Критерии ответственного выбора витаминно-минерального комплекса для прегравидарной подготовки, ведения беременности и в период лактации: клинико-фармакологические и фармацевтические аспекты

Размещено на http://www.allbest.ru/

Критерии ответственного выбора витаминно-минерального комплекса для прегравидарной подготовки, ведения беременности и в период лактации: клинико-фармакологические и фармацевтические аспекты

Качество является ведущим требованием к витаминно-минеральному комплексу (ВМК) для беременных. Критерии ответственного выбора ВМК включают:

- фармацевтический критерий: вопрос качества таблетки - фармацевтическая композиция, совместимость различных компонентов таблетки, технологический уровень ее производства (соответствие стандарту GMP);

- фармакокинетический критерий: отслеживание перемещений активных компонентов после приема ВМК - механизмы всасывания, индикаторы биодоступности, усвоения;

- фармакодинамический критерий: фармакологический и биологический профиль ответов на ВМК, который определяется количественным содержанием витаминов и минералов, соответствующих рекомендованным дозам в современных международных и российских руководствах.

Начнем с характеристик ВМК как фармацевтического продукта. Особенностью фармацевтической композиции ВМК является сложный состав активных ингредиентов, число которых может исчисляться десятками. Чтобы таблетка ВМК не превратилась в «химическую бомбу», важно учесть возможность фармацевтического взаимодействия - вопросы химической и физической совместимости активных компонентов в процессе изготовления, хранения (срок хранения - 2-3 года) и при растворении таблетки. Современные технологии производства лекарственных средств, в частности метод раздельного гранулирования, отвечают на этот вызов. Рассмотрим этот вопрос на примере технологии производства препарата Элевит® Пронаталь.

Фармацевтический этап.

Метод раздельного гранулирования, примененный при производстве этого ВМК (рис. 1), решает сразу две задачи:

а) разделить компоненты ВМК, не совместимые в процессе изготовления и хранения;

б) обеспечить поступление необходимых для организма микронутриентов, обладающих синергизмом, в одной таблетке.

Гранулированию подвергаются 19 активных компонентов ВМК (12 витаминов, 4 минерала и 3 микроэлемента). При этом витамины и минералы гранулируют раздельно, что предупреждает их нежелательное взаимодействие внутри таблетки, обеспечивает сохранность на момент приема препарата, за счет чего достигается наиболее полное усвоение входящих в состав ВМК активных веществ. Сохранение нутриентов в активной форме и их совместное поступление в организм создают условия для полноценной реализации эффектов каждого из них и осуществления синергичного действия.

Таким образом, разделение плохо совместимых компонентов с помощью технологии микрогранулирования обеспечивает их поступление в желудочно-кишечный тракт в активном виде. Выбор этого метода грануляции наряду со стандартизацией размера и формы гранул (округлые однородные гранулы) позволяет уменьшить размер таблетки.

Покрытие таблеток водорастворимой оболочкой преследует следующие цели: защита от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода и углекислоты воздуха); маскировка неприятного вкуса и запаха; защита от окрашивающей способности лекарственных веществ. Для удобства проглатывания таблетка Элевит® Пронаталь имеет продолговатую форму.

Обоснованный выбор формы и материала для первичной упаковки также является прерогативой ответственного производителя ВМК. Качественной таблетке ВМК можно легко навредить, сэкономив на первичной упаковке. Ее задача - сохранить физическую стабильность и химическое равновесие в таблетке в течение всего срока хранения препарата. Многолетний опыт ведущих компаний по производству поливитаминов и полиминералов показал, что первичная упаковка должна выбираться с учетом ее способности защищать ВМК от влаги, других агрессивных факторов внешней среды (атмосферный кислород, солнечная энергия) [1]. Первичная упаковка в виде блистера - важный барьер на пути агрессивных факторов внешней среды [2]. К наиболее часто используемым материалам при изготовлении блистера относятся: поливинилхлорид (ПВХ), поливинилиденхлорид (ПВДХ), полипропилен (ПП), полиэтилентерефталат (ПЭТ), алюминиевая фольга (Al). Первичная упаковка Элевит® Пронаталь выполнена в виде блистеров из триплекса (ПВХ/ПЭ/ПВДХ)/алюминия.

