Влияние меторексата на состояние кардиоваскулярной системы у больных ревматоидным артритом молодого возраста

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

УДК: 616.1:616.72-002.77:616-053.84

14.00.05 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ВЛИЯНИЕ МЕТОТРЕКСАТА НА СОСТОЯНИЕ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

МУХАММАДИЕВА С.М.

Ташкент- 2012

Работа выполнена в Ташкентской медицинской академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Ризамухаммедова Машхура Закировна

Официалные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Закирходжаев Шерзод Яхяевич доктор медицинских наук, профессор Мирзаханова Мавлюда Исмаиловна

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится «_____»_______________ 2012 г.

в____ часов на заседании Специализированного Совета Д. 087.01.01 при Ташкентской медицинской академии (700048, г.Ташкент, ул. Тара??иёт, 103).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ташкентской медицинской академии.

Автореферат разослан «_____»_______________2012 г.

Ученый секретарь

Специализированного Совета

Доктор медицинских наук, профессор М.Ш.Каримов

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы. Ревматоидный артрит (РА) - тяжелое, хроническое заболевание, проявляющееся преимушественно воспалительным артритом периферических суставов, как правило, симметричным. Возможны системные проявления, включающие поражение кроветворной, сердечно-сосудистой и нервной систем, легких, глаз, слюнных желез и т.д. (Балабанова P.M., 1997; Насонов Е.Л., 2003; Насонов Е.Л., Соловьев С.К., 2000). В настоящее время для лечения ревматоидного артрита (РА) используют очень большое число препаратов с различной химической структурой и фармакологическими свойствами общими механизмами, действия которых является способность подавлять развитие воспаления (Ассоциация Ревматологов России. Клинические рекомендации «Лечение ревматоидного артрита» 2004; Насонов Е.Л., 2005; Scott D.L., Pugner K., Kaarela K. et al., 2000).

В начале XX века единственным препаратом для лечения РА был аспирин (Petterson T. et al., 1997). В 30-х годах J. Forrestier (1935) применил соли золота, которые оставались основным методом фармакотерапии РА до начало 80-х годов. Пеницилламин, антималярийные препараты и сульфасалазин начали использоваться в ревматологии с конца 70-х, начало 80-х годов. Хотя эти препараты существенно улучшили прогноз и качество жизни пациентов с РА и получили общее название «препараты, индуцирующие ремиссию (Kremer J.M., Alarcon G.S. et al., 1997), или базисные противовоспалительные препараты (БПВП), но у многих пациентов, несмотря на лечение, наблюдалось прогрессирование заболевания (Moore T.J. et al., 2004; Pincus T., et al., 1993; Singh G. et al., 1994).

Среди современных лекарственных средств, использующихся для лечения РА, а также других ревматических и не ревматических воспалительных заболеваний особое место занимает метотрексат (МТX).

В начале 80-х годов было проведено несколько клинических испытаний, посвященных изучению эффективности МТX при РА (доза 7,5-15 мг/нед) у пациентов, не отвечающих на «стандартные» БПВП, а позднее доза метотрексата колебалась в пределах 7,5-25 мг/нед. В этих исследованиях было продемонстрировано существенное улучшение клинического статуса пациентов с РА, а также зависимость клинического эффекта от дозы препарата (АСR: Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. 1996).

В настоящее время метотрексат получил статус «золотого стандарта» среди всех БПВП, использующихся для лечения PA (Nguyen C. et al., 2002).

В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТX клиническое улучшение развивается значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами (в том числе цитостатическими), имеет четкую зависимость от дозы, побочные эффекты быстро исчезают после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков, но не СОЭ (Felipe E. et al., 1998).

Предполагается, что противовоспалительное действие метотрексата связано с подавлением образования супероксидных радикалов, провоспалительных цитокинов и протеолитических ферментов.

Степень изученности научной проблемы.

Несмотря на то, что побочные эффекты отличаются у больных, получающих низкие дозы МТХ, в целом соотношение эффективность/токсичность МТХ существенно лучше, чем других базисных противоревматических средств.

Фактически частота токсических реакций на фоне лечения МТХ приближаются к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов (Emery P., 2004). Тяжелые побочные эффекты (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) развиваются чаще всего в первый год лечения и в течение 5 лет наблюдения не отмечается кумилирование побочных эффектов.

По отношению других эффектов МТХ со стороны кардиоваскулярной системы существует мнение, что у пациентов с РА, леченных метотрексатом, наблюдается снижение кардиоваскулярной летальности примерно на 60%, по сравнению с пациентами, получившими другие базисные противовоспалительные препараты (Seitz M. et al., 1995), при этом благоприятное действие МТХ на сердечнососудистую систему могут быть связаны с основными фармакологическими эффектами этого препарата, а именно усилением образования аденозина. Установлено, что аденозин взаимодействуя с аденозиновыми рецепторами макрофагов, активирует ферменты, участвующие в метаболизме и транспорте холестерина из сосудистой стенки в печень (Gabriel S.E., 2001).

В тоже время имеются данные о том, что у пациентов с РА, уже имеющих атеросклеротическое поражение сосудов, прием МТХ ассоциируется с увеличением риска кардиоваскулярной летальности (Krause D. et al., 2000; Kremer J.M. et al., 1997; Kremer J.M., 1998).

Следует отметить, что в литературе нет указаний на характер влияния метотрексата на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, в частности кардиодинамические показатели в развитии кардиоваскулярного риска у больных РА.

Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР. Диссертационная работа выполняется в соответствии с планом НИР ТМА по укрупненной теме: «Поиск новых путей повышения эффективности диагностики и лечения внутренних болезней». Номер Госрегистрации: 01.070070.

Исходя из выше изложенных, целью наших исследований явилось изучение влияния метотрексата на показатели центральной гемодинамики, структурно-функциональных свойств магистральных артерий, липидного профиля крови и разработка рекомендаций по ранней диагностике поражения сердца и сосудов у больных РА.

