Общие реакции на подлинность лекарственных веществ. Сравнительный анализ методов открытия тартратов, цитратов, ацетатов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное бюджетное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»

кафедра органической и фармацевтической химии

КУРСОВАЯ РАБОТА

на тему: «Общие реакции на подлинность лекарственных веществ. Сравнительный анализ методов открытия тартратов, цитратов, ацетатов»

Исполнитель: студентка 4 курса гр. ЗХ-41-12 Перевозчикова Н.Г.

Научный руководитель доц. Еремкин А.В.

Чебоксары

2016 г.

Содержание

Введение

1. Общие реакции подлинности лекарственных средств различных химических классов

2. Открытие тартратов

3. Открытие цитратов

4. Открытие ацетата

Заключение

Список литературы

Введение

Общие реакции на подлинность - это реакции, которые направлены на определение функциональных групп, наличие которых обуславливает одинаковый эффект реакции вне зависимости от природы остальной части молекулы. Не для всех функциональных групп можно найти такие реакции. В принципе любая общая реакция на подлинность, описанная в ГФXI, имеет ограничения в ее применении, поэтому весьма важно при изучении этой темы знать не только методики проведения реакций, но и понимать их сущность и границы применения. При рассмотрении каждой методики обсуждаются сущность метода и область его применения. Общие реакции на подлинность широко используются для идентификации лекарственных веществ. В связи с этим в данной курсовой работе рассмотрены сущность и область применения общих реакций на подлинность лекарственных веществ, показаны пути совершенствования методик их применения. Все это указывает на актуальность и необходимость изучения общих реакций на подлинность лекарственных веществ.

Цель настоящей курсовой работы: изучение общих реакций на подлинность лекарственных веществ, а также изучить сравнительный анализ методов открытия тартратов, цитратов, ацетатов.

1. Общие реакции подлинности лекарственных средств различных химических классов

В фармакопеи разных стран включена ОФС «Общие реакции подлинности». Это связано с тем, многие лекарственные субстанции и ГЛФ содержат одни и те же катионы, анионы или одинаковые функциональные группы в составе органических соединений, проявляющих терапевтическую активность. Общие реакции подлинности могут использоваться для определения идентичных примесей в различных ЛС.

В настоящее время активно рассматриваются проблемы гармонизации фармакопеи? различных стран, ведь лекарство, которое продается или покупается, перестает принадлежать какой-либо одной стране. Требования, применяемые для оценки качества фармацевтических препаратов, должны быть согласованы различными странами.

Часто разные страны для какого-либо ЛП приводят в своих фармакопеях одинаковые показатели качества, одинаковые методики анализа по этим показателям и одинаковые числовые нормы. Это отражает деятельность фармакопеи?ных дискуссионных групп (PDG), работающих в системе ICH - Международнои? конференции по гармонизации требовании? к регистрации ЛС, используемых в медицине. В работе ICH непосредственное участие принимают Всемирная организация здравоохранения и три ведущие фармакопеи - Фармакопея США, Европеи?ская фармакопея и Японская фармакопея.

Любая фармакопея состоит минимум из 2 основных разделов. Один из них содержит фармакопеи?ные статьи (ФС), другои? - общие фармакопеи?ные статьи (ОФС).

ОФС содержат информацию общего характера. ОФС «Общие реакции на подлинность» содержит методики качественных реакции? на неорганические ионы и некоторые функциональные группы органических соединении?.

