Фармацевтический анализ антибиотиков пенициллинового ряда

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Антибактериальная терапия является важнейшим компонентом современной клинической медицины.

Сегодня среди возбудителей тяжёлых инфекций преобладают грамположительные микроорганизмы. В начале 80-х годов прошлого века в этиологии инфекций на их долю приходилось около 40% случаев заболеваний, спустя 10 лет - свыше 50%, в настоящее время - 55-60%.

Первые антибиотики, в частности пенициллины, были активны главным образом, в отношении грамположительных микроорганизмов - стафилококков и стрептококков. Эффективное лечение заболеваний, вызванных грамположительными бактериями повлекло за собой изменение этиологической структуры ряда инфекций. В частности, стала возрастать роль микроорганизмов, обладающих природной устойчивостью или способных быстро формировать приобретённую резистентность к доступным антибиотикам. Как правило, это были грамотрицательные бактерии. Надо отметить интересную особенность: в отличие от стафилококков, патогенные стрептококки за 60 лет использования пенициллина так и не приобрели к нему устойчивости, они по сей день высокочувствительны к этому антибиотику.



1.Общая характеристика

Классификация пенициллинов:

Пенициллины -- это группа антибиотических веществ природного происхождения, основой молекулы которых является 6-аминопенициллановая кислота, состоящая из двух колец: тиазолидинового и Р-лактамного.

Для пенициллинов характерны бактерицидный тип действия на микробную клетку, высокая активность в отношении грамположительных микроорганизмов, медленное развитие устойчивости к ним бактерий в процессе лечения, низкая токсичность для макроорганизма, хорошая переносимость при длительном применении. В основе действия пенициллинов лежит подавление биосинтеза клеточной стенки микроорганизмов, основу которой составляет сложный гетерополимерпептидогликан (мукопептид). Пенициллины подавляют также активность ферментов синтеза пептидогликана, что приводит к прекращению роста бактерий. Активизируются ферменты, гидролизирующие пептидогликан, что ослабляет ковалентные связи клеточной стенки. Растущие клетки перестают делиться, увеличиваются, набухают и распадаются с образованием мелких частиц. Поскольку “мишенью” пенициллинов служит пептидогликан, отсутствующий у животных, эти антибиотики обладают низким уровнем токсичности и высоким химиотерапевтическим индексом, поэтому их можно применять в больших дозах.

Один из основных представителей группы пенициллинов -- бензилпенициллин -- наряду с положительными свойствами обладает рядом существенных недостатков: он лишь частично всасывается при приеме внутрь (так как разрушается в кислой среде желудка), быстро выводится из организма (период полувыведения -- 30 мин), сравнительно часто вызывает аллергические реакции, обладает узким спектром действия и не активен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков.

Внедрение в лечебную практику пенициллинов, активных в отношении пенициллиназообразующих микроорганизмов, а также пенициллинов с широким спектром действия открыло перспективу успешной борьбы со многими заболеваниями, вызванными грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Пенициллины первого поколения - это природные пенициллины. К ним относятся бензилпенициллин - натрий, бензилпенициллин - калий, бенизилпенициллин, феноксиметилпеницилин.

Пенициллины второго поколения - это полусинтетические антибиотики, молекулы которых содержат аминопенициллятную кислоту, ацилированную синтетическими кислотами, которые не встречаются в природе. Полусинтетические пенициллины - это лекарственные средства с широким спектром антибактериального действия, однако некоторые и них разрушаются под действием пенициллиназы.

Создание пенициллинов третьего поколения является важным событием в медицине и фармации. Основной особенностью этих антибиотиков является взаимодействие с бактериальными в-лактамазами и блокирования их. Вследствие этого антимикробная активность намного увеличивается. Они состоят из двух веществ - полусинтетического антибиотика и ингибитора в-лактамаз.

Лекарственные средства природных и полусинтетических пенициллинов - это белые кристаллические вещества без запаха, горькие на вкус. Пенициллины - нестойкие вещества, они легко поддаются инактивации под действием воды. Натриевая и калиевая соль бензилпенициллина гигроскопично и легко растворяются в воде. Новокаиновая соль бензилпенициллина, феноксиметилпенициллин и ампициллин малорастворимы в воде.

