Бета-лактамные антибиотики: спектр антибактериальной активности, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, применение и побочные действия

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта встречаются нечасто (около 2 %) - отмечаються боли в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще при применении оральных препаратов), описаны случаи развития псевдомембранозного колита; со стороны печени возможно обратимое повышение активности трансаминаз, возникновение холестаза и псевдохолелитиаза (при применении цефтриаксона). Парентеральные цефалоспорины, выделяющиеся с желчью (цефоперазон, цефтриаксон), диарею вызывают чаще.

Из нежелательных реакций цефалоспоринов следует отметить местную болезненность и инфильтраты при внутримышечном введении; флебиты при внутривенном введении наблюдаются редко (менее 1 %).

При применении цефалоспоринов I поколения (цефалоридин - снят с применения) были описаны нефротоксические эффекты, особенно в сочестании с аминогликозидами. Цефалоспориновые антибиотики не обладают тератогенным или эмбриотоксическим действием и при необходимости могут применяться при лечении беременных. [1; стр.231.]

3.4 Показания к применению

В настоящее время можно выделить следующие основные показания к назначению цефалоспоринов.

ЦС-I в настоящее время применяются для лечения инфекций, вызванных стрептококками (но не пневмококками и энтерококками) и метициллиночувствительными стафилококками, Основные показания для назначения пероральных ЦС-I: стрептококковый тонзиллофарингит и внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов легкой и средней степени тяжести, вызванные чувствительными к ним стрептококками и стафилококками.

Применение ЦС-I при инфекциях мочевыводящих и дыхательных путей в настоящее время нельзя считать рациональным в связи с узким спектром активности, распространением устойчивости среди наиболее вероятных возбудителей проявлением в клинической практике более эффективных антибактериальных препаратов.

ЦС-II можно назначать при всех показаниях, перечисленных для ЦС-I, а также при инфекциях верхних (острый средний отит, острый синусит) и нижних (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония) дыхательных путей, инфекциях мочевыводящих путей (острый цистит, пиелонефрит), для периоперационной профилактики в хирургии (предпочтение в этих случаях отдается цефуроксиму).

Цефуроксим и цефуроксим аксетил успешно используются при проведении ступенчатой терапии.

Цефаклор уступает цефуроксиму аксетилу по активности в отношении респираторных возбудителей (пневмококков и гемофил), недостаточно хорошо проникает в жидкость среднего уха, поэтому не рекомендуется для лечения острых средних отитов.

ЦС-III назначают для терапии тяжелых внебольничных и нозокомиальных инфекций. Парентеральные препараты без антисинегнойной активности (цефотаксим, цефтриаксон) применяют для лечения тяжелых, угрожающих жизни инфекций, вызванных стрептококками, пневмококками, гемофилами, менингококками, энтеробактериями, таких как тяжелые формы инфекций дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого и эмпиема плевры - в комбинации с препаратами с антианаэробной активностью), мочевыводящих путей, инфекций кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальных и тазовых инфекциях (в сочетании с антианаэробными препаратами), при генерализованном сальмонеллезе, менингите и сепсисе.

Эти препараты могут использоваться для лечения некоторых инфекций в амбулаторной практике, например при острой гонорее (цефтриаксон), а также при остром среднем отите у детей.

ЦС-III с антисинегнойной активностью (цефоперазон, цефтазидим) применяют при инфекциях, вызванных Р. аеruginosa. Антисинегнойные ЦС-III обычно являются одним из обязательных компонентов при комбинированной антибиотикотерапии инфекций на фоне нейтропении.

Цефоперазон и цефтазидим не рекомендуются для терапии пневмококковых инфекций, так как они обладают более низкой активностью против S. рпеитоniае, чем другие ЦС-III. Цефоперазон/сульбактам назначается при тех же показаниях, что и цефоперазон, однако комбинация имеет преимущества при лечении абсцессов легких, эмпиемы плевры, интраабдоминальных и тазовых инфекций, вследствие высокой антианаэробной активности, а также инфекций, вызванных бактериями рода ацинетобактер.

Использование ЦС-III-IV для периоперационной профилактики в хирургии нерационально, прежде всего из-за их недостаточной активности против S. aureus.

Показания к назначению пероральных ЦС-III (цефиксима и цефтибутена) ограничены и включают случаи ступенчатой терапии после применения парентеральных ЦС-III при лечении инфекции мочевыводящих путей, особенно у детей, беременных и кормящих женщин, инфекции дыхательных путей (цефтибутен не рекомендуется при возможной пневмококковой этиологии).