Основную часть общих реакций на подлинность составляют реакции открытия катионов и анионов, часто встречающихся в молекулах лекарственных веществ. Меньшую часть составляют реакции на функциональные группы, характерные для органических соединений. Это обусловлено тем, что функциональные группы в молекулах органических соединений могут существенно влиять друг на друга, что может привести к значительному изменению эффекта реакции, характерного для данной группы. В отличие от этого, катионы и анионы в растворах ведут себя как термодинамически независимые частицы, поэтому природа остальных частиц, находящихся в растворе, как правило, мало влияет на эффект реакции, хотя и в данном случае возможны исключения. Чтобы открыть катионы или анионы, достаточно растворить анализируемое соединение в воде, если оно диссоциирует с образованием данных ионов (например, открытие ионов калия и ацетата в ацетате калия), или подвергнуть предварительно минерализации, если оно не диссоциирует (например, открытие железа в ферроцероне), или еще каким-либо специальным методом перевести тот или иной атом или группу атомов в ионизированное состояние (например открытие сульфата в бария сульфате). Описанные в ГФXI общие реакции на подлинность в зависимости от природы открываемой группы можно разделить на три группы: открытие катионов, анионов и органических функций (см. таблицу). Как видно из таблицы, основное число реакций на подлинность составляют реакции открытия катионов и анионов. Некоторые анионы (ацетат, тартрат и цитрат) открываются не только с помощью ионных реакций, но и специфическими реакциями, не связанными с их ионным строением. Хотя в ГФXI в статье «Общие реакции на подлинность» не описано определение таких производных уксусной кислоты, как амиды и эфиры, анализ сущности метода, описанного под рубрикой «Определение ацетатов, метод А», показывает, что он позволяет открыть эти функциональные группы без предварительной обработки.)

Таким образом, считаем целесообразным в перечень функций, открываемых общими реакциями на подлинность, добавить еще две функции, а именно амиды и эфиры уксусной кислоты. Как видно из таблицы, описанные в ГФXI общие реакции на подлинность позволяют открыть 10 катионов, 17 анионов и 3 органические функции. Объекты общих реакций на подлинность (по ГФXI

2. Открытие тартратов

Тартратами называют соли винной кислоты. В медицине находят применение соли винной кислоты как с органическими основаниями (адреналина гидротартрат, эрготамина гидротартрат и др.), так и с неорганическими, например антимонилнатрия тартрат. В ГФXI приведены два метода установления подлинности тартратов. Сама винная кислота или ее монозамещенная натриевая соль используются для открытия иона калия. Эта же реакция лежит в основе определения тартратов.

В основе второго метода лежит реакция с резорцином в концентрированной серной кислоте; при этом образуются ауриновые красители красного цвета:

На первой стадии процесса под действием концентрированной серной кислоты осуществляется дегидратация винной кислоты с образованием щавелевоуксусной кислоты, которая легко декарбоксилируется при нагревании с образованием двух продуктов - пировиноградной кислоты и мономалонового альдегида. Наконец, декарбоксилирование обоих этих продуктов приводит к уксусному альдегиду. При конденсации альдегидов с резорцином образуются производные дифенилметана, которые окисляются концентрированной серной кислотой с образованием ауриновых красителей красного цвета.

Возможна циклизация последних с отщеплением воды и образованием производных 3-изоксантона. Для осуществления дегидратации, конденсации и окисления необходима именно концентрированная серная кислота, поэтому разбавление смеси водой сверх нормативного может привести к отрицательному результату или, по крайней мере, к замедлению развития окраски. Из уравнений реакций видно, что резорцин можно заменить каким-либо другим фенолом, например салициловой кислотой. При этом процесс будет идти лишь до стадии образования ауриновых красителей без образования продуктов циклизации. При этом также будет развиваться красная окраска, но с тем или иным оттенком в зависимости от строения взятого для реакции фенола

Методика определения тартрата по ГФ 11

А. К 1 мл раствора тартрата (около 0,02 г иона тартрата) прибавляют кристаллик хлорида калия, 0,5 мл 95% спирта; образуется белый кристаллический осадок, растворимый в разведенных минеральных кислотах и растворах едких щелочей.

Методика определения тартрата по ГФ 12

Тартраты. А. К 1 мл раствора тартрата (около 20 мг тартрат-иона) прибавляют кристаллик калия хлорида, 0,5 мл спирта 96 %; образуется белый кристаллический осадок, растворимый в разведенных минеральных кислотах и растворах гидроксидов щелочных металлов.

Методика определения подлинности тартратов в новом издании (ГФ12) практически не изменилась по сравнению с ГФ11.