Несмотря на появление новых групп противомикробных средств, антибиотические препараты пенициллинового ряда продолжает занимать значительное место в терапии инфекционных заболеваний. В частности, среди отечественных препаратов пенициллинов большого распространения приобрели стойкие к гидролизу полусинтетические препараты «Ампициллин» и «Оксациллин». Так, ампициллин, благодаря дополнительной активности по отношению к грамотрицательной флоре, на которую не действует препарат природного происхождения «Бензилпенициллин», считается антибиотиком широкого спектра действия, пригодный для употреблении при заболеваниях, вызванных смешанной инфекцией. Стоит отметить, что среди парентеральных форм препаратов пенициллинового ряда бензилпенициллин и теперь часто применяется в медицинской практике. Что касается оксациллина, то по спектру противомикробной активности он в общем подобен бензилпенициллину, но превосходит его по гидролитической стойкости и поэтому, в отличии от последнего, как и ампициллин, пригоден к пероральному употреблению.

Специфичность биологической активности пенициллина прежде всего обусловлено наличием в его молекуле тиазолидинового и в-лактамного циклов.

Расщепление одного из них приводит к полной потери препаратом активности относительно бактерий, которые не являются продуцентами фермента в-лактамазы пенициллинов.

Четырёхчленный лактамный цикл характеризуется большой лабильностью к действию разных по характеру химических факторов. Гидролитическая стойкость пенициллинов главным образом зависит от нуклеофильности атома кислорода экзоциклической амидной структуры и существенно повышается при введении в молекулу электроакцепторных заместителей.

Введение в молекулу 6-АПК остатков аминофенилуксуснойкислоты позволило получить относительно стойкие к гидролитическому расщеплению препараты «Ампициллин» и «Оксациллин».

Их продуцируют в виде солей - натрия или калия (бензилпенициллин), новокаина или N, N-дибензилэтилендиаминовой соли (бензилпеницилин) - бициллина-1, кислоты или тригидрата (ампициллин) разного дозирования в виде быстрорастворимого стерильного порошка во флаконах или таблеток (ампициллин, оксациллин), гранул для изготовления суспензий (ампициллин) и др.

Особенно широкое применение находят комбинированные препараты, которые состоят из смеси натриевой соли ампициллина и оксациллина в соотношении 2: 1 ( «Ампиокс-натрий ») и ампициллина тригидрата и оксациллина натриевой соли, взятых в соотношении 1 : 1 ( ампиокс ) , которые выпускаются во флаконах по 100 , 200 или 500 мг и капсулах по 0.25 мг препарата ( сумма ампициллина тригидрата и оксациллина натриевой соли ) соответственно.

Выпускной формой для антибиотиков пенициллинового ряда являются порошки для инъекций во флаконах различной вместимости, таблетки, гранулы для приготовления суспензий в упаковках, сироп, капли для приема внутрь и капсулы.

Для антибиотиков пенициллинового ряда существуют свои условия хранения, например, некоторые антибиотики хранят в защищенном от света месте, а большинство антибиотиков хранят в сухом, темном месте при температуре не ниже 25 С.



2. История открытия

Известный английский бактериолог Александр Флеминг опубликовал в 1929 г. сообщение о действии зеленой плесени на стафилококки. Флеминг выделил гриб, который оказался Penicilliumnotatum, и установил, что культуральная жидкость этой плесени способна оказывать антибактериальное действие по отношению к патогенным коккам.

Культуральная жидкость гриба, содержащая антибактериальное вещество, названа Флемингом пенициллином.

Попытки Флеминга выделить активное начало, образуемое Penicillium, не увенчались успехом. Несмотря на это, Флеминг указал на перспективы практического применения обнаруженного им фактора.

Спустя примерно десять лет после сообщения Флеминга пенициллин начал изучать Чейн. Он был убежден, что это вещество - фермент. В 1940 г. Флори и Чейн получили индивидуальное соединение пенициллина, который оказался не ферментом, а низкомолекулярным веществом.