ЦС-IV используются для терапии тяжелых, преимущественно нозокомиальных инфекций, вызванных резистентными возбудителями (энтеробактериями - энтеробактером, цитробактером, серрацией и провиденцией, резистентными к ЦС-П-Ш за счет гиперпродукции хромосомных АmрС (-лактамаз, а также Р. аеruginosa), в том числе для лечения пневмонии, осложненных инфекций мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальных и тазовых инфекций (в сочетании с антианаэробными препаратами), при менингите, сепсисе и нейтропенической лихорадке. По сравнению с цефалоспоринами III поколения более активны в отношении грамположительных кокков. [1; стр.232 - 233.]

3.5 Лекарственные взаимодействия цефалоспоринов

Не рекомендуется смешивать ЦС с другими препаратами в одном шприце или инфузионной системе; необходимо соблюдать рекомендации производителя по использованию определенных растворителей. На всасывание пероральных ЦС в кишечнике могут влиять пища, одновременный прием антацидов.

При сочетании ЦС с аминогликозидами или петлевыми диуретиками, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, возможно повышение риска нефротоксичности.

При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами, антиагрегантами и тромболитиками увеличивается риск развития кровотечений.

Цефамондол, цефметазол, цефоперазон обладают дисульфирамоподобным эффектом, поэтому недопустимо принимать алкоголь во время терапии этими препаратами. [1; стр. 233 - 234.]

4. КАРБАПЕНЕМЫ

В России применяются два антибиотика из группы карбапенемов: имипенем и меропенем. С 2005 г. применяется третий - эртапенем.

4.1 Спектр активности

Карбапенемы имеют самый широкий из всех -лактамов спектр активности. Спектр антимикробной активности карбопенемов представлен в таблице 12. [4; стр. 435. ]

Таблица 12: Спектр антимикробной активности карбапенемов

Все карбапенемы высокоактивны в отношении штаммов пневмококков, резистентных к пенициллину (МПК₉₀ составляет для имепенема 0,25 мг/л, для эртапенема 0,5 мг/л и для меропенема 1 мг/л).

Имипенем и эртапенем in vitro проявляют более высокую активность в отношении грамположительных аэробов (48 мг/л.)

Метициллинорезистентные (оксациллинрезистентные) штаммы стафилококков устойчивы к карбапенемам, как и к другим -лактамным антибиотикам.

Спектр активности карбопенемов включает грамотрицательные бактерии; меропенем in vitro немного активнее имепенема и эртапенема в отношении многих штаммов грамотрицательных бактерий, в том числе устойчивых к цефалоспоринам III-IV поколений.

В отношении Р. аеruginosa меропенем in vitro проявляет самую высокую активность среди всех -лактамных антибиотиков с антипсевдомонадной активностью. Эртапенем неактивен в отношении синегнойной палочки и других неферментирующих микроорганизмов (Асinetobacter sрр.).

Карбапенемы проявляют высокую активность в отношении анаэробных микроорганизмов. Чувствительность анаэробных бактерий к карбапенемам выше, чем к другим антибиотикам с анаэробным действием - цефокситиму, линкомицину; чувствительность анаэробных микроорганизмов к карбапенемам и метронидозолу сравнима, за исключением Рерtostreptococcus, когда более активны карбапенемы.

Приобретенная устойчивость к карбопенемам возникает редко. Отсутствует перекрестная резистентность с цефалоспоринами III-IV поколений (таблица 13). [1; стр.234 - 237.]

Таблица № 13: Карбапенемы в сравнении с цефалоспоринами III-IV поколений

* Кроме Е. faecium.

**БЛРС- -лактамазы расширенного спектра.

*** Часто применяются в сочетании с метронидазолом, аминогликозидами.

4.2 Фармакокинетика карбапенемов

Карбапенемы не всасываются при приеме внутрь. После парентерального введения по фармакокинетическим параметрам имипенем и меропенем существенно не различаются: период полувыведения обоих препаратов составляет около 1 ч; после введения имипенема в крови создаются несколько более высокие концентрации по сравнению с меропенемом; в высокой концентрации распределяются в жидкостях и тканях организма, создавая терапевтические уровни в бронхолегочном секрете, плевральной жидкости, желчи, костях, суставах. Через ГЭБ проходят при воспалении оболочек мозга, примерно одинаково проникают в спинномозговую жидкость. При парентеральном введении в печени не метаболизируется. Выводится почками путем гломерулярной фильтрации, Т_1/2 - 1 ч (таблица 14).

