Фармакогенетика и экогенетика

Размещено на http://allbest.ru

АО «Медицинский университет Астана»

Кафедра молекулярной биологии и медицинской генетики

СРС

НА ТЕМУ:

Фармакогенетика и экогенетика

Выполнил: Студент I курса,

Мусатаев И.Н.

Проверила:

Карагулова А.К.

Астана 2013 год

Содержание

Введение

1. Фармакогенетика

1.1 Моногенный контроль метаболизма лекарственных препаратов

1.2 Генетический контроль метаболизма лекарственных препаратов

1.3 Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств

1.4 Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями

2. Экогенетика

2.1 Зависимость проявления действия генов от среды

2.2 Наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов

2.3 Загрязнение атмосферы

2.4 Пищевые вещества и пищевые добавки

2.5 Физические факторы и отравления металлами

2.6 Чувствительность к биологическим агентам

2.7 Мультифакториальные болезни

Заключение

Список использованной литературы:

Введение

Цель данной работы в том, чтобы рассмотреть основы фармакогенетики и экогенетики.

Фармакогенетика изучает роль генетических факторов в индивидуальной реакции организма на прием лекарственных средств. Генетический контроль реакции организма может осуществляться одной парой генов (моногенный контроль), многими генами (полигенный контроль). Метаболизм большинства лекарственных препаратов контролируется не одним, а множеством генов.

Основные задачи фармакогенетики: определение роли наследственных факторов в формировании реакций организма на вводимые лекарства, в том числе неблагоприятных реакций, нередко ведущих к тяжелым последствиям; разработка эффективных мер их профилактики и лечения; изыскание новых путей повышения эффективности фармакотерапии различных заболеваний, в том числе наследственных; изучение сущности уже известных и вновь обнаруживаемых энзимопатий, при которых резко нарушается действие лекарственных средств.

Важной проблемой фармакогенетики является индивидуальная чувствительность людей к лекарственным средствам в зависимости от генотипа.

В настоящее время активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств. Выявление конкретных аллельных вариантов генов, кодирующих «молекулы-мишени» лекарственных средств и генов, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы является сутью фармакогенетических тестов. Очевидно, что применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на лекарственное средство, а, следовательно, индивидуализировано подойти к выбору лекарственного средства и его режима дозирования, а, в некоторых случаях и тактику ведения пациентов. Поэтому фармакогенетику рассматривают одним из перспективных направлений так называемой персонализированной медицины.

Экогенетика изучает взаимовлияние генетических процессов и экологических отношений. Изучение генетических последствий загрязнения окружающей среды факторами физической и химической природы с мутагенными, тератогенными и канцерогенными свойствами важно для медицины.

Надо отметить, что еще более 2000 лет назад Гиппократ и другие мыслители высказывали идею, что факторы окружающей среды могут влиять на возникновение болезней.

Антропогенное загрязнение окружающей среды оказывает выраженное воздействие на формирование популяционного здоровья населения, особенно в связи с изменением социально-экономических условий. Поэтому проблема неблагоприятного влияния факторов окружающей среды на состояние здоровья с каждым годом приобретает все большую актуальность.

В настоящее время нет оснований отрицать наличие экологически обусловленных заболеваний, их следует искать в общем потоке патологических проявлений, вызванных экзогенными химическими, физическими и другими факторами человеческого бытия.

1. Фармакогенетика

Фармакогенетика -- раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.

Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным средствам составляет предмет фармакогенетики. Термин "фармакогенетика" предложил Фогель в 1959 г.

Задачей клинической фармакогенетики является также разработка методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных средств.

Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном являются биохимическими. Чаще всего это недостаточность ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции на лекарственные вещества могут наблюдаться также при наследственных нарушениях обмена веществ.

Биотрансформация лекарственных средств в организме человека происходит под влиянием определенных ферментов, которые представляют собой специфические белки. Ферменты посредством активных центров связываются с лекарственными веществами и ускоряют процессы их химического превращения. Биотрансформация лекарственного вещества может осуществляться не одним ферментом, а целой группой, особенно в тех случаях, когда химическое превращение вещества в организме проходит в несколько этапов. Для каждого фермента характерна высокая специфичность. Он катализирует лишь строго определенное звено химического процесса. При метаболизме многих лекарственных веществ образуются продукты с одними и теми же функциональными группами (ОН, -- Н2, -- СООН, -- Н), поэтому дальнейшее их превращение обеспечивается одними и теми же ферментами. Таким образом, один фермент может принимать участие в метаболизме различных лекарственных средств.

Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов -- ферментопатии. В зависимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

1.1 Моногенный контроль метаболизма лекарственных препаратов

По крайней мере для 5 препаратов показан моногенный контроль их метаболизма. По-видимому, первым из них был изониазид, который широко используют для лечения больных туберкулезом. Исследование метаболизма изониазида показывало, что все больные, как, впрочем и здоровые люди, делятся на две группы - быстрых и медленных инактиваторов изониазида. У быстрых инактиваторов уровень изониазида в крови, поднявшись после приема препарата, быстро снижается, у медленных - высокое содержание этого препарата в крови сохраняется какое-то время. Семейные исследования позволили показать, что медленные инактиваторы изониазида гомозиготны по рецессивному аллелю гена N-ацетилтрансферазы. Этот печеночный фермент участвует во второй фазе биотрансформации лекарственных препаратов, о чем будет сказано дальше. У медленных инактиваторов в связи с тем, что изониазид длительное время сохраняется в большой концентрации в крови, могут наблюдаться различные побочные эффекты. Некоторые аллельные варианты гена N-ацетилтрансферазы, очевидно, предрасполагают к развитию периферической нейропатии у больных, принимающих этот препарат. В Европе примерно 50% людей - это медленные инактиваторы.

