Связь химической структуры и фармакологической активности противопаркинсонических лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Основываясь на тесном взаимодействии фармацевтической химии и фармакологии представляется возможным предположить механизм действия препарата и его применение, а также привести их обоснование на молекулярном уровне. От химической структуры лекарственного средства зависят свойства препарата, его побочные эффекты, дозировка, взаимодействие с другими препаратами и другая информация о препарате. Зная формулу химического соединения, можно её усовершенствовать в области фармакокинетики, дозы, достигаемого эффекта, путей введения и других показателей.

К противопаркинсонические средствам относятся средства, которые применяются при лечении синдрома паркинсонизма и болезни Паркинсона, а также лекарственный паркинсонизм.

Болезнью Паркинсона (дрожательный паралич) является хроническое нейро-дегенеративное заболевание, основой которого является поражение пигментсодержащих дофаминергических нейронов плотной части черной субстанции головного мозга. К основными клиническим проявлениям болезни относятся: брадикинезия (скованность движений); ригидность (повышенный тонус скелетных мышц) тремор (дрожание) рук, головы.

Клинические симптомы болезни возникают при гибели приблизительно 70-80% дофаминергических нейронов головного мозга. Болезнь Паркинсона встречается у 1% людей в возрасте до 60 лет и у 5% старше 60 лет. Возможной причиной данного заболевания является образование свободных кислородных радикалов в процессе окислительного метаболизма дофамина в черной субстанции мозга, что может привести к разрушению дофаминергических нейронов. Существуют данные о том, что есть и генетическая предрасположенность к болезни Паркинсона. [1]

Болезнь Паркинсона быстро прогрессирует при отсутствии лечения, и через 5-10 лет больной уже не способен самостоятельно перемещаться из-за акинезии и ригидности. Смерть весьма часто наступает от осложнений, которые связаны с длительной неподвижностью, в том числе аспирационной пневмонии и тромбоэмболии легочной артерии. Появление медикаментозного варианта лечения в корне изменило прогноз заболевания: в большинстве случаев оно позволяет даже поддерживать трудоспособность в течение долгих лет и значительно увеличивает продолжительность жизни. Важно не забывать и о том, что причинами паркинсонизма могут быть и некоторые довольно редкие дегенеративные заболевания ЦНС, инсульт, прием блокаторов дофаминовых рецепторов. [2]

Целью данной курсовой работы является обзор литературы по выбранной теме.

Задачи:

1) классифицировать противопаркинсонические лекарственные средства;

2) изучить связь между структурой и фармакологическим действием различных групп противопаркинсонических лекарственных средств;

3) дать описание лекарственным средствам, рассмотреть их фармакокинетику.



1. Исторический очерк

паркинсон дофаминергический нейрон лекарство

Как самостоятельная нозологическая форма заболевание было описано в 1817 г. знаменитым английским врачом Джеймсом Паркинсоном (James Parkinson, 1755-1824) в книге «Эссе о дрожательном параличе». Джеймсон Паркинсон исключительно точно описал большинство основных проявлений заболевания: шарканье при ходьбе, ретропульсию, тремор покоя, указав также на прогрессирующий характер заболевания, неуклонно ведущего к обездвиженности и летальному исходу. В 1860-е годы французский невролог Ж. M. Шарко (1825-1893), сам внесший весьма существенный вклад в описание клинической картины заболевания (он, в частности, первым отметил наличие мышечной ригидности, микрографии, сенсорных и психических расстройств), предложил назвать заболевание именем Дж. Паркинсона. Хоть и клиническая картина заболевания оказалась описанной довольно хорошо, характер патологического процесса, лежащий в его основе, длительное время оставался неизвестным. Только в 1912 г. немецким патоморфологом Фредериком Леви (F. Lewy) в нейронах базальных ядер переднего мозга и дорсальном моторном ядре блуждающего нерва у пациентов, страдавших болезнью Паркинсона, были описаны эозинофильные включения. В 1919 г. выдающийся отечественный невролог К.Н. Третьяков описал аналогичные включения в нейронах черной субстанции, назвав их тельцами Леви и показав, что с поражением именно этого отдела мозга связано развитие заболевания. Современный этап исследований болезни Паркинсона начался с открытия роли дефицита дофамина в базальных ганглиях в патогенезе заболевания и возможности его эффективного лечения с помощью леводопы, которое связано с именами H. Ehringer и O. Hornykiewicz (1960). [3]



