский В.Н. Антибиотики и бактерии М.: изд-во «Знание», 1990.

19. Сазыкин Ю.О. Антибиотики как биохимические реагенты. М.:ВИНИТИ, 1984.

20. Смирнов В.В, Василевская И.А., Резник С.Р. Антибиотики. - К.: Вища шк. Головное изд-во, 1985.

21. Шемякин М.М., Хохлов А.С. Химия антибиотиков. 3-е изд-е, перераб. и дополн.,т.1, Изд-во АН СССР Ин-т химии природных соединений, 1961.



ПРИЛОЖЕНИЕ

Рис.1.

стрептозоцин

Рис.2.



Рис.3

Гигромицин В

Рис.4

рибостамицин

Рис.5

Рис.6

Рис.7

Гентамицин С₁

Рис.8



Рис.9

линкомицин

Рис.10

эритромицин А

Рис.11

Нистатин А₁

Рис.12

Олигомицин В

Рис.13

Рифамицин В

Рис.14

Тетрациклин

Рис.15



Рис.16

Рис.17

бензилпенициллин

рис.18

цефалоспорин С



рис.19

виомицин

рис.20

Полимиксин В₁

Рис.21

Рис.22

Азомицин

Рис.23

кордицепин

Рис.24

Пликацетин

Рис.26

Койевая кислота



Рис.27

Трихоцетин

Рис.28

Рис.29

Фузидин

Рис.30

Рис.31

гризеофульвин

Рис.32

Новобиоцин

Рис.33

трихостатин

Рис.34

Вариотин



Рис.35

аллицин

Рис.36

Фосфономицин



Размещено на Allbest.ru

...