Достаточно давно известно еще одно лекарственное средство метаболизм которого контролируется моногенно. Это суксаметоний, который используют во время наркоза как средство для расслабления скелетной и дыхательной мускулатуры. Суксаметоний разрушается псевдохолинэстеразой плазмы крови. Так же как в случае с изониазидом, в популяции существуют быстрые и медленные инактиваторы суксаметония. Медленные инактиваторы являются гомозиготами по рецессивному аллелю гена псевдохолинэстеразы. У таких лиц, встречающихся с частотой примерно 1:2000, апноэ после введения суксаметония может продолжаться длительное время, и больные могут погибнуть от наркоза, если не принимают специальные меры. метаболизм наследственный биологический отравление

Метаболизм еще одного препарата, используемого для ингаляционного наркоза галотана, также, по-видимому, контролируется моногенно. У чувствительных к галотану лиц во время наркоза развивается мышечная ригиднось и гипертермия, которые, если не купируются, могут привести к смерти. Замедленная инактивация этого препарата наследуется как доминантный признак и встречается с частотой 1:10 000. Поскольку злокачественная гипертермия, вероятно, генетически гетерогенное состояние, то такая низкая частота его в популяции может свидетельствовать о выраженном давлении отбора против генов, обусловливающих данное состояние. Причина этого, однако не ясна, так как о других проявлениях гена(ов) гипертермии ничего не известно.

Моногенно также контролируется обмен тиопуринов (6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и др.), которые широко используют для подавления аутоиммунного ответа при лечении лейкозов. На второй фазе биотрансформации тиопуринов происходит их метилирование с помощью тиопуринметилтрансферазы. В гене этого фермента обнаружен полиморфизм, один из аллелей резко снижает активность фермента, так что у гомозигот он практически не обнаруживается. В результате у лиц с таким генотипом деградация тиопуринов, происходит медленно, что служит причиной появления побочных эффектов, в том числе лейкопении и токсического поражения печени.

Еще для одного лекарственного препарата - дебрисоквина, который используют для лечения гипертонии, обнаружен моногенный генетический контроль его метаболизма. Медленные метаболизаторы этого препарата гомозиготны по одному из аллелей гена CYP2D6, ответственного за гидроксилирование дебрисоквина, которое происходит во время первой фазы биотрансформации ксенобиотиков. Ген CYP2D6 входит в состав пучка генов CYP2D, локализующихся в хромосоме 22. В этом гене выявлено 9 полиморфизмов, которые ассоциируют с особенностями метаболизма более 30 лекарств, включая антагонисты -адренергических рецепторов, нейролептики и антидепрессанты.

Все перечисленные выше случаи замедленной деградации лекарственных препаратов и возникающих в связи с этим побочных реакций наследуются как менделеевские признаки, аутосомно-рецессивные или аутосомно-доминантные, что было показано для некоторых из перечисленных фармакологических средств в семейных исследованиях. Это значит, что гены, ответственные за особенности метаболизма соответствующих лекарств, являются главными и их проявление практически не модифицируется ни другими генами, участвующими в метаболизме указанных лекарств, ни внешнесредовыми воздействиями.

Следует, однако, заметить, что только небольшая часть фармакологических исследований базируется на семейных исследованиях. Основную массу исследований проводят на больных. В этом случае указанием на менделевское наследование особенностей метаболизма лекарства может служить характер распределения показателей метаболизма в группе больных.

1.2 Генетический контроль метаболизма лекарственных препаратов

Изучение кинетики метаболизма лекарственных препаратов показывает, что она может быть трех типов. У обследуемых уменьшение концентрации лекарственного препарата во времени может формировать кривую нормального распределения, о которой уже говорилось в предыдущей главе, и это свидетельствует о влиянии большого количества факторов, как генетических, так и негенетических на метаболизм изучаемого препарата.

В других случаях испытуемых разделяют на две или три группы, и распределения показателя метаболизма исследуемого лекарственного препарата в этих группах не перекрываются или перекрываются только частично. Такая би- или тримодальность распределения по метаболизму определенного лекарства среди испытуемых позволяет заподозрить, что метаболизм препарата находится под моногенным контролем.²

1.3 Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств

Для большинства исследованных описанным выше образом лекарств не найдено моногенной обусловленности их метаболизма даже тогда, когда возникают побочные эффекты от лекарственной терапии, обусловленные замедленным метаболизмом лекарства В этом случае предполагают, что побочные эффекты препарата имеют мультифакториальную природу, и выявление генов, предрасполагающих к побочным реакциям, проводят с помощью анализа ассоциаций между генетическим полиморфизмом и такими фенотипическими признаками, как эффективность лекарственного препарата, побочные эффекты и др., т.е. на популяционно-генетической основе. Поиски ассоциаций между полиморфизмом в отдельных генах и отсутствием эффекта от лекарственной терапии, а также побочными эффектами лекарственных веществ с самого начала подобных исследований имели более очевидные основания, чем сходные исследования при мультифакториальных заболеваниях. Это объясняется лучшей изученностью метаболизма лекарств.