2. Патогенез паркинсонизма

Болезнь Паркинсона, обусловленная гибелью дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, посылающих импульсацию к стриатуму (хвостатому ядру и скорлупе). Первым шагом к изучению патогенеза этой болезни явились классические нейрохимические исследования 1950-1960 гг. Было доказано, что при болезни Паркинсона содержание дофамина в стриатуме уменьшается более чем на 80%, а также одновременно сокращается число нейронов черной субстанции. Было также выдвинуто предположение, что компенсировать гибель этих нейронов можно возмещением дофамина. Данные наблюдения послужили толчком к активному изучению физиологических функций дофамина и процесса метаболизма, в том числе того, каким образом его дефицит приводит к проявлениям симптомов болезни Паркинсона (рисунок 1). Таким образом и появилась модель организации стриопаллидарной системы, которая в настоящее время признается неполной, но все еще не утратила своего значения. [2]

Рисунок 1. Фармакология противопаркинсонических средств



3. Классификация и характеристика препаратов

Исходя из принципов действия противопаркинсонических веществ, их подразделяют на следующие основные группы:

А. Вещества, активирующие дофаминергические влияния:

1. Предшественник дофамина Леводопа;

2. Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (дофаминомиметики) Бромокриптин, Ропинирол;

3. Ингибиторы моноаминоксидазы В Селегилин;

В. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния Мидантан;

С. Вещества, угнетающие холинергические влияния Циклодол. [4]

Вещества, активирующие дофаминергические влияния

Первую группу, которую мы рассмотрим в данной главе это производные оксифенилалифатических аминокислот.

Леводопа является предшественником дофамина (рисунок 2). [5]

Леводопа (Levodopa) (-) - 3 - (3,4 - Диоксифенил) - L-аланин, или 3-окси-L-тирозин. [6]

Рисунок 2. Леводопа

Торговые названия и формы выпуска, которые сейчас встречаются в Республике Беларусь:

Леводопа+Карбидопа: Левоком, Наком, Синдопа.

Леводопа+Бенсеразид: Мадопар

Леводопа+Карбидопа+Энтакапон: Сталево.

Выпускаются в виде таблеток по 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг леводопы и в виде капсул по 125 мг, 250 мг леводопы. [7]

Фармакокинетика

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается быстро. Однако его значительная часть (70-90%) метаболизируется в слизистой оболочке кишечника. В организме превращается в дофамин и другие метаболиты. Это происходит под влиянием ДОФА-декарбоксилазы, КОМТ и МАО. В конечном счете, в ЦНС поступает около 1% от введенной дозы леводопы. Метаболиты и незначительные количества неизмененной леводопы выделяются почками. [4]

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с нейролептиками производными бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена, фенотиазина, пиридоксина возможно угнетение противопаркинсонического действия.

При одновременном применении с антацидами есть вероятность повышения развития побочных эффектов.

При одновременном применении с бета-адреномиметиками возможны нарушения сердечного ритма.

При одновременном применении с м-холиноблокаторами - уменьшение противопаркинсонического действия; со средствами для наркоза - риск развития аритмии.

Есть данные об уменьшении биодоступности леводопы при одновременном применении трициклических антидепрессантов.

Одновременное применение с клозепином, фенитоином, метионином, клонидином, диазепамом возможно ослабление противопаркинсонического действия.

При одновременном применении с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B) возможны нарушения кровообращения. Это связано с накоплением под влиянием леводопы дофамина и норадреналина, инактивация которых замедляется под влиянием ингибиторов МАО.

При одновременном применении с резерпином, папаверина гидрохлоридом возможно значительное сокращение противопаркинсонического действия; с суксаметонием - возможны аритмии; с тубокурарином - повышение риска развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении леводопы с солями лития возможно увеличение риска развития галлюцинаций и дискинезий. [8]

Вторым рассмотрим Бромокриптин (рисунок 3). Он является полусинтетическим производным природного алкалоида спорыньи - эргокриптина (производного лизергиновой кислоты). [9]

Бромокриптин (Bromocriptine) - 2-Бром-б-эргокриптин

Рисунок 3. Бромокриптин[6]

Торговые названия и формы выпуска, которые сейчас встречаются в Республике Беларусь:

Бромокриптин

Выпускаются в виде таблеток по 2,5 мг бромокриптина. [7]

Фармакокинетика

Принимается внутрь. Из желудочно-кишечного тракта всасывается около 30%. Большая часть инактивируется при первом же прохождении печеночного барьера. Максимальная концентрация в плазме крови накапливается через 1,5-3 ч; 1_1/2=3-6 ч. Большая часть бромокриптина подвергается биотрансформации. Основной его путь выведения с желчью в кишечник. [4]

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение с бромокриптином уменьшается эффективность антипсихотических средств антагонистов допаминовых рецепторов.

У пациентов, одновременно получающих бромокриптин и симпатомиметики, наблюдались случаи развития артериальной гипертензии, психоза, судорог, сильной головной боли, нарушений функции сердца.

При одновременном применении с производными бутирофенона и фенотиазина возможно уменьшение эффектов бромокриптина.