Задачи исследования:

1. Изучение клинических показателей сердечно-сосудистой системы у больных РА молодого возраста на фоне лечения метотрексатом.

2. Определение липидного профиля больных РА молодого возраста, получавших базисный препарат метотрексат.

3. Изучение влияния метотрексата на показатели кардиогемодинамики и эндотелиальной дисфункции у больных РА молодого возраста на фоне лечения метотрексатом.

4. Определить эффективность фенофибрата в комплексной терапии у больных РА молодого возраста, принимающих метотрексат.

Основные положения, выносимые на защиту:

Применение базисного препарата метотрексата в среднетерапевтических дозах отрицательно влияет на некоторые клинико-функциональные показатели сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом.

Длительное применение метотрексата у больных ревматоидным артритом оказывает проатерогенное действие.

Использование фенофибрата (липидекс SR) оказывает положительное влияние на гипер- и дислипидемию - основному фактору кардиоваскулярных катастроф у больных ревматоидным артритом.

Научная новизна.

Впервые дана комплексная характеристика структурно-функциональных изменений сердца и сосудов на фоне лечения метотрексатом. Определено влияние метотрексата на показатели центральной гемодинамики. Установлено влияние метотрексата на эндотелиальную дисфункцию при ревматоидном артрите во взаимосвязи с липидным спектром крови, как определяющего высокого кардиоваскулярного риска у этих пациентов.

Определена структура кардиоваскулярного риска и влияние на них метотрексата и разработка диагностических критериев поражения сердца и сосудов у больных РА молодого возраста.

Практическая значимость.

Для профилактики развития сердечно-сосудистых поражений при РА и их развития на фоне базисной терапии необходимо обследование сосудодвигательной функции эндотелия, начиная с дебюта РА и ультразвуковое исследование сердца и сосудов с оценкой толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, индекса массы миокарда левого желудочка и его систолической и диастолической функции. Разработанная программа раннего выявления кардиоваскулярного риска при РА способствует применения адекватных мер коррекции и профилактики.

Внедрение

Рекомендации по диссертации использованы в деятельности врачей - ревматологов, терапевтов, кардиологов, а также использованы в учебном процессе IV и V курсов, магистратуре по терапии, в клинической ординатуре по ревматологии. По результатам исследования подготовлены методические рекомендации.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации представлены на научно-практических конференции молодых ученых (Ташкент, 2009, 2010, 2012); на кафедральном заседании кафедры факультетской и госпитальной терапии лечебного факультета, внутренних болезней медико-профилактического факультета; на межкафедральном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней, гематологии, ВПТ, профессиональных заболеваний лечебного факультета, каферы клинической фармакологии медико-педагогического факультета, кафедры ВОП-2 с эндокринологией лечебного факультета (Ташкент, 2011).

Опубликованность результатов. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 4 журнальных статьи, 3 тезиса, 2 методических пособий.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, материал и методов исследований, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 27 таблиц, 4 рисунка. Список литературы включает 234 источников, из них 152 иностранных.

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования.

Клинические исследования проведены за период 2008-2011 гг. в ревматологическом отделении Республиканского ревматологического центра на базе I клиники ТМА. В исследовании включены 102 больных РА, из них 10 мужчин и 24 женщины в возрасте от 18 до 37 лет (30,1±3,6) лет с длительностью болезни от 0,5 лет до 10лет. При постановке диагноза учитывали критерии Американской ревматологической ассоциации (2002). Контрольную группу составили 20 здоровых лиц среднего возраста.

Больные РА были разделены на 2 группы. Соответственно дизайну исследования группы не отличались по симптомодифицирующим препаратам (ГКС, НПВП), отличались по применению базисных средств - метотрексата 66,7%(68) больных применяли базисный препарат метотрексат, остальные 34 больных (33,3%) не получали метотрексат. При этом метотрексат принимали до 2-х лет 36,3%, а более 2-х лет 30,4% больных без каких-либо побочных реакций.

Клиническое обследование больных РА включало оценку выраженности суставного синдрома с использованием суставного индекса Ричи, счета болезненных и припухших суставов, определение активности с помощью Disease Activity Score (DAS 28). Проведен скрининг традиционных факторов риска кардиоваскулярных поражений с помощью анкеты-опросника, включающую оценку традиционных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Лабораторное исследование включало: ОАК, ОАМ, биохимическое исследование крови с определением АлТ, АсТ, общий билирубин, толерантность к глюкозе, фибриноген, также ревмапробу - СРБ, РФ. Инструментальное исследование включало ЭКГ исследование сердца в 12 отведениях. Рентгенологическую стадию заболевания определяли (по Steinbroker) по рентгенограмме кистей рук и/или стоп.

Специальные методы исследования включали:

Содержание липидов в венозной крови определяли методом фотоколометрии на биохимическом анализаторе Vitros SYSTEM Chemistry DT 60 (Австрия). Изучали уровни холестерина (ХС), липопротеины высокой плотности (ХС-ЛПВП), триглицеридов (ТГ). Принимали значения оптимальныного уровнья холестерина в крови ХС < 5,2ммоль/л (< 200 мг%), триглицеридов 1,7 ммоль/л (150 мг%). ХС-ЛПВП ? 1,0 ммоль/л. ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПНП по формуле Фридвальда, а также рассчитывали коэффициент атерогенности (Ка).

Определяли сосудодвигательную функцию эндотелия, используя пробы с реактивной гиперемией (манжеточную пробу) с оценкой прироста диаметра плечевой артерии и показателя дисфункции.

Дуплексное исследование экстракраниального отдела сонных и позвоночных артерий с анализом структуры стенок сосудов, толщины комплекса интима-медиа (ТИМ), наличия атреосклеротических блящек (АСБ) и степени стеноза. Нормальной считали величину ТИМ не более 0,9мм.