Общая схема метаболизма препаратов включает, как известно, два этапа, представляющие собой последовательность ферментативных превращений. На первом этапе, после того как лекарственный препарат всасывается в кишечнике и попадает в кровь, происходит окисление лекарства с помощью цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. В настоящее время известно более 50 цитохром Р450-ферментов, причем два из них -- СYР3А4 и СYР2D6 наиболее часто задействованы в этом процессе. для ряда генов этой системы выявлены полиморфизмы. в том числе для СYР1А1, СYР1В1, СYР2А6, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 и СYР2Е1. Связь некоторых из этих полиморфизмов с особенностями метаболизма лекарств стала очевидной в последнее время. Так, нулевой аллель гена СУР2D6 ответствен за накопление в организме значительного числа препаратов, в том числе в-блокаторов, антидепрессантов, нейролептиков и некоторых других и обусловленной этим накоплением токсичностью, а также отсутствием лечебного эффекта от указанных препаратов. Эти негативные эффекты нулевого аллеля гена СYР2D6 должны проявляться на популяционном уровне, так как частота гомозигот по нулевому аллелю в европейских популяциях составляет около 6 %. К противоположному эффекту -- сверхбыстрому превращению тех же лекарств -- предрасполагает другой аллель гена СYР2D6, который, как недавно показано, представляет собой тандемные копии (вплоть до 13 копий) гена СYР2D6. Естественно, что лицам с такими аллелями гена СYР2D6 для достижения терапевтического эффекта требуются существенно бульшие дозы препаратов, метаболизируемых с участием СYР2D6. К примерам необычного, иногда патологического эффекта на прием лекарств, связанного с полиморфизмом в ряде генов. относятся повышенная кровоточивость при приеме варфарина, ассоциирующая с полиморфизмом в СYР2С9, и выраженная токсичность 5-флюоурацила, обусловленная полиморфизмом в гене дигидропиримидиндегидрогеназы.

На втором этапе биотрансформации лекарств происходят сульфатирование, ацетилирование или глюкуронирование образовавшихся продуктов, в которых участвуют многие ферменты, включая глутатион-S-трансферазы, N-ацетилтрансферазы и UDР-глюкуронозилтрансферазы. Конечно, это упрощенная схема, так как лекарственные препараты, попадая в организм, взаимодействуют не только с ферментами, которые их метаболизируют, но и с другими белкам, в частности с рецепторами, сигнальными белками и др., генетическая изменчивость которых также может иметь отношение к эффективности действия лекарств. Кроме того, выведение из организма продуктов превращения лекарств, которое иногда рассматривают как третий этап их метаболизма, обеспечивается Р-гликопротеинами или транспортными АТ Фазами и альбумином. Вариации в их структуре тоже могут вносить вклад в эффективность действия лекарственного средства и время существования потенциально опасных метаболитов в организме больного.

Полиморфизм в белках, на которые направлено действие лекарства. также может быть причиной токсичности препаратов. Показано, что причиной дискинезии при приеме нейролептиков может быть полиморфизм в гене D3 рецептора допамина. При бронхиальной астме мишенями антиастматических препаратов являются 5-липооксигеназа и в₂-адренергический рецептор. Выявлено, что полиморфизм в этих двух белках имеет прямое отношение к эффективности антиастматических препаратов.

Как любой полиморфизм, полиморфизм по генам ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, а также других белков-мишеней лекарств, обладает отчетливым этническим своеобразием, впрочем, довольно плохо исследованным. Например, у европейцев гомозиготы по нулевому аллелю гена СYР2D6 встречаются с частотой около 6%, в то время как у американских негров частота такого генотипа составляет только 2 %, а у монголоидов -- менее 1%. В то же время у монголоидов с заметными частотами встречаются аллели этого гена, которые существенно снижают активность фермента. Сходная ситуация определена для частот «нулевого» фенотипа по гену СYР2С19, его частота среди европеоидов составляет 3-5%, а среди китайцев -- около 20%, поэтому дозы препаратов, метаболизируемых с участием указанных ферментов, в том числе антидепрессантов, которые назначают в восточных странах, обычно существенно меньше европейских. Значительные межэтнические различия известны также для частот аллелей в генах СYР2ЕI, алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, ферментов, участвующих в метаболизме этанола. Следует заметить, что низкая эффективность метаболизма этанола, обеспечиваемого альдегиддегидрогеназой, обусловлена гомозиготностью по аллелю гена этого фермента, при которой активность альдегиддегидрогеназы оказывается близкой к нулю

До сих пор фармакогенетика имела дело преимущественно с полиморфизмом отдельных генов, ассоциирующих с особенностями метаболизма тех или иных лекарств. Однако поскольку процессы метаболизма организованы в цепи, то совершенно очевидно, что целесообразно исследовать влияние полиморфизма во всех или по крайней мере во многих генах, продукты которых являются звеньями этих цепей. В связи с этим предполагают, что на следующем этапе развития фармакогенетики будет проводиться полномасштабный геномный скрининг для выявления всех генетических ассоциаций с различными отклонениями в действии лекарственных препаратов. В планировании и проведении такого рода исследований с неизбежностью придется использовать оптимальную популяционно-генетическую стратегию.

1.4 Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями

Для фармакогенетики представляет также интерес изучение механизмов возникновения патологических реакций на прием лекарственных препаратов у лиц с некоторыми наследственными болезнями.

Наиболее часто в популяционном смысле такие осложнения в виде гемолитических кризов наблюдают у больных с недостаточностью глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) после приема примахина и некоторых сульфамидных препаратов, поскольку это наследственное состояние широко распространено во многих регионах мира.