Помимо раздельного гранулирования к особым технологическим приемам при производстве комбинированных препаратов, влияющим на профиль высвобождения активного вещества, также относятся:

- использование матрицы вспомогательных веществ, содержащей растворимую лактозу и нерастворимую МКЦ (их соотношение варьируется);

- применение пролонгаторов, в частности, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), которая позволяет создать матрицу с разной скоростью гидратации и образованием гелевого слоя, определяющей закономерности высвобождения активного ингредиента;

- микрокапсулирование;

- покрытие специализированными оболочками (кислотоустойчивыми, кишечнорастворимыми, растворимыми в желудочном соке и др.).

За счет таких подходов создаются smart- («умные») таблетки, примером которых служит ВМК Элевит® Пронаталь, - в нем возможные нежелательные взаимодействия компонентов устраняются благодаря применению технологии микрогранулирования.

Итак, ответственный выбор на фармацевтическом этапе включает сбор информации о ВМК по ключевым аспектам I этапа: технологии производства, составе и удельном весе вспомогательных веществ, наличии опций для удобства применения таблетки (форма, риска), первичной упаковке препарата ВМК.

Фармакокинетический и фармакодинамический этапы.

Активные ингредиенты ВМК различаются по своим фармакокинетическим свойствам.

Жирорастворимые витамины (А, D, E, K) переходят в водную среду в составе мицелл, образующихся при эмульгировании желчью (солями желчных кислот) жиров в проксимальном отделе тонкого кишечника. Там же происходит их всасывание в энтероциты с внутриклеточным высвобождением и последующим транспортом витаминов в лимфу и кровь в составе хиломикронов.

Основные механизмы всасывания водорастворимых витаминов, минералов и микроэлементов - активный транспорт и облегченная диффузия, требующие наличия специализированных транспортных механизмов для их трансмембранного переноса. Эти механизмы определяют предел проницаемости энтероцитов. При высоких (не характерных при использовании ВМК) концентрациях витаминов группы В (В1, В3, В6) и витамина С начинает играть роль пассивная диффузия [3]. Ионы металлов всасываются преимущественно путем активного транспорта, с участием белковых транспортеров.

С учетом особенностей фармакокинетики витаминов их целесообразно принимать во время еды.

В научной литературе обсуждается возможное фармакокинетическое взаимодействие микронутриентов, способное изменять абсорбцию друг друга. Одна часть авторов, указывая на преимущества раздельных (в разных таблетках и в разное время) двух-трехразовых приемов ВМК в течение дня, отмечает, что отдельные компоненты ВМК могут взаимно угнетать всасывание, конкурируя за места связывания на переносчике в эпителии кишечника и проявляя тем самым антагонистическое взаимодействие [4]. В качестве доказательств приводятся данные о более высоких плазменных концентрациях тиамина, пиридоксина, цинка после их раздельного приема в сравнении с таковыми комплексных препаратов [5].

Сторонники однократного режима (в виде 1 таблетки в сутки) применения ВМК, в производстве которых использованы перечисленные выше высокотехнологичные подходы, апеллируют к особому статусу ВМК в фармакотерапии, отмечая естественность и эссенциальность витаминов и минералов для организма, наличие специализированных переносчиков и механизмов обратной связи.

Следует принять во внимание, что биодоступность витаминов и минералов также зависит от состояния организма и его обеспеченности конкретными микронутриентами [3]. Витамины не являются пластическим материалом, обладая высокой биологической активностью, они необходимы в очень небольших количествах. Почти все водорастворимые витамины, а также жирорастворимый витамин К являются коферментами биохимических реакций. Витамины А и D, их активные метаболиты регулируют работу генетического аппарата клетки, выступая в роли ядерных факторов транскрипции (транскрипционные факторы). Выполняя функцию индукторов экспрессии отдельных генов и последующего синтеза белков, эти жирорастворимые витамины имеют сходный со стероидными гормонами молекулярный механизм действия. Витамин Е проявляет выраженные антиоксидантные свойства, защищая клетки от повреждения.

Макро- и микроэлементы участвуют в обменных, синтетических процессах, нервно-мышечной передаче, регуляции гормональной и ферментной активности, обладают свойствами антиоксидантов [6].

Элевит® Пронаталь содержит целый комплекс компонентов, обладающих антиоксидантной активностью. К ним относятся витамины C, E, A, цинк, медь. Наличие в организме антиоксидантов крайне важно, т. к. оксидативный стресс признан одним из ведущих патофизиологических механизмов многих заболеваний, в т. ч. и репродуктивных (бесплодие, невынашивание, преэклампсия, задержка роста плода и преждевременные роды) [7].