Эхокардиографическое исследование сердца (ЭхоКГ) проводилось с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и изучением диастолической функции левого желудочка. Гипертрофию ЛЖ диагностировали при ИММЛЖ у мужчин более 124 г/мІ и у женщин более 110г/мІ. Для определения ДДЛЖ использовали ультразвуковые диагностические нормативы, предложенные Рабочей группой Европейского общества кардиологов (2005).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ EXCEL 5.0 и STATISTIC 6.0. достоверность различий принимали при Р< 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

При обследовании 102 больных РА молодого возраста изучены клинические особенности течения заболевания и установлено преобладание медленно прогрессирующего течения в 95,7% случаев, которое во многом определено проведением болезньмодифицирующей терапии. С другой стороны серопозитивная форма больше склонна к системным поражением, что в обязательном порядке откладывает отпечаток на характер течения болезни. Так, в данном контексте у около 60% больных имело место серопозитивный вариант, и несколько ниже было чем у лиц более старшего возрастa. Среди обследованных у 85,3% имело место достаточно выраженные воспалительные реакции по показателям СРБ.

Оценка суммарной активности воспалительных изменений, основанная на клинико-лабораторных данных, показало преобладание II степени активности (67,6%), что указывает на усиление воспалительного процесса системного характера. В данном подходе продолжительность утренней скованности имеет важное значение критериального характера, которая колебалась у больных от 1,5 часов до 5 часов, что также указывает на выраженность воспалительных реакций в организме. Это подтверждается висцеропатиями и ревматоидными узелками у 20,6% больных, которые являются «вершиной айсберга», ибо другие воспалительные проявления системного характера со стороны сосудов, нервной, лимфатических и других систем могут ещё ярко не проявляться.

Среди системных поражений в целом, исходя из целей исследования у больных РА обращено основное внимание детализированного характера на состояние кардиоваскулярной системы. Так, на сердечно-сосудистую систему жалобы в виде кардиалгии, сердцебиение, одышку при ходьбе, периодические повышения артериального давления жаловались около 15% респондентов, причем их доля была больше среди мужчин (30%). У 85,3% больных жалоб особых не предъявляли, хотя это ещё не подтверждает отсутствие изменений со стороны сердечно-сосудистой системы в целом.

Таблица 1 Изучение поражения сердца у обследованных больных ревматоидным артритом

№	Сердечные жалобы	Женщины	Мужчины	Всего
		abs	%	abs	%	abs	%
1	имеются	12	13,0%	3	30,0%	15	14,7%
2	нет	80	87,0%	7	70,0%	87	85,3%
Всего	92	90,2%	10	9,8%	102	100%

Показатели артериального давления оставались в пределах контрольных значений, но частота сердечных сокращений достоверно отличались в покое от контроля. Это указывает на компенсаторную реакцию сердца при анемиях (r=-0,63), также имело место отрицательная корреляция с общим белком крови (r=-0,48), положительную корреляцию с ХС ЛПВП (r=0,53) и слабую отрицательную корреляцию с КИМ (r=-0,30).

У больных РА важное значение имеет сердечно-сосудистые факторы риска и прежде всего - дислипидемия. Общеизвестно, что с момента начала РА стартуются и сердечно-сосудистые поражения. Для дифференцированной оценки влияния базисного противовоспалительного препарата метотрексата нами изучен липидный обмен у больных РА. При этом обнаружено у обследованной популяции больных РА молодого возраста, что показатели ОХС были увеличены на 18% по сравнению с контролем. Обнаружена прямая сильная корреляционная связь ОХС с возрастом больных (r=0,94), с возрастом начала болезни (r=0,83), длительностью болезни (r=0,37), с ВАШ боли (r=0,57), с суставным синдромом (r=0,88) ТГ (r=0,67), ХС ЛПНП (r=0,89), ХС ЛПОНП (r=0,98) ТСЛЖ (r=0,41), КИМ (r=0,81); обратная корреляционная связь ОХС с количеством тромбоцитов (r=-0,92), с АЛТ (r=-0,82), с АСТ (r=-0,82), с билирубином (r=-0,89), сахаром крови (r=-0,78).

Определенный интерес представляют, исходя из традиционного представления, связи гипер- и дислипедемии с возрастом, их анализ у больных РА в возрастном диапозоне (таблица 2).

Таблица 2 Показатели липидного профиля больных ревматоидным артритом в зависимости от возраста (М±m)

Показатели	Контроль (n=20)	Возраст (лет)
		20-30 лет (n=48)	30-40 лет (n=47)
ОХС	4,82±0,331	5,11±0,137	5,55±0,440
ТГ	1,90±0,072	2,14±0,179	2,71±0,421*
ХС ЛПНП	1,24±0,130	1,56±0,257	1,98±0,204*
ХС ЛПВП	1,71±1,141	0,97±0,299*	0,89±0,139*
ХС ЛПОНП	0,87±0,050	0,94±0,108*	1,64±0,065*
Коэффициент атерогенности	1,79±1,348	2,63±0,542*	3,35±1,169*

Примечание: *Р<0,05 достоверное различие с контрольной группой ^ Р<0,05 достоверное различие между группами возраста 20-40 и 30-40 лет

Так, липидные фракции были менее зависимы от возраста и в одинаковой степени были повышены ТГ, ХС ЛПОНП, тогда как ХС ЛПНП были ниже в более молодом возрасте, также ХС ЛПВП было низко в данном возрастном диапазоне - 20-30 лет, чем 30-40 лет. Коэффициент атерогенности наоборот был выше в более молодом возрасте.

Выше было отмечено связь гиперлипедемии с возрастом начала болезни. Детализированный анализ показал (таблица 2), что триглицеридемия было достоверно выше в более молодом возрасте до 20 лет, на фоне относительных незначительных изменений других фракций. Коэффициент атерогенности имел тенденцию к повышению уже у больных до 20 лет. Это указывает на триггерное значение атерогенеза у больных РА ещё в молодом возрасте, что, прежде всего, возможно проявлено с выраженной иммуновоспалительной реакцией.