Если при недостаточности Г-6-ФД причина развития гемолитической анемии в ответ на прием антималярийных препаратов не вполне очевидна, то возможное токсическое действие салицилатов и некоторых других лекарств при синдроме Криглера--Найяра более или менее объяснимо. Этот синдром, который еще называют врожденной семейной негемолитической желтухой, обусловлен недостаточностью глюкурозилтрансферазы. У новорожденных с данным рецессивным синдромом может развиться ядерная желтуха, и некоторые из них погибают в первые дни жизни. Позднее у части больных возникает билирубиновая энцефалопатия. Ген синдрома локализован в хромосоме 2, он выделен и клонирован. Различают два типа синдрома в зависимости от того, обнаруживается или нет при специальном биохимическом исследовании какая-либо остаточная активность этого фермента. Лабораторные тесты выявляют у больных с указанным синдромом гипербилирубинемию, обусловленную неконъюгированным билирубином. Высокая концентрация этого билирубина связана с его неспособностью из-за дефекта фермента связываться с глюкуронидом. Поскольку это одна из основных реакций дезактивации лекарственных препаратов на втором этапе их биотрансформации, то становится понятной причина возможных осложнений от приема ряда лекарств (особенно салицилатов) у больных с синдромом Криглера--Найяра.

При некоторых формах печеночных порфирий, в частности при острой перемежающейся порфирии и смешанной порфирии прием таких препаратов, как барбитураты, антиконвульсанты и стероиды, провоцирует приступы основного заболевания.³

2. Экогенетика

Экологическая генетика человека изучает влияние факторов среды обитания на наследственность.

Причинные факторы, вызывающие наследственные болезни, называют мутагенами, так как они реализуют свое действие посредством мутаций. Мутагены делятся на виды: по происхождению - на экзогенные и эндогенные, по природе - на химические и физические.

К экзогенным химическим мутагенам относятся ряд пестицидов (гербициды, фунгициды, инсектициды), промышленных соединений (формальдегид, ацеталь-дегид, уретан, хлорпрен, эпоксиды, бензол и др.), пищевых добавок (цикломаты, ароматические углеводороды, тартразон), некоторые лекарственные препараты (цитостатики -- циклофосфамид, митомицин С, 5-фторурацил, акрихин, ртутные соединения, кофеин, мышьяк и др.).

К экзогенным физическим мутагенам относятся все виды ионизирующей радиации, а также ультрафиолетовые лучи.

К эндогенным химическим мутагенам относятся некоторые метаболиты, образующиеся в процессе обмена веществ (перекись водорода, липидные перекиси) и свободные радикалы -- оксигенные, гидроксильные, липидные и др.

К эндогенным физическим мутагенам относится эндогенная ионизирующая радиация, обусловленная наличием в составе тканей радиоактивных элементов калия, углерода, радона и др.

От воздействия факторов окружающей среды на функцию и структуру генотипа выявляются два типа эффектов:

1) изменение проявления действия определенных аллелей при влиянии на организм специфических факторов;

2) изменение генетического материала у индивида и в популяциях.

Эффекты первого типа у человека проявляются на индивидуальном уровне в виде патологических реакций (болезней), а на популяционном уровне - в виде большей или меньшей приспособленности (адаптация, акклиматизация). Патологические проявления аллелей факторов среды называются экогенетическими реакциями, или болезнями. Сокращенно этот раздел называется экогенетикой человека.

Эффекты второго типа - индуцированный окружающей средой (в широком смысле слова) мутационный процесс и отбор. Оба эти процесса ведут к повышению темпов наследственной изменчивости человека на индивидуальном и популяционном уровнях.

Основы экологической генетики человека лежат в общебилогических закономерностях эволюции. Изменение генотипов ведет к изменению организмов (популяций), а отбор в популяциях в свою очередь формирует генофонд популяций. Следовательно, эволюция какого-либо биологического вида, в том числе и человека, - эволюция его генотипа.

Источником изменчивости как основы эволюции служат мутации. Постоянный, оптимальный для данного вида в конкретных условиях среды уровень мутационного процесса - существенная и постоянная биологическая характеристика вида.

Окружающая среда ведет к отбору, выживанию, «процветанию» популяции или группы особей в зависимости от их наследственных характеристик. Биологически стабильному виду свойственно постоянное равновесие мутационного процесса и отбора.

На протяжении эволюции среда обитания человека постоянно менялась (климат, пища, огонь, жилище). К этим изменениям организм человека постепенно приспосабливался из-за широкой нормы реакции, с одной стороны, и изменения генотипов - с другой. Все это формировало биологическую природу человека на протяжении десятков и сотен тысячелетий, и человек стал приспособленным к окружающей среде. Современный период характеризуется большим темпом и объемом изменений среды обитания. Наследственность человека на популяционном уровне так быстро меняться не может.

В течение 50 лет во многих зонах существенно повысился радиационный уровень. Химические вещества (до 60 000 наименований) в среде обитания человека являются частью продуктов и отходами производства. В некоторых городах, например, в атмосферу выбрасываются до 1000кг плотных осадков на человека. Интенсивное развитие транспорта привело к широкой циркуляции вирусов и микроорганизмов.

Следствием высоких темпов и большого объема изменений среды обитания человека (измененные экологические условия) могут быть генетические изменения в виде повышения мутационного процесса и отбора.

2.1 Зависимость проявления действия генов от среды

На протяжении эволюции в человеческих популяциях в связи с постоянно текущим мутационным и генетико-автоматическим (дрейф генов) процессами и под влиянием отбора сформировался широкий наследственный балансированный полиморфизм. Его объем в современных популяциях человека громадный. Не менее 25%, т.е. 10 000 генов, детерминирующих антигенную, ферментативную, рецепторную системы и другие элементы молекулярно-биологической конституции человека, представлены в виде полиморфных систем - 2 аллеля и больше, следовательно, число индивидуальных вариаций генотипов может быть 2^{10 000}. Чтобы представить себе реальную величину такого многообразия, укажем, что вариации всего лишь по 25 полиморфным системам (2²⁵) дают число индивидуальных генотипов, приближающееся к численности населения нашей планеты.