При одновременном применении с домперидоном возможно уменьшение эффекта бромокриптина при его назначении с целью уменьшения уровня пролактина.

При одновременном применении с макролидными антибиотиками возможно увеличение концентрации бромокриптина в плазме крови; с этанолом - возможно усиление побочных эффектов бромокриптина.

Бромокриптин снижает эффективность пероральных контрацептивов.

При одновременном применении с леводопой усиливается противопаркинсоническое действие; с антигипертензивными препаратами - усиливается гипотензивное действие. [8]

Вещества, угнетающие глутаматергические влияния

К ним относится Амантадин (рисунок 4).

Случайно обнаружено, что противовирусный препарат амантадин обладает также противопаркинсоническими свойствами. Механизм его действия не ясен, но он может усиливать дофаминергическую функцию, влияя на синтез, высвобождение или обратный захват дофамина. Было выявлено высвобождение катехоламинов из периферических источников при приеме амантадина. [10]

Мидантан (Midantanum) - 1-Аминоадамантана гидрохлорид, или 1-адамантамина гидрохлорид



Рисунок 4. Амантадин[6]

Торговые названия и формы выпуска, которые сейчас встречаются в Республике Беларусь:

Мидантан, ПК-Мерц

Выпускаются в виде таблеток по 100 мг амантадина гидрохлорида и раствора для инфузий 200 мг 500 мл. [7]

Фармакокинетика

Пиковые концентрации амантадина в плазме достигаются через 1-4 часа после перорального приема. Период полувыведения из плазмы равен 2-4 часам, большая часть препарата выводится в неизмененном виде с мочой[10].

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении возможно усиление побочного действия противопаркинсонических средств.

Описан случай острой спутанности сознания у пациента пожилого возраста при одновременном применении с ко-тримоксазолом.

Одновременное применение с тиазидными диуретиками нельзя исключить возможность развития токсических эффектов амантадина (атаксии, возбуждения, галлюцинаций), вероятно, из-за уменьшения его почечного клиренса.

При одновременном применении с хинином и хинидином возможно уменьшение выведения амантадина с мочой. [8].

Вещества, угнетающие холинергические влияния

Тригексифенидил (рисунок 5) отностся к синтетическим производным пиперидина и циклогексана. [11]

Тригексифенидил обладает центральным и периферическим антихолинергическим действием, а также прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы. Препарат уменьшает мышечную ригидность и общую скованность, относительно мало влияет на тремор. [9]

Циклодол (Cyclodolum) - 3-Пиперидино-1-фенил-1-циклогексилпропанола гидрохлорид

Рисунок 5. Циклодол[6]

Торговые названия и формы выпуска, которые сейчас встречаются в Республике Беларусь:

Циклодол

Выпускается в виде таблеток по 2 мг тригексифенидила гидрохлорида. [7]

Фармакокинетика

Назначают циклодол внутрь. Он очень хорошо всасывается из тонкой кишки и быстро выводится. Кумуляции не наблюдается. При длительном применении препарата развивается привыкание. [4]

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении средств, обладающих антихолинергическим действием, возможно усиление антихолинергических эффектов.

При одновременном применении с резерпином противопаркинсоническое действие циклодола уменьшается, т.к. опустошаются резервы катехоламинов в ЦНС. В результате этого холинергические нейроны активизируются, а синдром паркинсонизма усиливается.

При совместном применении с леводопой уменьшается абсорбция и C_max леводопы в плазме крови.

При одновременном применении возможно уменьшение концентрации хлорпромазина в плазме крови, связанное, по-видимому, с нарушением абсорбции из ЖКТ. [8]

4. Связь между структурой и фармакологической активностью

С момента возникновения идеи о тесных взаимосвязях химической структуры вещества с его биологической активностью прошло уже более 100 лет, как предпринимались попытки выяснить эти связи. Полученные данные стали бы обеспечивать возможность целенаправленного синтеза лекарственных средств, характеризующихся избирательностью действия, стабильностью, безопасностью, необходимой продолжительностью действия и эффективностью. [13]

Формой и размером молекул, химическим строением, наличием функционально активных группировок, в значительной степени обусловлены свойства лекарственных средств. [14]

Наличие биоактивности вещества определяет его пространственное и химическое строение. Препараты, которые действуют на центральную нервную систему, должны свободно переходить из крови в спинномозговую жидкость и мозг, т.е. преодолевать гематоэнцефалический барьер, который защищает мозг от проникновения в него чужеродных веществ, растворенных в крови. [12]

Использование дофамина в заместительной терапии болезни Паркинсона не представляется возможным из-за высокой основности, препятствующей его прохождению через гематоэнцефалический барьер. В связи с этим леводопу применяют в качестве пролекарства.