Анализ изменения липидограммы больных РА молодого возраста в зависимости от давности болезни отмечено «синдром ножницы» в виде нарастания триглицеридемии и снижения ХС ЛПВП с увеличением давности заболевания (Р<0,05), ((r=-0,58 и r=-0,72 соответственно, которое подтверждает увеличение поражения кардиоваскулярной системы с увеличением длительности заболевания.

У больных РА серопозитивное течение характеризуется снижением уровня ХС ЛПВП почти на 30% (Р<0,05), а также повышением уровня ХС ЛПОНП у больных серопозитивным течением на 27,3%, и повышением коэффициента атерогенности в 1,4 раза по сравнению с больными РА РА серопозитивного течения, и 5,6 раза по сравнению с контролем. Все это указывает на более приверженность к кардиоваскулярной патологии или поражения сердечно-сосудистой системы больных РА серопозитивного течения.

Полученные результаты показателей липидов сопоставили с данными в зависимости от применения препарата МТX в зависимости от длительности его применения, когда больные получали МТX в дозе 7,5-10 мг. Обнаружено, что при длительности применения МТX более 2-х лет (до 4 лет) в сравнительном аспекте было более достоверное снижение ХС ЛПВП (Р<0,05) и повышение ХС ЛПОНП на 9%, а также с тенденцией повышения атерогенности на 19,5%.

Это дает основание сделать заключение о том, что при продолжительном применении МТX в средне-терапевтических дозах дислипидемия за счет атерогенных фракций (их повышения) и снижения ХС ЛПВП способствует увеличению риска атеросклероза и ИБС. При этом данный эффект реализуется за счет влияния МТX на печень, где происходит обмен и образование липидов, что указывает на необходимость коррекции этих нарушений.

Привлекает внимание ТГ как атерогенный фрагмент липидов, так ТГ положительно коррелирует с возрастом больных (r=0,50), длительностью болезни (r=0,57), возрастом, когда началась болезнь (r=0,32), СОЭ (r=0,92), протеинурией (r=0,45), ХС ЛПОНП (r=0,61), ТЗСЛЖ (r=0,81) и КИМ (r=0,89), тогда как отрицательная связь обнаружена с болезненностью в суставах (r=-0,62), припухлостью суставов (r=-0,93), глюкозой крови (r=-0,94), КДР (r=-0,81), КСО (r=-0,58). С показателями ХС ЛПВП - обнаружена отрицательная корреляция с ЧСС, АД (r=-0,55), ВАШ (r=-0,80), АСТ (r=-0,34), КДР (r=-0,89), КСО (r=-0,36), ТМЖП (r=-0,59), ТЗСЛЖ (r=-0,28), КИМ (r=-0,42); положительная ЧСС (r=0,53), Hb (r=0,44), лейкоцитами (r=0,67). ХС ЛПОНП были почти идентичны с корреляционными показателями ХС ЛПНП.

Таблица 3 Сравнительный анализ показателей липидов у больных ревматоидным артритом в зависимости от применения метотрексата (М±m)

Показатели	Контроль (n=20)	Получали МТХ (n=68)	Не получали МТХ (n=34)
ОХС	4,82±0,331	5,51±0,250	5,12±0,732
ТГ	1,90±0,072	2,69±0,199*	2,32±0,743*^
ХС ЛПНП	1,24±0,130	2,09±0,243*	1,97±0,469
ХС ЛПВП	2,71±0,141	0,92±0,159*	1,44±0,401^
ХС ЛПОНП	0,87±0,050	1,61±0,053*	0,92±0,085^
Коэффициент атерогенности	0,79±1,348	3,30±0,565	2,89±0,827

Примечание: * Р<0,05 достоверное различие с контрольной группой ^ Р<0,05 достоверное различие между группами не- и получавшими метотрексат

Обнаруженные взаимосвязи с липидным спектром подчеркивает патогенетическую значимость гипер- и дислипедемии атерогенного характера в развитии ССЗ при РА на фоне лечения МТX посредственного генеза через его гепатотоксичности в терапевтических дозах с одной, и иммуновоспалительных сдвигов при РА с другой стороны. В литературе, к сожалению, нет однозначных мнений по этому поводу, но все таки приверженцы встречаются.

При проведении ЭхоКГ обнаружены признаки дилятации сердца преобладающей над гипертрофией, т.е. обнаружены признаки умеренного ремоделирования левого желудочка. Изучение показателей ЭхоКГ в возрастном диапазоне больных РА молодого возраста представляет интерес, и данные представлены в таблице 4.

Изучение основных показателей ЭхоКГ во взаимосвязи с возрастом, выявляет достоверное утолщение ТЗСЛЖ, возможно на фоне кардита в активной фазе заболевания, когда проводится агрессивная терапия базисными препаратами с повышением давления в левом желудочке и увеличением ригидности, приводящее к развитию интерстициального фиброза [Guillemin G.V. et al., 2006].

По полученным данным 31 (30,4%) больных РА имели гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) и различные типы ремодилирования. Так у 22 (21,56%) больных отмечалось эксцентрическая гипертрофия левого желудочка (ЭГЛЖ), у 9 (8,82%) больных выявлено концентрическое ремодилирование, тогда как у 69,6% больных была нормальная геометрия ЛЖ. ревматоидный артрит метотрексат дисфункция

Таблица 4 Структурно-функциональные показатели левых отделов сердца у больных ревматоидным артритом (M±m)