Многочисленные вариации в ферментных системах, транспортных белках, антигенах и рецепторах клетки обусловливают индивидуальные особенности метаболизма химических веществ, реакций на биологические агенты или физические факторы, что и составляет предмет экогенетики человека.

Концепция экогенетики человека и ее основы начали закладываться в середине 50-х годов, когда впервые были обнаружены генетически детерминированные патологические реакции на лекарства, обусловленные недостаточностью ферментов. Немецкий генетик Ф.Фогель (1959) предложил для описания таких состояний термин фармакогенетика. Накопление экспериментальных данных примеров высокой чувствительности и толерантности к лекарствам отдельных индивидов, а также молекулярная расшифровка механизмов наследственных различий трансформации лекарств и реакций на них поставили вопрос о поисках общих закономерностей наследственных различий в реакциях на внешние факторы.

Разработка проблем экогенетики человека ускорилась в связи с тем, что среда обитания человека наполнилась новыми факторами (лекарства, пестициды, пищевые добавки и др.). Ранее, в процессе всей эволюции, человек не соприкасался с такими веществами (или факторами), поэтому на действие этих веществ не было никакого отбора. Какой-либо аллель мог распространиться ранее в популяции из-за его селективных преимуществ или дрейфа, но в других условиях окружающей среды этот аллель проявляет патологическое действие. Речь идёт о таких как бы молчащих генах, которые начинают проявлять свою функцию в новых ,условиях среды. Это и называется экогенетическим действием факторов.

Понятие о «молчащих» (или «нейтральных» генах весьма условно. Биологический или патологический эффект какого-либо аллеля зависит от воздействия специфического фактора среды.

К настоящему времени не только сформулировано понятие об экогенетике, но и определены основные направления и исследований в данной области. Оказалось, что наследственные различия могут проявляться в реакциях не только на лекарства, но и на физические факторы, на пищу и особенно на пищевые добавки, на загрязнения атмосферы, профессиональные вредности.

Концепция экогенетики требует широкой проверки действия внешних факторов (особенно новых) с целью выявления наследственно обусловленных патологических реакций. Это явится научной основой для обеспечения адаптивной среды для каждого человека (подбор индивидуального рациона и климата, исключение отравления лекарствами, обоснование профессионального отбора и т.д.), чтобы исключить преждевременную смерть, инвалидизацию, дополнительную госпитализацию.

Генетические различия в реакциях на действие факторов внешней среды могут быть установлены с помощью генеалогического (семейного) анализа, 6лизнецового или популяционно-статистического метода. Как и для других разделов генетики, каждый из этих методов применительно к экогенетике имеет свои разрешающие возможности и ограничения. В выявлении новых экогенетических вариаций генотипов все методы дополняют друг друга.

Кроме того, наряду с применением генетических методов нужно проводить биохимические исследования молекулярных механизмов патологических реакций (варианты ферментов, рецепторов, транспортных белков). Одновременно с генетическим анализом должны применяться токсикологические и фармакологические методы для определения концентрации различных веществ в организме и путей метаболизма этих соединений.

При применении клинико-генеалогического метода чаще достаточно обследовать родственников 1 степени родства, но в семьях с аномальной экогенетической реакцией желательно анализировать всю родословную в нескольких поколениях. Естественно, что при изучении реакций на лекарства необходимо принимать во внимание возможные различия в действии лекарств в зависимости от пола и возраста.

Это, конечно, создает некоторые дополнительные ограничения в использовании генетического метода. Однако для определения типа наследования экогенетического признака (аномальная реакция на действие фактора внешней среды) обязательно нужно использовать генеалогический метод. С помощью других методов этот вопрос решить нельзя.

Близнецовый метод можно применять в экогенетике в классическом варианте для оценки формирования количественных (реже качественных) признаков. Этот метод хорошо испытан в фармакогенетике. С его помощью можно оценить относительный вклад средовых и наследственных факторов в вариабельность реакций на внешние факторы и подойти к разграничению полигенных и моногенных моделей наследования экогенетических признаков.

Популяционно-статистический метод позволяет установить, однородна ли реакция большого числа людей на воздействие факторов внешней среды, т.е. определяется она несколькими генами или одним. В этом случае речь идёт об анализе характера распределения людей по их реакции на внешний фактор.

Кривые распределения могут быть с одной модой или с несколькими, если в популяции имеются индивиды с аномальной реакцией и частота таких индивидов достаточна. чтобы влиять на тип распределения, определяемого по характеру кривой .

Естественно, если экогенетические варианты встречаются редко, то эта аномалия не может быть выявлена с помощью популяционного метода. В этих случаях можно применять широко распространенныйва медицине труда и эпидемиологии метод «случай--контроль», при применении которого в поле зрения попадает пробанд с патологической реакцией.

Можно использовать ещё один вариант популяционно-статистического метода -- сравнение разных этнических групп, если последние живут в одинаковых условиях. Разная реакция этих групп на факторы окружающей среды будет свидетельствовать о её генетической обусловленности.

Кроме описанных выше трёх генетических методов, крайне желательно разрабатывать методы экспериментальной генетики (животные или культуры клеток) для скрининга действия профессиональных вредностей, лекарств, пищевых добавок.

2.2 Наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов

Некоторые специфические мутации являются основой высокой чувствительности их носителей к определенным факторам внешней среды. Потенциально токсические факторы окружающей среды повреждают не все население, а только его часть, генетически предрасположенную к таким мутациям. Доказано, что у человека существует генетический контроль метаболизма поступающих в организм химических соединений (биотрансформации).

Современные данные позволяют говорить о трёх фазах детоксикации ксенобиотиков, из которых первые две осуществляются с помощью генетически детерминированных ферментов.