Леводопа более полярна, чем дофамин, но она распознаваема соответствующими транспортными белками, обеспечивающими ее перенос через гематоэнцефалический барьер. В дофаминергических нейронах леводопа превращается в дофамин. [15]

Изучение взаимосвязи структура-активность в ряду антагонистов МАО, показало, что наиболее активны N-метилированные производные (Селегелин). Замена метильной группы более объемными алкильными или ароматическими заместителями приводит к снижению активности. Селективность ингибиторов МАО определяется расстоянием между ароматическими ядром и N-пропаргиловым заместителем.

При введении аминогруппы в молекулу адамантана, у амантадина появляется противопаркинсоническое действие. Наличие большего числа метильных заместителей делает препарат более липофильным и он может применяться для лечения дегенеративных заболеваний головного мозга. [15]



Заключение

Несмотря на то, что болезнь Паркинсона продолжает оставаться неизлечимой, современная медицина и фармакология смогли подобрать поддерживающую терапию, позволяющую значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни людей, страдающих данным заболеванием. Кроме того, непрерывно идет поиск новых лекарственных средств и комбинаций лекарственных веществ для терапии паркинсонизма.

Вполне очевидны высокая медицинская и социальная значимость данной патологии и то исключительное внимание, которое уделяется болезни Паркинсона в современной нейрофармакологии. Однако, несмотря на наличие достаточного ассортимента фармпрепаратов, важную роль отводят разработке малотоксичных и высокоэффективных лекарственных средств. [16] Разработка которых не смогла бы быть без знания связи химической структуры и фармакологической активности лекарственных средств.

В ходе написания мною курсовой работы были решены поставленные в ней задачи. Была дана классификация противопаркинсонических лекарственных средств, изучена связь структуры и фармакологического действия различных по химическому строению лекарственных средств для лечения паркинсонизма. Дано описание лекарственным средствам, которые зарегистрированы в Республике Беларусь.



Список литературы

1. Аляутдин, Р.Н. Фармакология / под ред. проф. Р.Н. Аляутдина. - М.:ГЭОТАР, 2010. - 832 с.

2. Goodman & Gilman's The Pharmacological basis of therapeutics. Ninth Edition. McGraw-Hill. New York. 2002. / Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Перевод с англ. /Под ред. Н.Н. Алипова. - М..Практика, 2006. - 336 с.

3. Левин, О.С. Болезнь Паркинсона / Левин О.С., Федорова Н.В. - 3-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 352 с.

4. Харкевич, Д.А. Фармакология: Учебник. - 10 изд., перераб., доп. и испр./ под ред. проф. Д.А. Харкевича. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 908 с.

5. Арзамасцев, А.П. Фармацевтическая химия / под. ред. А.П. Арзамасцева. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2004. - 640 с.

6. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. Т. 1. - 14-е изд. / М.Д. Машковский. - М: Новая волна, 2002. - 540 с.

7. Поиск лекарств в аптеках Беларуси [Электронный ресурс] / Интелликс-М - Минск, 2010. - Режим доступа: http://www.tabletka.by. - Дата доступа: 15.12.2016.

8. Справочник лекарственных препаратов Беларуси [Электронный ресурс]/ Видаль Бел - Минск, 2007. - Режим доступа: http://www.vidal.by. - Дата доступа: 15.12.2016.

9. Вартанян, Р.С. Синтез основных лекарственных средств / Р.С. Вартанян. - М.: Медицинское информационное агенство, 2004. - 845 с.

10. Бертрам, Г.К. Базисная и клиническая фармакология: в двух томах. - Т. 1 / Г.К. Бертрам. - СПб.: Бином - Невский Диалект, 1998. - 670 с.

11. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч: Учебн. пособие / В.Г. Беликов - 4-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 624 с.

12. Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. - М.: Химия, 2001. - 192 с.

13. Логинова, Н.В. Введение в фармацевтическую химию: Учебн. пособие / Н.В. Логинова, Г.И. Полозов. Мн.: БГУ, 2003. - 250 с.

14. Харкевич, Д.А. Фармакология с общей рецептурой / Д.А. Харкевич. - М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - 440 с.

15. Кадиева, М.Г. Нейротоксины и средства для лечения болезни Паркинсона. Нейротоксины, леводопа и средства, влияющие на обмен дофамина / М.Г. Кадиева, Э.Т. Оганесян, С.Х. Муцуева // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - т. 39, №9. - С. 3-15.

16. Павлова, А.В. Поиск высокоэффективных противопаркинсонических средств в ряду монотерпеноидов: автореферат дис…. кандидата биологических наук: 14.03.06 / А.В. Павлова; Томск, 2010. - 25 с.

Размещено на Allbest.ru

...