Показатели	контроль (n=20)	Больные РА, возраст (лет)
		до 20 (n=6)	20-30 (n=47)	30-40 (n=49)
КДР (см)	4,50±0,26	4,99±0,25*	5,32±0,162*	5,68±0,126*+
КДОи (мл/м2)	48,07±1,32	56,71±1,33^	62,92±1,440^*	65,03±1,410^*
КСОи (мл/м2)	16,81±0,51	16,90±0,48	17,00±0,330	17,91±0,390+
ТМЖП (см )	0,84±0,01	0,88±0,03*	1,05±0,034*	1,21±0,044**+
ТЗСЛЖ (см )	0,80±0,02	0,90±0,00	1,02±0,021	1,19±0,035*+
ОТС	0,41±0,13	0,36±0,20	0,38±0,011	0,42±0,110**+
ФВ (%)	73,11±0,58	70,04±0,29*	67,90±0,550*	65,14±0,320^*+
УО (мл/м2)	30,82±0,78	34,09±0,48^	36,09±0,530^*	40,40±0,910^*+
ММЛЖ (г)	140,53±2,34	149,10±2,11	155,10±1,550	159,20±3,410*+
ИММЛЖ (г/м2)	84,41±2,02	88,41±1,09	97,72±2,320^*	104,31±1,780^*
КДОи/ИММЛЖ (мл/г)	0,57±0,01	0,64±0,32	0,68±1,42	0,72±1,21^*+

Примечание: * Р<0,05 достоверное различие с контрольной группой; ^ Р<0,01 достоверное различие с контрольной группой; * Р<0,01 достоверное различие с группой больных РА возрастом до 20 лет; + Р<0,01 достоверное различие с группой больных РА возрастом 20-30 лет

Нарастание показателей ММЛЖ, ИММЛЖ и ТЗСЛЖ достоверно ассоциировалось с серопозитивностью по РФ, активностью процесса, гиперхолестеринемией, уровнем триглицеридов в крови, и особенно приемом МТX более 2 лет.

Необходимо отметить, что развитие гипертрофии левого желудочка связана не только перегрузкой объемом вследствие активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но также длительным приёмом базисных препаратов - метотрексата, кардиотоксическое действие которого интенсивно изучается. Давность болезни естественно, измеряется и длительностью приёма МТХ и что особенно было значимо со стороны показателей в начале КДР и КСО (Р<0,05, Р<0,01) и в дальнейшем ТМЖП (Р<0,05), что указывает на их в дальнейшем тенденцию к прогрессированию.

Как представлено на рисунке 1 показатели ЭхоКГ отличались от контроля и были в негативной зависимости от возрастных периодов больных РА, несмотря на их молодой возраст, причем еще в более молодом возрасте

до 20 лет резкие ухудшения отмечались со стороны степени изменений КДР и ТМЖП по сравнению более старших групп больных молодого возраста. Это указывает на более выраженность кардита в этой когорте.

Доплерография диастолического трансмитрального кровотока выявила достоверное снижение максимальной скорости раннего наполнения ЛЖ (Е) и увеличение максимальной скорости предсердного наполнения (А) (таблица 5).

Таблица 5 Показатели диастолической функции левого желудочка у больных ревматоидным артритом

Показатели	Больные РА	Контрольная группа (n=20)
	с МТ (n=68)	без МТ (n=34)
Скорость Е, м/с	0,51±0,10^	0,59±0,09*	0,68±0,07
Скорость А, м/с	0,57±0,11*	0,53±0,08	0,43±0,11
Е/А	0,87±0,26	1,22±0,10^	1,58±0,03
ВИР м/с	84,51±1,14	79,0±1,10	66,14±0,65
Время замед.Е, м/с	167,16±1,03	163±1,04	149±1,45

Примечание: *Р<0,05 достоверное различие с контрольной группой

^ Р<0,01 достоверное различие между группами с МТХ и без МТХ

В нашем исследовании у 27 (26,6%) больных было выявлено изменение трансмитрального допплеровского кровотока (коэфф. Е/А<1,0), что свидетельствует о наличие у них диастолической дисфункции ЛЖ (ДДФ) при нормальных показателях ФВ. ДДФ ассоциировалась с высокой активностью процесса, с возрастом пациентов, ОТС и приемом МТX.

Конечно, целевой интерес представляет эффекты метотрексата как основного препарата базисного лечения РА. Результаты сравнительного исследования влияния на морфофункциональные показатели сердца по данным ЭхоКГ у молодых больных РА - выраженных изменений у больных получавших и не получавших МТX не выявило. Однако, имело место достоверное различие по показателям КСО у больных получавших МТX, что указывает на определенную уязвимость миокарда левого желудочка при применении МТX до 2-х лет непрерывно в средней дозировке 7,5-10 мг за неделю.

В исследованиях последних лет показано, что увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений при РА не только с традиционными факторами риска, но и иммуновоспалительными механизмами, лежащих в основе РА и атеросклероза [Leuven S.I, 2008, Насонов У.Л. 2002]. Полагают, что воспаление способствует отложению липидов в сосудистой стенке, имеет существенное значение в «дестабилизации» атеросклеротической бляшки и в развитии атеротромботических осложнений.

Известно также, что РА является «классической моделью» для изучения взаимосвязи аутоиммунной патологии и атеросклероза (Ревматология. Нац. Руководство. Под ред. Насонова Е.Л, Насоновой В.А., 2008). Увеличение кардиоваскулярной заболеваемости отмечается не только у пациентов, длительно страдающих РА, но и в первые годы болезни, особенно у серопозитивных по ревматологическому фактору женщин [Grospham J., et al. 2003].

У всех больных РА определялись УЗ признаки изменения в стенке плечевой артерии. Плечевая артерия в большинстве случаев имела неровный внутренний контур, выявлено неравномерное утолщение КИМ, а у 5% больных были выявлены пролонгированные неравномерные пристеночные гиперэхогенные наложения, без стенозирования сосуда. Достоверно шире, чем в контрольной группе (р<0,05), был просвет плечевой артерии как в диастолу, так и в систолу. Достоверно снижен относительный систолический прирост, что свидетельствовало об увеличении жесткости стенки плечевой артерии у больных РА, вероятно, связанном с морфологическими изменениями в ней (Терегулов Ю.Э. и соавт., 2004) (таблица 6).