Во время I фазы ксенобиотики инактивируются с образованием промежуточных электрофильных метаболитов. Если активация не будет осуществляться по причине потери ферментативной активности мутантного продукта, то ксенобиотики будут давать отрицательный эффект сначала на клеточном, а потом и на организменном уровне.

Активированные ксенобиотики в форме промежуточных электрофильных метаболитов при контакте с другой группой ферментов (главным образом с различными трансферазами) преобразуются в водорастворимые нетоксичные компоненты, которые могут выводиться из организма.

Однако если II фаза детоксикации не состоится по причине мутантной формыфермент,. то продукты I фазы детоксикации (промежуточные электрофильные метаболиты), как и неактивные ксенобиотики, вызывают окислительный стресс, дают токсические эффекты, обусловливают мутации, рак и другие нежелательные последствия.

На основе многочисленных доказательств природы экогенетических вариаций можно сделать вывод, что они обусловлены балансированным полиморфизмом в генах ферментов, участвующих в обеих фазах детоксикации.

III фаза детоксикации обеспечивается работой физиологических систем выделения (кожа, почки,кишечник).

Экогенетика человека изучает вариации ответов организма различных людей на воздействие факторов среды. На основе этих фактов генетики пытаются объяснить, почему поражается только некоторая часть подвергающегося вредному воздействию населения и как индивиды различаются по адаптации к среде.

В патологических экогенетических реакциях в широком плане твердо установлена роль следующих полиморфных локусов, участвующих (прямо или опосредованно) в биотрансформации чужеродных веществ: цитохром Р450, N-ацетилтрансфераза, пароксоназа сыворотки, холинэстераза сыворотки, глюкозо-6-фосфат, лактаза, ингибиторы протеаз. Конкретные примеры проявления их мутантных аллелей приведены ниже.

Экогенетические реакции могут быть обусловлены редкими мутантными аллелями, которые вызывают патологический ответ или идиосинкразию Однако существуют и полиморфные системы. обусловливающие количественные вариации ответа.

В этих случаях значительная часть популяции (2--50%) может реагировать различно. Экогенетические ответы могут контролироваться одним геном или несколькими.

Характер сегрегации признака в потомстве в этих случаях будет соответствовать моно- или полигенным системам. Анализ сегрегации усложняется ещё и тем, что для проявления признака у носителя аллеля (или аллелей) требуется воздействие соответствующего фактора.

2.3 Загрязнение атмосферы

Хорошо известно, что загрязнение атмосферы выхлопными газами, газообразными продуктами многочисленных фабрик и заводов представляет серьёзную гигиеническую проблему глобального масштаба. Химические соединения и пылевые частицы попадают в организм через лёгкие, кожу и слизистые оболочки, вызывая определенные реакции организма. Для людей, занятых на некоторых производствах, доза (или концентрация) этих веществ намного больше. Всё это в широком понимании входит в среду обитания человека. С некоторыми из этих факторов человек соприкасается всегда, с другими -- изредка. Наследственные вариации возможны в ответ на воздействие любых факторов. Часть из них уже известна генетикам.

Наиболее изученная мутация, обусловливающая реакцию на загрязнение атмосферы, -- недостаточность б₁-антитрипсина. Этот белок сыворотки крови называют также ингибитором протеиназ. В норме его концентрация повышается при различных физиологических и патологических состояниях (беременность, воспаление, введение эстрогенов).

Генетические варианты белка обнаружены во многих популяциях. Различные его формы различаются по антитрипсиновой активности и электрофоретической подвижности (аллели М, S, Z). Неактивность белка обусловлена аллелем Z (репрессивный признак). Частота гомозигот ZZ у европейцев составляет 0,05%, гетерозигот - 4,5%. Лица с наследственной недостаточностью ингибитора протеиназ, если они гомозиготны по данному признаку (генотип ZZ), чрезвычайно склонны к развитию хронических воспалительных заболеваний и эмфиземы лёгких. Последняя у таких лиц развивается в 30 раз чаще, чем в популяции после З0-40 лет, и протекает очень тяжело.

Основа этой предрасположенности к эмфиземе ещё не ясна, но полагают, что антитрипсиновая система играет важную роль в ограничении воспалительного процесса. При любых, даже незначительных, повреждениях лёгочной ткани (воспаление, нарушение микроциркуляции) протеолитические ферменты вскоре начинают разрушать измененные участки.

В норме включается синтез ингибитора протеиназ, который нейтрализует действие протеолитических ферментов и приостанавливает разрушение. При недостаточной продукции ингибитора протеиназ (мутантный генотип) протеолитические ферменты разрушают поврежденные участки, что и приводит к эмфиземе лёгких.

Курение и запылённость воздуха существенно ускоряют развитие эмфиземы. Некоторые авторы описывают и более тяжёлые случаи проявления недостаточности ингибитора протеиназ у детей -- поражение печени. Даже у лиц, гетерозиготных по гену недостаточности ингибитора протеиназ (генотип MZ), частота которых в некоторых популяциях превышает 10%, выражены патологические реакции на повышенную запылённость и курение, т.е. повышен риск эмфиземы лёгких. Следовательно, для этой группы лиц необходимо исключить влияние производственных пылевых факторов, чтобы предотвратить развитие эмфиземы лёгких. Методы определения недостаточности б₁-антитрипсина разработаны и могут применяться при профессиональных осмотрах и отборах на работу на соответствующих производствах.