В ВМК Элевит® Пронаталь реализация эффектов железа опосредуется другими нутриентами - как минералами, так и витаминами [8]. Так, медь и марганец являются кофакторами белков, осуществляющих гомеостаз железа, и их дефицит негативно сказывается на метаболизме железа. Синтез гема происходит при участии витаминов B6, PP, B5. Дефицит меди может стать причиной недостаточной абсорбции железа [9].

Огромную роль в метаболизме железа играет витамин C, который не только усиливает всасывание железа, но и регулирует захват железа клетками и его последующий метаболизм, стимулирует синтез ферритина, ингибирует лизосомальное разрушение ферритина, снижает выброс железа клетками. Витамин C циркулирует в плазме крови и способствует усвоению низкомолекулярных цитратных комплексов железа [10].

Если анальгетический эффект НПВС или антиаллергическое действие современных антигистаминных препаратов наступает в пределах нескольких часов, то выраженное максимальное снижение АД и атерогенной фракции холестерина требует нескольких дней проведения оптимальной фармакотерапии (обычно 2 - 3 нед.). Однако для надежной прегравидарной подготовки, профилактики ВПР необходим длительный (месяцы) прием фолатов, препаратов железа, других компонентов ВМК; в преконцепционный период возможен профилактический режим в виде повторных курсов приема ВМК на протяжении 3 мес. в году. С чем это связано? С одной стороны, с продолжительным периодом прегравидарной подготовки и внутриутробного развития, с другой - с фармакологическими особенностями метаболической терапии, к которой относится нутрициальная поддержка женщины. Рассмотрим фундаментальные особенности ВМК как лекарственного препарата.

Антибиотики, анальгетики, синтетические антитромботические, противоопухолевые средства и другие ксенобиотики - лекарственные препараты (ЛП) являются представителями таргетной фармакотерапии (от англ. target - мишень). У синтетического таргетного ЛП чаще всего одна выраженная мишень действия, и он работает по принципу: «одна мишень - один первичный фармакологический эффект». Например, для антикоагулянтов ривароксабана, дабигатрана это активированные II или X свертывающие факторы. Соответственно, для данной группы препаратов характерен выраженный антитромботический эффект, нашедший применение в профилактике и лечении осложнений венозного тромбоза. Свойственная НПВС триада эффектов в виде противовоспалительного, анальгетического и антипиретического действия обусловлена участием одной мишени действия (фермента циклооксигеназы) в различных физиологических ответах.

По отношению к чужеродным таргетным препаратам у организма выработана ответная защитная реакция - элиминация asap («как можно раньше»), их нормальный физиологический уровень в плазме крови - zero (нулевой). Элиминация ксенобиотика происходит через печень и почки, таким образом, задача ксенобиотика - избежать их, чтобы найти, прочно связать и заблокировать свою мишень терапевтического действия.

Метаболическая терапия естественными по своей природе микронутриентами имеет существенные отличия. Физиологический уровень витаминов и минералов в организме не нулевой, поддерживается в узком интервале значения, существуют эндогенные регуляторные механизмы его поддержания - гомеостатические:

- механизмы распределения, связывания со специфическими переносчиками в плазме крови (трансферрин для железа, церулоплазмин для меди);

- механизмы депонирования (например, эритроцитами - для фолатов, костной тканью - для кальция; энтерогепатический круговорот для витамина D и фолатов);

- механизмы поддержания плазменного уровня витаминов и минералов по механизму обратной связи за счет изменений активности абсорбции в кишечнике, выделения путем почечной экскреции или выведения с желчью (например, для кальция, витамина D).

Метаболическая терапия биосовместимыми компонентами ВМК основана на их эссенциальном характере. Минералы и микроэлементы не метаболизируются в организме.

Дополнительные ресурсы в виде ВМК востребованы по мере необходимости (преконцепционный период, период беременности и лактации; дефицит в случае ограничений в поступлении или при различных патологических состояниях).

Активно декларируемые при продвижении препаратов на фармацевтическом рынке утверждения об использовании особых модифицированных форм витаминов или солей минералов, увеличении содержания в ВМК отдельных активных компонентов в пределах 15-20% необходимо рассматривать сквозь призму маркетинговых представлений. В качестве примера можно рассмотреть применение различных форм фолатов для создания необходимого фолатного депо в организме при подготовке к беременности. Так, при приеме 400 мкг фолиевой кислоты для достижения протективного уровня фолатов в эритроцитах требуется 8 нед. В случае применения 5-метилтетрагидрофолата (Метафолина) в эквивалентной дозировке для достижения защитного уровня фолатов в крови требуются те же 8 нед. [11].