Таблица 6 Характеристика просвета плечевой артерии у лиц контрольной группы и больных РА

Показатель	Контрольная группа (n=20)	Больные РА (n=102)	Р
ПСd см	0,34±0,0023	0,41±0,012	<0,01
ПСc см	0,37±0,01	0,45±0,031	<0,05
ОСП	0,066±0,04	0,041±0,013	<0,01
% ПСd 15	11,56±0,76	0,5±0,34	<0,01
% ПСc 60	13,4±1,12	8,1±0,60	<0,01

Примечание: ПСd - просвет сосуда в диастоле

ПСc - просвет сосуда в систоле

Более широкий просвет плечевой артерии у больных РА коррелировал с уровнем СРБ, титром РФ, величиной холестерина, триглицеридов, что согласуется с данными других авторов [Инамова О.В.2003]. У больных РА при проведение пробы с реактивной гиперемией отмечена, достоверно меньшая максимальная вазодилятация по сравнению с контрольной группой. Она составила в среднем 8,1±0,60%, в то время как у здоровых лиц равнялась - 13,4±1,12%.

Анализ реактивности плечевой артерии в зависимости от клинических проявлений РА показал, что больные не отличались между собой по характеру течения заболевания, активности процесса, наличию внесуставных проявлений, серопренадлежности. В то время выявлено различие между исследуемыми группами в зависимости от длительности заболевания. Патологическая реактивность регистрировалась чаще впервые годы от начало заболевания и через 10 лет, тогда как в интервале от 5 до 10 лет функция эндотелия у больных чаще была нормальной. Также у больных принимавших МТX больше 2 лет чаще выявлялось патологическая реактивность.

Таким образом, у больных РА получавших МТX имеет место частое развитие эндотелиальной дисфункции, ассоциированной со структурно-функциональными изменениями сердца и сосудов, свидетельствующим о раннем развитии атеросклероза и морфофункциональных изменений со стороны сердца у значительной части лиц молодых больных (36,3%). Эти данные указывают на необходимость применения патогенетических средств при применении МТX кардиопротекторного и метаболического характера.

Дуплексное исследование экстракраниального отдела сонных и позвоночных артерий показало (рисунок 2) у больных РА в молодом возрасте извитость сонных и позвоночных артерий в 31,4% случаев с нахождением атеросклеротических бляшек в 10,78% случаев, увеличение ТИМ выявлено при исследовании брохоцефальных артерий у 29,4% с возрастными колебаниями. При исследовании установлено, начиная с 30 лет существенное утолщение ТИМ (Р<0,05), и при давности болезни до 1 года на ранней стадии болезни обнаружение увеличения ТИМ до 0,91 мм, возможно за счет иммуновоспалительного характера, более выраженное увеличение ТИМ стабильно сохранялось у больных РА при продолжительности болезни более 5 лет, достигая максимума в группе больных 30-40 лет, отличаясь от показателя контрольных лиц. В разрезе получения МТX до 2-х лет ТИМ в среднем было 1,02 см с последующим снижением этого показателя до 0,88 см в группе получавших МТX более 2-х лет. Средние показатели ТИМ принимавших МТX составил 0,99 см, тогда как у больных РА, не принимавших МТX ТИМ было 0,95 см (Р<0,05). Эти данные позволяют предположить наличие тесной патогенетической связи между неконтролируемым ревматическим процессом и ускоренным прогрессированием атеросклероза на фоне лечения МТX в целом, диктующих о необходимости проведения терапии противосклеротического и ардиозащитного характера.

Следует отметить, что многочисленные исследования эффективности и безопасности применения МТX при РА критерием безопасности считали уровень аспартатаминотрансферазы, уровень альбумина, уровень лейкоцита в крови и уровень тромбоцитов, также клинических проявлений со стороны печени, легких. Но на усиление атеросклеротических процессов у больных РА на фоне лечения МТХ указаний нами не обнаружены (Насонов У.Л., 2002; Kaplan M.J., 2006).

В патогенетическом аспекте кардиоваскулярных сдвигов при РА дислипидемия имеет важное значение, что имело место различного направления с увеличением атерогенных фракций нами обследованных пациентов молодого возраста, которое сопровождалось или протекало на фоне жирового гепатоза более чем у 58% больных. Данное обстоятельство указывало на необходимость проведения гиполипедемической терапии, тем более базисная терапия МТX способствовало увеличению атерогенных фракций. С учетом вышеизложенных фактов нами применен у 30 больных РА, пролеченных МТX - фенофибрат - липидекс SR (рис. 2).

Рис. 2. Сравнительная эффективность комбинированной терапии МТХ + липидекс SR по сравнению терапией только МТХ

Следовательно, МТX в первую очередь, влияя на печень при относительно длительном применении приводит к дисфункции печени с последующим к её жировой инфильтрации, без нарушения уровня ферментов печени. Применение патогенетически обоснованной терапии фенофибратом (липидекс SR) способствовало существенному уменьшению уровня гиперлепедемии, но и положительному балансу липидных фракций, тем самым снижая коэффициент атерогенности более чем на 60%. В данном контексте значительно снизился риск атеросклероза у молодых больных РА, который является фактором, увеличивающим кардиоваскулярные катастрофы при РА.

Таким образом, применение стандартного базисного препарата МТX у больных РА обладающего болезнь модифицирующим действием и снижая иммуновоспалительные процессы в целом, может опосредованно увеличить риск кардиоваскулярных повреждений путем влияния на печень с последующим нарушением липидного обмена и развитием гипер- и дислипидемии, и жировой инфильтрации печени. Все это в свою очередь способствуют развитию эндотелиальной дисфункции с увеличением толщины интима-медиа артерий с образованием липидных атероматорных бляшек у больных РА молодого возраста. Применение гиполипидемических препаратов при этом является перспективным в улучшении прогноза и уменьшения кардиоваскулярных повреждений.

Выводы

1. У пациентов ревматоидным артритом молодого возраста кардиоваскулярный риск ассоциируется с длительностью заболевания больше 5 лет, активностью заболевания (DAS 28), системностью поражения, что способствует аккумуляции традиционных факторов риска кардиоваскулярных поражений (ИМТ, АГ, дислипидемия).