В среде обитания человека встречается много углеводородов, в том числе полициклических, которые в организме после гидроксилирования арилгидрокарбонгидроксилазой образуют активные эпоксиды. Эта ферментная система у человека хорошо изучена. Для человека характерна широкая вариабельность индукции синтеза того фермента. Три категории людей (с высоким, средним и низким уровнем фермента) рассматриваются как гомозиготы с высоким количеством фермента, гетерозиготы и гомозиготы -- с низким.

Необходимость этих сведений для понимания химического канцерогенеза очевидна, потому что эпоксиды являются активным и канцерогенными формами полициклических углеводородов. Их канцерогенная активность в сигаретном дыме зависит от относительной активности эпоксидобразующих ферментов, с одной стороны, и систем, разлагающих эпоксиды -- с другой. Таким образом, эти соединения являются потенциальными мутагенами и канцерогенами. Например, до З0% больны раком легких относятся к группе с высоким уровнем фермента, а в общей популяции этот признак .встречается очень редко. Для лиц, имеющих высокий уровень индукции арилгидрокарбонгидроксилазы, ставится вопрос о прекращении курения и об исключении контакта с углеводородами в профессиональных условиях.

Обнаружена генетическая предрасположенность к раку мочевого пузыря. Она связана с мутациями в локусе N-ацетилтрансферазы печени. Под действием этого фермента ксенобиотики ацетилируются и выводятся из организма. По скорости ацетилирования различают три фенотипа: быстрые (гомозиготы по нормальному аллелю), медленные (гомозиготы по мутантному аллелю) и промежуточные (гетерозиготы) ацетиляторы. Рак мочевого пузыря чаще развивается у медленных ацетиляторов. Риск особенно повышается при воздействии факторов среды (курение, производство резиновых изделий, краски).

2.4 Пищевые вещества и пищевые добавки

Определённые пищевые продукты могут вызывать нежелательные реакции у генетически чувствительных индивидов. Один из наглядных примеров - непереносимость лактозы. У лиц с этим дефектом после употребления молока возникают «дискомфорт» в кишечнике и понос. Суть дефекта сводится к отсутствию выработки лактазы в кишечнике, в результате чего лактоза не расщепляется и служит хорошим субстратом для размножения гнилостной микрофлоры. Мутантные формы гена лактазы широко распространены у восточных народов (до 95--100%), среди американских индейцев и афроамериканцев (70--75%). У европейцев частота гомозигот по этим мутациям невелика (5--10%).

Некоторые дети страдают синдромом нарушенного всасывания в связи с непереносимостью глютена (белок пшеницы и других злаков). Это заболевание называется целиакией. Дети начинают тяжело болеть, как только начинается прикорм манной кашей. Без продуктов из пшеницы (хлеб, манная каша) такие дети развиваются нормально. Близнецовым и генеалогическим методами показано значение наследственности в этих реакциях. Предрасположенность к целиакии определяется взаимодействием двух генов, ещё не расшифрованных. Интересно, что имеются сорта пшеницы, которые не вызывают патологических реакций. Они отличаются от других сортов заменой всего лишь одного или нескольких аминокислотных остатков в молекуле глютена.

Конские бобы, употребляемые в пишу, вызывают гемолиз у лиц, имеющих наследственную недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. За гемолизом следует поражение почек, если меры своевременно не приняты. Носители соответствующего гена часто (до 10% и выше) встречаются в районах, где была распространена малярия. Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак.

Гетерозиготные женщины встречаются чаще, чем гемизиготные мужчины. Все эритроциты мутантного происхождения у гомозигот ХХ и у гемизигот ХУ чувствительны к провоцирующим факторам -- конским бобам, лекарствам, промышленным окислителям. Большая группа лекарств вызывает гемолиз у таких лиц. В полном соответствии с гипотезой М.Лайон, у гетерозиготных женщин может быть разное количественное соотношение нормальных и мутантных эритроцитов (от 1:99 до 99:1). Примерно у 30% гетерозиготных женщин после воздействия провоцирующих факторов наблюдается гемолиз эритроцитов с выраженными клиническими симптомами.

Структурные мутации гена приводят к синтезу аномальной молекулы глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Нарушения в этой молекуле изменяют каталитическую активность, кинетические свойства, стабильность и электрофоретическую подвижность. Известно более 200 вариантов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, но развитие патологических реакций обусловливают немногие из них. При наличии аномальной молекулы глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах снижаются связывание кислорода, скорость восстановления метгемоглобина и устойчивость к воздействию различных потенциальных окислителей. При аномальном варианте и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы нарушается основная функция фермента -- поддержание стабильности мембран эритроцитов.

Катехоламины, содержащиеся в сыре, у некоторых индивидов могут вызывать мигрень. Это связано с пониженной конъюгацией тирамина. Другой пищевой продукт, провоцирующий мигрень, -- шоколад, что объясняется низкой активностью моноаминоксидазы.

Известны специфические реакции людей на алкоголь. У большинства людей монголоидных популяций после употребления малых доз алкоголя наблюдаются немедленное покраснение лица, тахИкардия, жжение в желудке, мышечная слабость и другие признаки отравления. Это врожденное свойство проявляется уже через несколько дней после рождения и сохраняется на всю жизнь, не зависит от привыкания к алкоголю. Данная реакция на алкоголь объясняется наследственными вариациями в молекулах двух ферментов, расщепляющих спирт.

Гены алкогольдегидрогеназы печени представлены тремя полиморфными локусами (АDН-1, АDН-2, АDН-3), альдегиддегидрогеназы - двумя (АLDН-1 и АLDН-2). Установлено, что указанная выше токсическая реакция на малые дозы алкоголя свойственна людям, у которых отсутствует изоформа АLDН-1.