На препараты, содержащие калий, в ГФXI приводятся 3 методики. В основе первого метода (метод А) лежит реакция образования малорастворимого в воде гидротартрата калия:

K + + H2C4H4O6 + CH3COONa > KHC4H4O6v + CH3COOH + Na+

Для успешного выполнения этой реакции необходимо точно выдерживать указанные условия. Это обусловлено тем, что из всех 5 калиевых и натриевых солей винной кислоты лишь гидротартрат калия малорастворим в воде, поэтому важным является не только поддержание необходимого значения рН раствора, но и указанного соотношения реактивов. Добавление небольшого количества спирта способствует кристаллизации гидротартрата калия. Целесообразно также потирать стенки пробирки стеклянной палочкой и охлаждать реакционную смесь. Важные условия проведения рассматриваемой реакции таковы:

1. достаточно большая концентрация ионов калия в растворе;

2. слабокислая или нейтральная реакция раствора (рН 4-7);

3. проведение реакции на холоду (это особенно важно иметь в виду в летний период, поскольку в ГФXI не оговорены температурные условия метода).

Методика определения тартрата по ГФ 11

Б. 0,25 мл раствора тартрата (около 0,005 г иона тартрата) нагревают с 1 мл концентрированной серной кислоты и несколькими кристаллами резорцина; через 15-30 с появляется вишнево - красное окрашивание.

Методика определения тартрата по ГФ 12

Б. 0,25 мл раствора тартрата (около 5 мг тартрат-иона) нагревают с 1 мл серной кислоты концентрированной и несколькими кристаллами резорцина; через 15-30 с появляется вишнево-красное окрашивание.

Как видим, никаких изменений при установлении подлиности тартратов метом Б не произошло.

Европейская фармакопея для определения цитрата аниона предлагает другой способ

Identification reactions of ions and functional groups EUROPEAN PHARMACOPOEIA 5.0

а) растворить около 15 мг вещества для проверки в 5 мл воды или использовать 5 мл приготовленного раствора. Добавить 0.05 мл 10г/л раствора сернокислого железа и 0,05 мл разбавленной перекиси водорода, образуется продукт желтого цвета. После исчезновения желтого цвета, добавить каплю раствора гидроксида натрия. Появляется голубое окрашивание.

Б) К 0,1 мл раствора субстанции, содержащему 15 мг винной кислоты, добавить 0,1 мл бромида калия (с=100г/л) и 0,1 мл раствора (20 г/л) резорцина и 3 мл кислоты серной. Разогревать на водяной бане в течение 5 мин. - 10 мин. Развивается темно-синий цвет. Дать остыть и вылить раствор в воду. Цвет меняется на красный.

Международная фармакопея(МФ3)1981г

3. Открытие цитратов

Цитратами называют соли лимонной кислоты. В медицине находят применение соли лимонной кислоты как с неорганическими основаниями (натрия гидроцитрат для инъекций и др.), так и с органическими, например дитразина цитрат, тусупрекс и др. В ГФXI приведены два метода установления подлинности цитратов. В основе первого метода лежит реакция с хлоридом кальция, которая интересна тем, что растворимость цитрата кальция уменьшается при увеличении температуры раствора. Длительность нагревания здесь не имеет значения. Доведя смесь до кипения, можно наблюдать образование белого осадка (обычно помутнение раствора), который вновь растворяется при охлаждении:

Поскольку растворение образовавшегося осадка при охлаждении раствора происходит весьма медленно, в методике ГФ XI не предусматривается эта операция. Вместо этого проводят испытание растворимости его в разведенной хлористоводородной кислоте, которая как более сильная вытесняет лимонную, что и приводит к растворению осадка. Для получения достоверных результатов важно точно придерживаться указанных концентраций растворов и их соотношения.

Методика определения цитрата (А) по ГФ11

А. К 1 мл нейтрального раствора цитрата (0,002-0,01 г иона цитрата) прибавляют 1 мл раствора хлорида кальция; раствор остается прозрачным; при кипячении образуется белый осадок, растворимый в разведенной хлористоводородной кислоте

Второй метод открытия цитрата более специфичен и дает положительные результаты со всеми цитратами, как неорганическими, так и органическими. Он заключается в реакции с уксусным ангидридом при нагревании. Кроме того, нет необходимости предварительно готовить и нейтрализовать раствор. Более того, вода мешает проведению этой пробы, поскольку гидролизует уксусный ангидрид до уксусной кислоты, которая никакой окраски с цитратом не даёт. В основе этого метода лежит сложное взаимодействие, в котором уксусный ангидрид выполняет роль водоотнимающего и ацилирующего средства. Прежде всего при дегидратации лимонной кислоты образуется аконитовая кислота (HOOCCH=C(COOH)CH2COOH), при циклизации и декарбоксилировании которой получаются соединения фуранового и пиранового рядов. Носителем окраски, по-видимому, является 6-ацетоксипиранон-2, образующийся в результате этих превращений:

Методика определения цитрата (Б) по ГФ11

Б. К препарату (0,001-0,002 г иона цитрата) прибавляют 0,5 мл уксусного ангидрида и нагревают; через 20-40 с появляется красное окрашивание

Методики определения цитрата по ГФ12

Цитраты. А. К 1 мл нейтрального раствора цитрата (2-10 мг цитрат-иона) прибавляют 1 мл 20 % раствора кальция хлорида; раствор остается прозрачным; при кипячении образуется белый осадок, растворимый в хлористоводородной кислоте разведенной 8,3 %.

Б. К лекарственному средству (1-2 мг цитрат-иона) прибавляют 0,5 мл уксусного ангидрида и нагревают; через 20-40 с появляется красное окрашивание.

Европейская фармакопея для определения цитрата аниона предлагает другой способ

Identification reactions of ions and functional groups EUROPEAN PHARMACOPOEIA 5.0

Растворить в 5 мл воды несколько кристалликов субстанции (примерно 50 мг лимонной кислоты) или использовать 5 мл в приготовленного раствора. Добавить 0,5 мл серной кислоты и 1 мл раствора перманганата калия. Нагревать пока цвет перманганата не исчезнет. Добавить 0.5ml (с=100g/l) нитропруссида натрия в разбавленной серной кислоте и 4 г сульфамидной кислоты, добавить аммиака концентрированного (прибавляют по каплям пока вся сульфамидная кислота не растворится). Добавляют избыток аммиака концентрированного, получается окрашивание фиолетового цвета, которое переходит в фиолетово-синий.

Международная фармакопея(МФ3)1981г

4. Открытие ацетата

Для открытия ацетатов - солей уксусной кислоты - ГФXI предлагает два метода. Следует отметить, что одним из этих методов могут быть открыты не только соли уксусной кислоты, но и ее амиды и эфиры без специальной предварительной обработки.

Первый метод заключается в действии на соли уксусной кислоты серной кислоты и этилового спирта. При этом образуется этилацетат, обладающий характерным запахом:

Методика определения ацетата (А) по ГФ11

А. 2 мл раствора ацетата (0,02-0,06 г иона ацетата) нагревают с равным количеством концентрированной серной кислоты и 0,5 мл 95% спирта; ощущается запах этилацетата

Добавлять концентрированную серную кислоту к водному раствору ацетата нужно осторожно небольшими порциями по стенке пробирки. При этом смесь разогревается до 70-80°С, и нагревать ее дополнительно нет необходимости, поскольку этилацетат легколетуч (температура кипения - 76-77°С). Спирт целесообразно добавить заранее до введения серной кислоты, чтобы к окончанию введения кислоты образовалось ощутимое количество этилацетата. Этилацетат - бесцветная прозрачная жидкость с характерным фруктовым запахом, легко воспламеняется.

Б. Второй метод позволяет открыть только соли уксусной кислоты, растворимые в воде, например, калия ацетат. Он заключается в действии на раствор ацетата раствора хлорида железа (III). При этом образуется основной комплексный ион красно-бурого цвета, имеющий следующий состав:

Следует иметь в виду, что при разбавлении раствора водой и нагревании выпадает осадок основного ацетата железа бурого цвета:

Раствор ацетата должен быть нейтральным и не должен содержать анионов, осаждающих железо (III), таких, как карбонат, сульфит, фосфат и т.д. Должны также отсутствовать тиоцианат- и йодид- ионы. Все перечисленные ионы можно удалить, прибавив к нейтральному раствору нитрат серебра, и после фильтрования исследовать, как описано в ГФХI.