2. Кардиальная патология часто маскируется и протекает субклинически - при этом клинические изменения со стороны сердца, как правило, минимальные и редко выходят на первый план в общей картине болезни.

3. У больных РА молодого возраста на фоне применения метотрексата сравнительно чаще имеет место нарушения морфофункциональных показателей левых камер сердца, диастолической функций левого желудочка, которые указывают на дезадаптивный характер ремоделирования левых отделов сердца.

4. У больных РА молодого возраста применение метотрексата чаще ассоциировалось увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и извитостью сонных и позвоночных артерий у 32,5% больных, атеросклеротические бляшки обнаружены в 1,5 раза чаще на фоне применения метотрексата, с локализацией главным образом, в устье внутренней сонной артерии. Стенозы сонных артерий у больных РА были гемодинамически незначимы.

5. При применении метотрексата у больных РА молодого возраста отмечается достоверное повышение уровня ТГ, ХС ЛПОНП, снижение ХС ЛПВП с повышением коэффициента атерогенности, что указывает на проатерогенное действие базисного препарата метотрексата на фоне более выраженного жирового гепатоза печени, принимавших больных метотрексат.

6. Применение гиполипидемической терапии фенофибратом (липидекс SR) оказывало положительное влияние гипер- и дислипидемию на фоне лечения метотрексатом.

Практические рекомендации

1. У больных ревматоидным артритом молодого возраста на фоне лечения метотрексатом рекомендуется ультразвуковое исследование плечевой артерии для оценки эндотелиальной функции.

2. Для ранней диагностики поражения сердца при РА у лиц молодого возраста фоне лечения метотрексатом рекомендуется проводить скрининговое ЭхоКГ исследование.

3. Для ранней верификации факторов риска кардиоваскулярных поражений у больных РА фоне применения метотрексата необходимо проведение исследования липидного профиля.

4. Для коррекции проатерогенного влияния метотрексата у больных ревматоидным артритом молодого возраста целесообразно использование в комплексной терапии фенофибратов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Журнальные статьи:

1. Мухаммадиева С.М. “Клинико-прогностические особенности поражения кардиоваскулярной системы при ревматоидном артрите” // “ПАТОЛОГИЯ” Илмий-амалий журнали, №1, 2009 й. 6-9 стр. Тошкент.

2. Абдуазизова Н.Х., Мухаммадиева С.М., Сагатова Д.Р., Назарова К.Х. “Характеристика поражения легких и сердца у больных прогрессирующим ревматоидным артритом” // «ВРАЧ-АСПИРАНТ» Научно-практический журнал. Выпуск 2 (39) 2010. 4-9стр. Воронеж.

3. Мухаммадиева С.М., Абдуазизова Н.Х., и др. “Модифицирующее влияние базисной терапии на течение серопозитивного ревматоидного артрита” // «ВРАЧ-АСПИРАНТ» научно-практический журнал. Выпуск 2.1 (39) 2010. 124-131стр. Воронеж.

4. Rizamukhamedova M.Z., Mukhammadieva S.M., and others. “Features of course and condition of cardio respiratory systems in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus” // “EUROPEAN JOURNAL of NATURAL HISTORY” №8, 2010y, on page 56-59.

Тезисы:

7. Мухаммадиева С.М., Мирхамидов М.В., Мухторова Г.А. “Новые возможности диагностики поражения сердца при ревматоидном артрите ” //«ЕШ ОЛИМЛАР КУНЛАРИ» аспирантлар, изланувчилар ва талбаларнинг илмий-амалий конференцияси материаллари 14-15 апрель 2009, Ташкент. 332-334стр.

8. Мухаммадиева С.М. “Ревматоид артрит ва юрак-кон томир тизими патологияси” // «ЕШ ОЛИМЛАР КУНЛАРИ» аспирантлар, изланувчилар ва талбаларнинг илмий-амалий конференцияси материаллари 13-14 апрель 2010, Ташкент. 176 бет.

9. Мухаммадиева С.М., Абдуллаев Д.Х., Рузикулова Ш. “Побочные эффекты метотрексата у больных ревматоидным артритом” // «ЕШ ОЛИМЛАР КУНЛАРИ» аспирантлар, изланувчилар ва талбаларнинг илмий-амалий конференцияси материаллари 13-14 апрель 2010, Ташкент. 154 бет.

Методические рекомендации:

5. Ризамухамедова М.З., Абдувалиев А.А., Мухаммадиева С.М., Абдуазизова Н.Х. “Современные подходы к применению метотрексата при ревматоидном артрите” // Методические рекомендации для врачей, магистров, студентов. Отпечатано в минитипографии “Top Image Media” 2010г. Ташкент

6. Ризамухамедова М.З., Абдувалиев А.А., Мухаммадиева С.М., Абдуазизова Н.Х. “Особенности поражения, диагностика и лечение внесуставных проявлений ревматоидного артрита” // Методические рекомендации для врачей, магистров, студентов. Отпечатано в минитипографии “Top Image Media” 2010г. Ташкент

РЕЗЮМЕ

Диссертации Мухаммадиевой Севары Муродуллаевны на тему «Влияние меторексата на состояние кардиоваскулярной системы у больных ревматоидным артритом молодого возраста» на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.00.05 - Внутренние болезни

Ключевые слова: ревматоидный артрит (РА), метотрексат (МТ), сердечно-сосудистая система, молодой возраст.

Объекты исследования: 102 больных ревматоидным артритом, из них 68 принимали метотрексат. Контрольная группа - 20 здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой.

Цель работы: изучение влияния МТ на показатели центральной гемодинамики, структурно-функциональных свойств магистральных артерий, липидного профиля крови и разработка рекомендаций по ранней диагностике поражения сердца и сосудов у больных РА.