Таблица № 14: Фармакокинетические характеристики меропенема и имипенема

Принципиальным отличием меропенема является то, что он не разрушается почечной дегидропептидазой I и поэтому не требует добавления ингибитора этого фермента - циластатина. Одной из особенностей имипенема является его гидролиз в почках ферментом дегидропептидазой I (в отличие от имипенема), разрушающей 60-95 % введенной дозы препарата. При этом концентрация активного препарата в моче недостаточна для эрадикации возбудителей при инфекциях мочевыводящих путей. Для снижения метаболизма имипенема в почках применяется ингибитор дегидропептидазы I - циластатин, обладающий сходным с имипенемом фармакокинетическим профилем. В случае применения без циластина имипенем разрушается этим ферментом и не создает терапевтические концентрации в моче. [1; стр.234 - 237.]

4.3 Фармакодинамика карбапенемов

Фармакодинамика карбапенемов сходна с фармакодинамикой других -лактамных антибиотиков. Согласно современным представлениям, их бактерицидное действие зависит не от максимальной концентрации (как, например, для аминогликозидов), а от времени поддержания уровня в крови выше МПК для данного возбудителя. Не следует стремиться к тому, чтобы концентрация превышала МПК в 10-15 раз; достаточно ее поддержания на уровне 2-4 - кратных значений. Повышение концентрации (-лактамов выше этого уровня не приводит к увеличению эффекта, т. е. большее значение имеет не величина разовой дозы, а кратность введения карбапенемов.

Важным свойством карбапенемов является наличие постантибиотического эффекта в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных микроорганизмов, однако нет клинических данных о возможности увеличения интервала между введением (меропенем и имипенем обычно вводят 3-4 раза в сутки). Результаты клинических исследований и большой опыт, накопленный в том числе и в России, показывают, что даже при самом тяжелом течении болезни пациентам достаточно вводить 2-3 г карбапенемов в сутки. Исключением являются пациенты с менингитом, которым можно вводить только меропенем в дозе 6 г/сут. [1; стр. 237 - 238.]

4.4 Нежелательные реакции карбапенемов

Карбапенемы характеризуются хорошей переносимостью и низкой частотой развития нежелательных реакций. Наиболее часто отмечаются реакции в месте введения препаратов и реакции со стороны ЖКТ: диарея, тошнота и рвота. Тошнота и рвота чаще возникают при назначении имипенема, поэтому его следует вводить в/в в виде длительной капельной инфузии 0,5 г в течение 20-30 мин. При использовании меропенема тошнота и рвота отмечаются реже, что позволяет вводить его в/в в течение 5 мин.

При применении карбапенемов возможны обратимая эозинофилия, нейтропения, лейкопения, очень редко - агранулоцитоз, обратимая тромбоцитопения.

У пациентов с аллергией на -лактамы возможно развитие перекрестной аллергической реакции немедленного типа к карбапенемам (анафилактический шок, отек Квинке, крапивница и др.).

В очень редких случаях при терапии имипенемом отмечается повышение судорожной готовности, что может приводить к возникновению судорог (0,2-1,5 %) у тех пациентов, которые имеют определенные факторы риска (черепно-мозговая травма, инсульт, эпилепсия; почечная недостаточность; пожилой возраст; превышение рекомендованных доз имипенема). Меропенем не влияет на порог судорожной готовности, что позволяет применять его для лечения менингита. [1; стр. 238.]

4.5 Показания к назначению карбапенемов

Имипенем и меропенем при назначении в одинаковых дозах обладают сходной клинической эффективностью. Монотерапия карбапенемами является такой же действенной, а в ряде случаев превосходит по эффективности традиционно применяемые комбинации. Каждый из этих антибиотиков может использоваться как препарат выбора для эмпирической монотерапии тяжелых, угрожающих жизни инфекций: нозокомиальные инфекции, тяжелые инфекции полимикробной этиологии (особенно вызванные ассоциациями аэробов и анаэробов) мягких тканей, костей, дыхательных путей, брюшной полости и малого таза; осложненные инфекции мочевыводящих путей; инфекции у пациентов с нейтропенией; бактериальный эндокардит (имипенем/циластин), а также при неэффективной эмпирической терапии тяжелых инфекций у пациентов, получавших другие антибиотики.

Меропенем не обладает просудорожной активностью, поэтому показан для лечения менингита. Может вводиться внутривенно не только капельно, но и болюсно. [1; стр. 239.]

4.6 Лекарственные взаимодействия карбапенемов

При приготовлении растворов карбапенемов для парентерального введения следует использовать только рекомендованные производителями растворители. Недопустимо смешивать карбапенемы с другими препаратами в одной инфузионной системе.