Методика определения ацетата (Б) по ГФ11

Б. К 2 мл нейтрального раствора ацетата (0,02-0,06 г иона ацетата) прибавляют 0,2 мл раствора хлорида окисного железа; появляется красно-бурое окрашивание, исчезающее при прибавлении разведенных минеральных кислот

Методика определения ацетата по ГФ12

Ацетаты. А. 2 мл раствора ацетата (20-60 мг ацетат-иона) нагревают с равным количеством серной кислоты концентрированной и 0,5 мл спирта 96 %; появляется характерный запах этилацетата.

Б. К 2 мл нейтрального раствора ацетата (20-60 мг ацетат-иона) прибавляют 0,2 мл 3 % раствора железа(III) хлорида; появляется красно-бурое окрашивание, исчезающее при прибавлении разведенных минеральных кислот.

Европейская фармакопея для определения ацетата предлагает другой способ

IDENTIFICATION REACTIONS

OF IONS AND FUNCTIONAL GROUPS

ACETATES

a) Heat the substance to be examined with an equal quantity of oxalic acid R. Acid vapours with the characteristic odourof acetic acid are liberated, showing an acid reaction (2.2.4).

b) Dissolve about 30 mg of the substance to be examined in3mlofwater R or use 3 ml of the prescribed solution. Add successively 0.25 ml of lanthanum nitrate solution R,0.1ml of 0.05 M iodine and 0.05 ml of dilute ammonia R2. Heat carefully to boiling. Within a few minutes a blue precipitate is formed or a dark blue colour develops.

а) нагреть субстанцию для испытания с эквивалентным количеством щавелевой кислоты. Выделяются пары кислоты с характерным запахом уксусной кислоты, показывая кислую реакцию среды. б) растворить около 30 мг субстанции на экспертизу в 3 ml воды или использовать 3 мл приготовленного раствора. Добавить последовательно 0,25 мл нитрата лантана в растворе, 0,1 мл 0,05 М йода и 0,05 мл разбавленного аммиака. Нагреть осторожно до кипения. В течение нескольких минут появляется голубой осадок, который может развивается до темно-синего цвета.

Международная фармакопея(МФ3)1981г

Ацетилированные вещества.

Помещают вещество в количестве, указанном в частной статье, в пробирку(максим. диаметр 18мм) и обрабатывают 3 каплями фосфорной кислоты(~1440г/л) ИР. Закрывают пробирку пробкой, через которую проходит пробирка меньшего размера, заполненная водой, на конце пробирки висит капля нитрата лантана(30г/л)ИР. Помещают прибор на 5 мин в кипящую водяную баню, переносят каплю раствора нитрата лантана на белую фарфоровую пластинку и смешивают с каплей раствора йода (0,02моль/л) ТР. На краю смеси помещают каплю аммиака(~100г/л) ИР; на месте соприкосновения жидкостей медленно появляется синее окрашивание, исчезающее через короткое время

Заключение

лекарственный тартрат цитрат ацетат

В фармакопеи разных стран включена ОФС «Общие реакции подлинности». Это связано с тем, многие лекарственные субстанции и ГЛФ содержат одни и те же катионы, анионы или одинаковые функциональные группы в составе органических соединений, проявляющих терапевтическую активность. Общие реакции подлинности могут использоваться для определения идентичных примесей в различных ЛС.

В настоящее время активно рассматриваются проблемы гармонизации фармакопеи? различных стран, ведь лекарство, которое продается или покупается, перестает принадлежать какой-либо одной стране. Требования, применяемые для оценки качества фармацевтических препаратов, должны быть согласованы различными странами.

Часто разные страны для какого-либо ЛП приводят в своих фармакопеях одинаковые показатели качества, одинаковые методики анализа по этим показателям и одинаковые числовые нормы. Это отражает деятельность фармакопеи?ных дискуссионных групп (PDG), работающих в системе ICH - Международнои? конференции по гармонизации требовании? к регистрации ЛС, используемых в медицине. В работе ICH непосредственное участие принимают Всемирная организация здравоохранения и три ведущие фармакопеи - Фармакопея США, Европеи?ская фармакопея и Японская фармакопея.

Любая фармакопея состоит минимум из 2 основных разделов. Один из них содержит фармакопеи?ные статьи (ФС), другои? - общие фармакопеи?ные статьи (ОФС).