Состав и дозировка активных ингредиентов должны быть основаны на современных международных и российских рекомендациях для прегравидарной подготовки, а сама разработка ВМК - удовлетворять суточные потребности в высоких дозах отдельных витаминов и минералов.

Терапевтический этап.

Если хотя бы один из предшествующих этапов (рис. 2) не был реализован, препарат ВМК не сможет проявить свой лечебный эффект, т. е. можно рассчитывать в лучшем случае на эффект плацебо.

К возможным причинам относятся: некачественная таблетка (как фармацевтического продукта), нежелательные лекарственные взаимодействия компонентов на этапе производства и хранения, недостаточная доза или несбалансированный состав ВМК.

Прегравидарная подготовка основана на своевременной нутрициальной поддержке женщин с использованием оптимальных доз витаминов и минералов в оптимальной лекарственной форме ВМК. Обнаружена прямая зависимость между количеством фолатов в эритроцитах у матери и риском возникновения дефектов нервной трубки (ДНТ) у плода [6]. Для предупреждения развития ДНТ необходимо достичь концентрации фолатов в эритроцитах периферической крови к моменту зачатия не менее 906 нмоль/л (400 нг/мл) (рис. 3). Результаты исследования легли в основу рекомендаций ВОЗ по оценке оптимальной концентрации фолатов в эритроцитах у женщин репродуктивного возраста для профилактики ДНТ: концентрация фолиевой кислоты в эритроцитах должна быть выше 906 нмоль/л для обеспечения наибольшего снижения риска развития ДНТ [12].

Для достижения необходимого уровня фолатов в эритроцитах в ограниченные сроки решающее значение при выборе препарата имеет доза, а не форма фолата [13]. Для быстрого (к 4-й нед. приема) достижения целевого эритроцитарного уровня фолатов оптимальным содержанием являются 800 мкг фолиевой кислоты в составе ВМК [14] (рис. 4).

Недостаточность фолиевой кислоты и витаминов группы В может приводить к повышению уровня гомоцистеина - аминокислоты (промежуточного продукта обмена серосодержащих аминокислот), которая синтезируется из метионина и превращается обратно в метионин при помощи витаминов группы В. К нежелательным последствиям гипергомоцистеинемии относятся: 1) образование свободных радикалов - активных форм кислорода, которые легко вступают в химические реакции и вызывают повреждение клеточных мембран; 2) необратимое связывание SH-группы гомоцистеина с аминокислотными остатками белков, что повреждает белки и нарушает их функции, в т. ч. эпигенетические процессы [15].

С учетом вышеперечисленного суточная доза 800 мкг фолиевой кислоты в составе ВМК рекомендована для профилактики фолат-зависимых ВПР и осложненного течения беременности, при этом целевая доза фолиевой кислоты для групп умеренного и высокого риска должна быть дополнена монопрепаратом фолиевой кислоты [16].

Опыт применения фолиевой кислоты и железа в составе ВМК обобщен в Кокрейновском обзоре 2015 г. [17], который включил данные 17 рандомизированных контролируемых исследований с участием более 137 тыс. женщин. Авторы этого систематического обзора в своем заключении отметили более высокую эффективность применения мультивитаминных комплексов, содержащих фолиевую кислоту и железо, при приеме во время беременности: снижение риска рождения ребенка с дефицитом веса на 12%, снижение на 10% риска гипотрофии новорожденного, уменьшение риска мертворождения на 9% [17].

Полученные выводы согласуются с отечественным протоколом Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС), который предписывает в прегравидарной подготовке уделять особое внимание обеспечению женщины фолатами, железом и витамином D (рис. 5). Российские рекомендации по прегравидарной подготовке устанавливают профилактическую дозу 60 мг железа в сутки, в т. ч. в составе ВМК, в преконцепционный период показана дотация железа в дозе 60 мг/сут на протяжении 3-х мес. в году.

Заключение

Сформулируем критерии ответственного выбора ВМК для прегравидарной подготовки.

1. Регистрация ВМК в статусе ЛП для медицинского применения, свидетельствующая о наличии полного регистрационного досье на препарат, т. е. всей необходимой информации по всем рассмотренным этапам «дорожной карты» ВМК (рис. 2), включая результаты клинических исследований для подтверждения эффективности и безопасности.