Карбапенемы нельзя комбинировать с другими -лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами и азтреонамом) ввиду антагонизма.

При одновременном применении имипенема/циластатина с циклоспорином или теофиллином увеличивается риск развития судорог, особенно у лиц пожилого возраста и пациентов со значительными нарушениями функции почек. [1; стр. 239.]

5. МОНОБАКТАМЫ

5.1 Спектр активности

Азтреонам -- бактерицидный моноциклический -лактамный антибиотик с высокой устойчивостью к действию -лактамаз грамотрицательных бактерий (разрушается -лактамазами стафилококков). Может использоваться после антибиотиков аминогликозидов, имеющих подобный спектр действия. Наиболее активен в отношении бактерий семейства Епterobactericeae, умеренно активен в отношении Р. аеruginosа, слабо активен в отношении Асinetobacter sрр., В. сеpacia. Не действует на грамположительные микроорганизмы, анаэробы, S. maltophilia.

В отличие от многих цефалоспоринов и имипенема не стимулирует выработку -лактамаз микроорганизмами. При приеме внутрь не всасывается. [4; стр. 439. ]

5.2 Фармакокинетика монобактамов

Азтреонам применяется только парентерально. После в/в введения в дозе 0,5; 1 и 2 г максимальные концнтрации в крови составляют 58; 125 и 242 мг/л. Связь с белками плазмы 60 %.

Хорошо проникает в различные биологические жидкости, органы и ткани. Не метаболизируется, выводится преимущественно почками (55-74%), Т_1/2 составляет 1,5 - 2 ч, практически не изменяется при циррозе печени; при почечной недостаточности Т_1/2 увеличивается до 6 - 8 ч, что определяет необходимость коррекции дозы азтреонама.

5.3 Нежелательные реакции монобактамов

Азтреонам хорошо переносится. Аллергические реакции наблюдаются реже, чем при применении пенициллинов и цефалоспоринов.

При применении азтреонама не отмечено аллергических реакций у пациентов с гиперчувствительностью немедленного типа к пенициллинам, однако описаны редкие случаи перекрестной аллергии с цефтазидимом. Возможно развитие местных флебитов (внутривенное введение), болезненности и отечности в местах внутримышечного введения, диспепсии, проявлений гепатотоксичности (желтуха, повышение уровня печеночных трансаминаз, билирубина). ЦНС - головная боль, головокружение, нарушение сознания.

Почки - повышение мочевины и креатинина, редко гематологические побочные эффекты - тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения. Кандидозы, колит (С. difficile).

5.4 Показания к назначению монобактамов

Азтреонам применяется для терапии госпитальных инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями. Может применяться при инфекции мочевыводящих путей в качестве средства эмпирической терапии. Его можно назначать в комбинации с пенициллинами и цефалоспоринами, аминогликозидами, фторхинолонами, линкозамидами, ванкомицином, метронидазолом (но не имипенемом!). [1; стр. 239 -240.]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, подводя итог вышеизложенного, можно сказать, что большое количество имеющихся в распоряжении врача противомикробных средств существенно расширяет возможности лечения разнообразных инфекций. Вместе с тем выбор эффективного и безопасного антибактериального препарата до сих пор остаётся сложной врачебной задачей. Несмотря на появление в середине XX века новых лекарственных средств для этиотропного лечения инфекционных заболеваний, проблема антимикробной терапии будет оставаться чрезвычайно важной и в XXI веке. Это обусловлено, прежде всего, ростом устойчивости бактериальной флоры и зачастую невозможностью идентифицировать возбудителя заболевания и определить его чувствительность к антибактериальным средствам.

С учетом высокой клинической эффективности и низкой токсичности -лактамные антибиотики составляют основу современной антимикробной терапии, занимая основное место при лечении различных бактериальных инфекций. В группу -лактамных антибиотиков входят препараты, имеющие в структуре -лактамное кольцо: природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.

Их бактерицидный эффект связан с нарушением образования клеточной стенки бактерий за счет необратимого связывания с белками микробной стенки делящихся микроорганизмов. Эти белки по своей природе являются ферментами, обеспечивающими синтез бактериальной клеточной стенки. Нарушение их функции вызывает гибель микробной клетки. В свою очередь одинаковый механизм действия определяет сходные механизмы резистентности. Выработка микроорганизмами -лактамаз (ферментов, разрушающих -лактамное кольцо) - является наиболее распространенным механизиом формирования резистентности.

Размещено на Allbest.ru