2.5 Физические факторы и отравления металлами

Несмотря на то что хорошо известна индивидуальная чувствительность к теплу, холоду и солнечному свету, систематических исследований роли наследственных факторов этих особенностей не проводилось.

Четкие расовые различия обнаружены для реакции на холодовой фактор. Например, представители негроидной расы более чувствительны к холоду, чем представители кавказской расы. Это объясняется разным уровнем теплопродукции и расширения сосудов.

Твердо установлены индивидуальные и расовые различия в реакциях на ультрафиолетовое облучение. Крайний пример генетической чувствительности -- редкая аутосомно-рецессивная болезнь пигментная ксеродерма: при воздействии солнечного света развиваются ожоги, затем язвенные поражения кожи и, наконец, злокачественные новообразования. Молекулярно-генетический механизм этого явления хорошо изучен. При пигментной ксеродерме поражается репарирующая система, восстанавливающая нормальное строение ДНК после повреждения ультрафиолетовыми лучами Речь идёт о мутациях в нескольких локусах, обусловливающих процессы репарации ДНК (экзо- и эндонуклеазы, полимеразы, лигазы. Эти гены клонированы и хорошо изучены. Возможна преклиническая и дородовая диагностика указанной болезни.

Предполагается, что наследственно обусловленное различие в репарирующих системах может иметь определённое значение в проявления чувствительности к ионизирующим излучениям, но достаточных доказательств этому ещё нет.

В ряде сообщений описывается различная чувствительность к солям тяжелых металлов (свинец, ртуть. кадмий и др.). Например, отравление органическими соединениями ртути вызывает нейропсихические расстройства различной выраженности у разных лиц. Гетерозиготные носители генов цистиноза и анемии Фанкони могут быть предрасположены к токсическому действию металлов или других почечных ядов. Повышенный, хотя и не «токсический», уровень свинца может быть «спусковым крючком» гиперактивного поведения у детей с наследственной предрасположенностью.

2.6 Чувствительность к биологическим агентам

Генетические основы детерминации иммунитета не вызывают сомнений, и неодинаковая выраженность иммунитета у разных индивидов -- общебиологическая закономерность. Хорошо известны факты различной чувствительности людей к вакцинации при введении одних и тех же доз препаратов. У некоторых людей появляются клинические проявления инфекции, у других реакция на иммунизацию совершенно отсутствует. Это является следствием генетического полиморфизма реакций на действие внешних биологических факторов.

Первичные иммунодефицитные состояния являются наследственными дефектами клеточного и гуморального иммунитета. Они предрасполагают к бактериальным и грибковым заражениям, причём для разных форм характерны соответствующие типы инфекций (вирусные, бактериальные, грибковые).

Классическим примером наследственной устойчивости к биологическим агентам служат гемоглобинопатии (серповидно-клеточная анемия, талассемия) и энзимопатии (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), при которых малярийный плазмодий не может размножаться у мутантных гомозигот и гетерозигот. В связи с тем что лица с гемоглобинопатиями и недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы устойчивы к малярийному плазмодию, патологические мутации в соответствующих локусах широко распространялись в ряде популяций, проживающих в местностях с высокой заболеваемостью малярией (Африка, Греция, Италия, Филиппины, Азербайджан, Узбекистан).

Все мультифакториальные болезни могут рассматриваться как примеры из экогенетики человека, потому что их развитие является результатом взаимодействия генов предрасположенности и факторов внешней среды.

2.7 Мультифакториальные болезни

Мультифакториальная болезнь как определенный фенотип представляет собой результат взаимодействия экспрессии промежуточного фенотипа предрасположенности к определенному заболеванию и накопления в организме последствий специфических для появления фенотипа болезни влияний факторов внешней среды. Предрасположенность к полигенной болезни экспрессируется каким-либо полигенным комплексом или всем геномом. Специфические для экспрессии фенотипа болезни факторы, принадлежащие самому организму или внешней среде, выступают в роли условий возникновения заболевания, которые часто определяют как факторы его риска.

По признаку предрасположенности к полигенной болезни в основной популяции наблюдают ряд плавных переходов от минимальной предрасположенности к ее максимальной выраженности без каких-либо разрывов. Частотное распределение по признаку предрасположенности к мультифакториальной болезни, который проявляет непрерывную изменчивость, соответствует кривой нормального распределения. Под пороговой предрасположенностью понимают тот минимальный ее уровень, при котором кумуляция в организме последствий воздействий условий возникновения болезни (внутренних и внешних) может вызвать фенотип мультифакториального заболевания. Каждый из генов полигенного комплекса, кодирующего генетическую составляющую предрасположенности к полигенной болезни, мало влияет на ее фенотип, но совместно они экспрессируют соответствующий комплекс ее элементов при условии определенного накопления в организме последствий воздействий условий заболевания.

В основе непрерывной изменчивости предрасположенности лежат как различная степень накопления в организме варьирующих по силе, другим характеристикам воздействий внешней среды и присущих самому организму влияний (внутренние и внешние условия заболевания), а также изменчивость генотипа.

По ходу онтогенеза происходит непрерывное усиление предрасположенности к мультифакториальной болезни при условии определенной специфичности действий внутренних и внешних факторов, то есть эффектов условий, специфичных для индукции заболевания.

К наиболее часто встречающимся мультифакториальным болезням относятся: ревматизм, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения и др.

Заключение

Следствием высоких темпов и большого объема изменений среды обитания человека могут быть генетические изменения в виде повышения мутационного процесса и отбора. Многочисленные вариации в ферментных системах, транспортных белках, антигенах и рецепторах клетки обусловливают индивидуальные особенности метаболизма химических веществ, реакций на биологические агенты или физические факторы.

...