ОФС содержат информацию общего характера. ОФС «Общие реакции на подлинность» содержит методики качественных реакции? на неорганические ионы и некоторые функциональные группы органических соединении?.

В данной курсовой работе были рассмотрены общие реакции подлинности цитратов, ацетатов и тартратов. Было показано, что в фармакопеях ГФ11 и ГФ12 практически одинаковые методы определения анионов: цитрата, ацетата и тартрата, на каждый анион по два-три способа. Реакции подлинности основаны на образовании нерастворимых солей (гидротартрат калия и цитрат кальция), окрашенных комплексных солей (основной ацетат железа). Используются также окислительно-восстановительные реакции, специфические для данного органического аниона (окисление тартрата до кетона и цитрата до аконитовой кислоты и затем до производных фурана) и реакция этерификации (на ацетат)

В Европейской фармакопее и Международной фармакопее (МФ3)1981г предлагаются другие реакции, подтверждающие подлинность цитратов, тартратов и ацетатов. В основном, основанные на реакциях окисления и конденсации с резорцином с образованием окрашенных производных.

Таким образом, полной гармонизации фармакопеи? различных стран пока не достигнуто.

Список использованной литературы

1.Анализ лекарственных средств по функциональным группам. Учебное пособие/под общей ред. Профессора Л.А. Чекрышкиной.- Пермь, 2012-123 с.

2.Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч. Ч.1. Общая фармацевтическая химия. Ч.2. Специальная фармацевтическая химия: Учеб. для вузов. - изд. третье, пере раб. и доп. - Пятигорск: ПятГФА, 2003 - 720 с.

3.Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: Учеб. пособие/В.Г. Беликов.- 4-е изд., перераб и доп.- М.: МЕДпресс-информ, 2007.- 624 с.

4.Государственная фармакопея СССР: Х1 издание. Вып.1.- М.: Медицина, 1987.-336 с.

5.Государственная фармакопея СССР: Х1 издание. Вып.2. М.: Медицина, 1986.-368 с.

6.Избранные лекции по фармацевтической химии. Ч1.Общая фармацевтическая химия, лекарственные средства неорганической природы./под. ред. Л.А. Чекрышкиной.- Пермь, 2012.-324 с.

7.Избранные лекции по фармацевтической химии. Ч.2 /под ред. Л.А. Чекрышкиной.- Пермь, 2012.- 173 с.

8.Методы титриметрического анализа лекарственных веществ: Учеб.пособие/под общей ред. профессора Л.А. Чекрышкиной.- Пермь, 2012.- 131 с.

9.Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Учеб пособие/под ред. А.П. Арзамасцева.-3-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 2001.- 384 с.

10.Сливкин А.И. Функциональный анализ органических лекарственных веществ/А.И. Сливкин, Н.П. Садчикова; под ред. академика РАМН проф. А.П. Арзамасцева.- Воронеж: Воронежский гос. ун-т, 2007.- 426 с.

11.Фармацевтическая химия: Учеб. пособие/ под ред. А.П. Арзамасцева.-2-е изд., испр.- М.: ГЭОТАР - Медицина, 2008.- 640 с.

12.Физико-химические и биологические методы оценки качества лекарственных средств: учебное пособие / под ред. В.Г. Артюхова, А.И. Сливкина. - Воронеж: Издательство Воронежского государственного университета, 1999. - 368 с.

13.Чекрышкина Л.А., Эвич Н.И. Инструментальные методы в фармацевтическом анализе: Учеб. пособие/Л.А. Чекрышкина, Н.И. Эвич.- Пермь, 2012.- 210 с.

14.Общие фармакопейные методы анализа (избранные главы). Учебное пособие. Изд. 4-е, перераб. и доп. - Пермь, 2013 г. - 121 с.

15. Ю.Я.Харитонов. Аналитическая химия в 2-х томах. - М. «Высшая школа» 2001г.

16. Ярославцева А. А, Крешков А. П... Курс аналитической химии. Количественный анализ.-- М.: Химия. 1981.

17. Государственная фармакопея РФ, XII издание. - М.: Медицина, 2008.- 702с

18. Государственная фармакопея СССР, X издание. - М.: Медицина, 1968.- 1080 с.

Размещено на Allbest.ru