Чтобы убедиться в том, что ВМК является ЛП, достаточно зайти на официальный сайт Министерства здравоохранения РФ - государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС). Здесь можно найти информацию о регистрации, актуальную и предыдущие версии инструкций. ВМК, зарегистрированные в качестве БАД, отсутствуют в базе данных ГРЛС.

2. Производство ВМК, отвечающее высокому стандарту качества (подтвержденное сертификатом GMP), промежуточные контроли и методы анализа готовой лекарственной формы в соответствии с Европейской фармакопеей (в т. ч. тест на растворимость).

3. Соответствие состава и суточных доз активных ингредиентов ВМК современным международным и российским рекомендациям по прегравидарной подготовке для обеспечения профилактики ВПР и анемии: профилактические суточные дозы - 800 мкг фолиевой кислоты и 60 мг железа (алгоритм выбора среди наиболее распространенных ВМК для планирующих беременность и беременных (по данным компании IMS за 2016 г.) представлен на рисунке 5).

4. Доказательная база эффективности и безопасности применения готовой лекарственной формы ВМК для прегравидарной подготовки.

Этим требованиям в полной мере соответствует ВМК Элевит® Пронаталь, который представляет собой ЛП, содержащий 12 основных витаминов, 4 минерала и 3 микроэлемента. Качественный состав и дозировки отдельных активных ингредиентов препарата соответствуют современным международным и российским рекомендациям для прегравидарной подготовки.

Элевит® Пронаталь зарегистрирован как ЛП для медицинского применения (регистрационный номер: П N015935/01), имеет показание к использованию в преконцепционный период, во время беременности и грудного вскармливания.

В открытом доступе имеется информация о соответствии производства высокому стандарту качества - сертификат GMP Европейского союза (http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPCompliance.do). Проведены два крупных клинических исследования ВМК Элевит® Пронаталь: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование использования поливитаминов в преконцепционный период с целью предотвращения пороков развития плода [18], а также когортное проспективное исследование применения поливитаминов в преконцепционный период с целью предотвращения некоторых врожденных аномалий (1993 - 1996 гг.) [23].

Элевит® Пронаталь - единственный ВМК для беременных с клинически доказанной эффективностью в отношении предупреждения ряда ВПР, продемонстрированной в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором принимали участие 4753 женщины. Элевит® Пронаталь показал значительную эффективность в снижении риска нескольких ВПР, а также способствовал улучшению самочувствия матери [24].

витаминный минеральный фармацевтический пронаталь

Литература

1. Blessy M. et al. Development of forced degradation and stability indicating studies of drugs--A review // Journal of Pharmaceutical Analysis. 2014. Vol. 4. P. 159-165.

2. Gillian J. Buckley and Lawrence O. Gostin, editors. Countering the Problem of Falsified and Substandard Drugs // National Academies Press (US). 2013. 351 p.

3. Ball G.F. Bioavailability and analysis of vitamins in foods. Chapman & Hall. 1998. 569 p.

4. Ших Е.В. Взаимодействия компонентов витаминно-минеральных комплексов и рациональная витаминотерапия // РМЖ. 2004. № 12(17). С. 1011-1012 [Shih E.V. Vzaimodejstvija komponentov vitaminno-mineral'nyh kompleksov i racional'naja vitaminoterapija // RMZh. 2004. № 12(17). S. 1011-1012 (in Russian)].

5. Ших Е.В., Раменская Г.В., Гребенщикова Л.Ю., Шумкова О.Е. Всасывание цинка при приеме в составе различных витаминно-минеральных комплексов // Лечебное дело. 2010. № 4. С. 17-22 [Shih E.V., Ramenskaja G.V., Grebenshhikova L.Ju., Shumkova O.E. Vsasyvanie cinka pri prieme v sostave razlichnyh vitaminno-mineral'nyh kompleksov // Lechebnoe delo. 2010. № 4. S. 17-22 (in Russian)].

6. Daly L.E. et al. Folate levels and neural tube defects. Implications for prevention // JAMA. 1995. Vol. 274(21). P. 1698-1702.

7. Duhig K., Chappell L.C., Shennan A.H. Oxidative stress in pregnancy and reproduction // Obstet Med. 2016. Vol. 9(3). P. 113-116.

8. Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Анализ молекулярных механизмов воздействия железа (II), меди, марганца в патогенезе железодефицитной анемии // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2010. № 1. Интернет-ресурс: https://medi.ru/info/5757/ [Gromova O.A., Torshin I.Ju., Hadzhidis A.K. Analiz molekuljarnyh mehanizmov vozdejstvija zheleza (II), medi, marganca v patogeneze zhelezodeficitnoj anemii // Klinicheskaja farmakologija i farmakojekonomika. 2010. №1. Internet-resurs: https://medi.ru/info/5757/ (in Russian)].

9. Reeves P. G., DeMars L. C. Copper deficiency reduces iron absorption and biological half-life in male rats // J. Nutr. 2004. Vol. 134(8). P. 1953-1957.

10. Lane D.J., Richardson D.R. The active role of vitamin C in mammalian iron metabolism: much more than just enhanced iron absorption! // Free Radic Biol Med. 2014. Vol.?75. P. 69-83.

11. Lamers Y., Prinz-Langenohl R. et al. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age // Am J Clin Nutr. 2006. Vol. 84(1). P. 156-161.

12. WHO. Guideline: Optimal serum and red blood cell folate concentrations in women of reproductive age for prevention of neural tube defects // Geneva: World Health Organization. 2015. 38 p.

13. Brдmswig S., Prinz-Langenohl R. et al. Supplementation with a multivitamin containing 800 microg of folic acid shortens the time to reach the preventive red blood cell folate concentration in healthy women // Int J Vitam Nutr Res. 2009. Vol. 79(2). P. 61-70.

14. Berti C. et al. Micronutrients in pregnancy: Current knowledge and unresolved questions // Clin Nutr. 2011. Vol. 30. P. 689-701.

15. Schalinske K.L., Smazal А.L. Homocysteine Imbalance: a Pathological Metabolic Marker?// Adv Nutr. 2012. Vol. 3(6). P. 755-762.

16. Радзинский В.Е. и др. Прегравидарная подготовка: клинический протокол. М.,?2016. 80 с. [Radzinskij V.E. i dr. Pregravidarnaja podgotovka : klinicheskij protokol. M.,?2016. 80 s. (in Russian)].

17. Haider B.A., Bhutta Z.A. Multiple-micronutrient supplementation for women during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 11: CD004905.

18. Czeizel A.E., Dudбs I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation // N Engl J Med. 1992. Vol. 327. P.?1832-1835.

19. Мозговая Е.В., Прокопенко В.М. с соавт. Оценка клинической эффективности витаминно-минерального комплекса для профилактики осложнений беременности // Акушерство и гинекология. 2011. №4. С. 89-94 [Mozgovaja E.V., Prokopenko V.M. s soavt. Ocenka klinicheskoj jeffektivnosti vitaminno-mineral'nogo kompleksa dlja profilaktiki oslozhnenij beremennosti // Akusherstvo i ginekologija. 2011. №4. S. 89-94 (in Russian)].

20. Ходова С.И., Мурашко Л.Е. Коррекция дефицита витаминов, минералов и микроэлементов во время беременности Влияние поливитаминного препарата «Элевит» на микроэлементный состав крови у беременных с анемией, гестозом и заболеваниями щитовидной железы // Consilium Medicum. 2006. Том 6. С. 20-23 [Hodova S.I., Murashko L.E. Korrekcija deficita vitaminov, mineralov i mikrojelementov vo vremja beremennosti Vlijanie polivitaminnogo preparata «Jelevit» na mikrojelementnyj sostav krovi u beremennyh s anemiej, gestozom i zabolevanijami shhitovidnoj zhelezy // Consilium Medicum. 2006. Tom 6. S. 20-23 (in Russian)].

21. Guideline: Daily iron supplementation in adult women and adolescent girls. Geneva: World Health Organization. 2016. 26 p.

22. Guideline: Daily iron and folic acid supplementation in pregnant women. Geneva, World Health Organization. 2012. 28 p.

23. Czeizel A.E., Dobу M., Vargha P. Hungarian cohort-controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital abnormalities // Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2004. Vol. 70(11). P. 853-861.

24. Czeizel A.E., Dudбs I. et al. The effect of periconceptional multivitamin-mineral supplementation on vertigo, nausea and vomiting in the first trimester of pregnancy // Arch Gynecol Obstet. 1992. Vol. 251(4). P. 181-185.

Размещено на Allbest.ru