Методы исследования: клиническое обследование больных, биохимические исследование: острофазовые пробы, ревматоидный фактор, коагулограмма, липидный спектр крови, Эхокардиография сердца, дуплексное исследования сосудов.

Полученные результаты и их новизна: изучены клинико-функцио-нальные нарушения сердца и сосудов при РА, проведены ультразвуковое исследование сердечно-сосдуистой системы во взаимосвязи с клиническими проявлениями заболевания, также нарушениями липидного спектра крови у больных РА на фоне лечения МТ. Изучено влияние МТ на кардиоваскулярную систему при РА. Доказано сравнительная эффективность фенофибрата при лечении больных РА с дислипидемией на фоне лечения метотрексатом.

Практическая значимость: для раннего выявления кардиоваскулярных сдвигов при РА предложено включить в комплекс диагностических исследований методы, обладающие простотой выполнения. Полученные результаты позволяют оптимизировать лечение больных РА, использовать разработанные методы исследования и лечения в лечебно-профилактических учреждениях.

Степень внедрения и экономическая эффективность: результаты исследования внедрены в практику Республиканского ревматологического центра, ревматологического и кардиоревматологического отделений первой клиники ТМА, в учебный процесс на кафедрах внутренних болезней ТМА.

Область применения: терапия и ревматология.

Тиббиёт фанлари номзоди илмий даражасига талабгор Cевара Муродуллаевна Мухаммадиеванинг 14.00.05 - Ички касалликлар ихтисослиги бўйича “Ревматоид артритли ёш беморларда метотрексатнинг юрак-кон томир тизими холатига таъсири” мавзусидаги диссертациясининг

Таянч сўзлар: ревматоид артрит (РА), метотрексат, юрак-?он томир тизими, ёш беморлар.

Тад?и?от объекти: 102 та ревматоид артрит билан хасталанган ёш беморлар, шулардан 68таси метотрексат ?абул ?илган. 20та ёши ва жинси билан беморларга мутаносиб со?лом шахслар.

Ишнинг ма?сади: Ревматоид артрит билан хасталанган ёш беморларда метотрексатнинг марказий гемодинамика кўрсаткичларига, магистрал артериялар холатига, ?оннинг липид кўрсаткичларига таъсирини ўрганиш ва юрак-?он томир тизими бузилишларини эрта ташхислаш бўйича таклифлар ишлаб чи?иш.

Тад?и?от усуллари: клиник текширувлар, клиник ва биохимик текширувлар: ревматоид омил, ўткир фаза синамалари, коагулограмма, ?онда липид спектрини текшириш, Эхокардиография, ?он томирларни дуплекс ва доплерографияси.

Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги: РА да юрак-?он томир тизими силжишларининг клиник-функционал хусусиятлари ўрганилди. РА да юрак ва ?он томирларнинг холати ультратовушли текширилиб, касалликнинг клиник белгилари хамда МТ таъсирида ?онда липидлар ўзгариши билан ўзаро бо?ли?ликда ўрганиб чи?илди. РАни даволашда МТнинг юрак-?он томир тизимига таъсири ўрганилди. РАда липид алмашинуви бузилишида комплекс давода фенофибратнинг самарадорлиги ани?ланди.

Амалий а?амияти: РА даги юрак-?он томир тизими силжишларини эрта ани?лаш ма?садида беморларни текширишда ?ўллаш учун ?улай бўлган текшириш усулларини киритиш тавсия этилди. Олинган натижалар РАли беморларни текшириш ва даволашни мукаммал олиб бориш, уларни даволаш муассасаларида кенг ?ўллаш мумкинлигини кўрсатади.

Татби? этиш даражаси ва и?тисодий самарадорлиги: текшириш натижалари ТТА 1-шифохонаси ревматолоия, кардиоревматология бўлимлари, Республика ревматология марказининг амалиётига, ТТА ички касалликлар кафедрасининг ў?ув жараёнига татби? этилди.

?ўлланиш со?аси: ички касалликлар ва ревматология.

Thesis of Mukhammadieva Sevara Murodullaevna on the scientific degree competition of the candidate of medical sciences in specialty 14.00.05 - Inner diseases.

Subject: “Influence of methotrexate on condition of cardiovasculary system in young patients with rheumatoid arthritis”

Key words: rheumatoid arthritis, methotrexate, cardiovasculary system, young patients.

Subject of inquiry: 102 rheumatoid arthritis patients (RA), from them 68 take methotrexate (MTX). Control group contained 20 healthy volunteers of comparable sex and age.

Aim of inquiry: To study the influence of MTX on measures of central hemodynamya, on structural and functional attribute of magisterial arteries, on lipid specter of blood and development recommendations by early diagnostic measures of heart and vessels defeats in patients with rheumatoid arthritis.

Methods of investigation: clinical investigation of the patients, clinical and biochemical analysis, acute phase findings, coagulogramm, lipid specter of blood, rheumatoid factor. Echocardiography (EchoKG) with assessment of common structural-geometric diastolic and systolic parameters of left regions was performed in all cases. Endotelial function was assessed with ultrasonic method with determined thickness of intima-media complex (IMC).

The results achieved and their novelty: clinic - functional damage of heart and vessels at RA, observations of the structural-functional significants of cardiovasculary system in correlation with dislipidemia in patients who treated with MTX have been carried out. Comparative effectiveness of fenofibrat for treating the patients with RA who treated with MTX and had dislipidemia has been proved.

Practical value: There suggested to include into the complex of diagnostics the methods of easier performance to early detection of cardiovasculary system changes at RA. The obtained findings allow optimizing the treatment for the patients with RA using the developed methods of investigations in the treatment of heart and vessels damage in prophylactic institutions.

Degree of embed and economic effectively: Study results have been introduced into the practice of Republican Rheumatologic Center, in rheumatologic and cardiologic departments and in clinics of TMA. The obtained results have been included in the academic process of the department of internal diseases of TMA.

Sphere of usage: therapy and rheumatology.

Размещено на Allbest.ru

...