О свойствах зеленой плесени было известно задолго до наблюдений Флеминга. Еще в глубокой древности индейцы из племени майа использовали ее, выращенную на зернах кукурузы, для лечения ран. Философ, врач и естествоиспытатель Абу-Али Ибн-Сина рекомендовал использовать плесень при гнойных заболеваниях.[3]

В русской народной медицине с давних времен применялись для лечения ран присыпки, состоящие из зеленой плесени. В работах русских ученых Манассеина и Полотебнова в 1871-1872 гг. указывалось отношение Penicilliumglaucum к разным бактериям. Полотебнев впервые в научно-клинической обстановке изучил применение зеленой плесени, показав при этом практически ценные результаты. Манассеин установил, что молодая культура плесени подавляет рост некоторых бактерий. В 1877 г. русский врач Лебединский доложил о подавлении плесенью бактерий желудочно-кишечного тракта. Английский физик Тиндаль описал в 1876 г. способность Penicillium подавлять бактерии, находящиеся в жидкости, но объяснял он это явление чисто физическими причинами.

Таким образом, приведенные данные показывают, что человечество на разных уровнях своего развития знало о целебных свойствах зеленой плесени. Однако эти сведения носили разрозненный характер и касались лишь воздействия самого гриба на микроорганизмы. В то время не могло быть и речи о выделении и изучении активного начала, образуемого плесенью. И только после 1940 г., когда Флори и Чейн получили препарат (пенициллин) в очищенном виде, появился широкий научный интерес к этому антибиотическому веществу.

Изучение пенициллина в Советском Союзе было начато З.В. Ермольевой. В 1942 г. под ее руководством в лаборатории биохимии микробов Всесоюзного института экспериментальной медицины в Москве был получен первый отечественный пенициллин - крустозин, сыгравший огромную роль в спасении жизней воинов Советской Армии в Великой Отечественной Войне.

В январе 1944 г. Москву посетила группа иностранных ученых, среди которых был профессор Флори, привезший с собой английский штамм продуцента пенициллина. Сравнение двух штаммов показало, что советский штамм образует 28,ед/мл, а английский - 20ед/мл. После того как было установлено, что пенициллин обладает мощными лечебными свойствами, начались интенсивные поиски продуцентов этого антибиотика. В результате чего удалось установить, что пенициллин могут образовывать многие виды Penicillium (P. Chrysogenum, P. Nidricans, P. Turbatum, P. Corylophilum), а так же некоторые виды Aspergillus.

Первые выделенные из естественных субстратов штаммы Penicillium как наиболее активные продуценты пенициллина образовывали не более 20 единиц (12 мкг) антибиотика на 1 мл культуральной воды. Даже промышленное создание этого ценнейшего продукта было начато при активности культуральной жидкости не выше 30 мкг/мл или 50 ед/мл. Насколько низка эта активность, можно судить по тому факту, что в истинное время в промышленных условиях получают культуральные жидкости с содержанием пенициллина наиболее 15000 ед/мл, а отдельные штаммы способны синтезировать антибиотик в количестве до 25 тыс. ед/мл.



3. Механизм биологического действия

Антибиотики пенициллиновой группы являются специфическими ингибиторами биосинтеза клеточной стенки, а избирательность их действия на бактериальную клетку определяется некоторыми особенностями строения клеточной стенки бактерий по сравнению с животной. Оболочка бактериальной клетки характеризуется жесткой структурой, обеспечивающей постоянство ее формы и защищающей от неблагоприятных воздействий внешней среды.

Под влиянием бактериостатических концентраций антибиотика растущие клетки перестают делиться, резко изменяется их морфология. Микробы значительно увеличиваются, набухают или принимают удлиненную форму. Измененные клетки распадаются с образованием мелких частиц и погибают. Наблюдается изменение физических свойств бактериальных клеток: меняется заряд, электрофоретическая подвижность, окислительно-восстановительный потенциал и др. Ослабляется интенсивность окраски по Граму.

В основе антибактериального действия пенициллина лежит подавление синтеза муреина -- опорного полимера клеточной стенки. Клеточная стенка микробов синтезируется в три стадии, включающие: синтез предшественников клеточной оболочки -- уридиннуклеотидов, утилизацию их и других субстратов с введением в растущий муреин оболочки; образование поперечных связей между линейными цепями муреина, осуществляемое посредством реакции транспептидации, в результате чего две линейные цепи муреина связываются между собой при помощи межпептидного мостика с отщеплением D-аланина. Реакция транспептидации управляется специфическим энзимом -- транспептидазой, локализованной на наружной поверхности цитоплазматической мембраны. Пенициллин тормозит последнюю стадию синтеза клеточной стенки, предотвращая образование пептидных поперечных связей. Благодаря структурному сходству пенициллина с пептидным субстратом клеточной стенки антибиотик конкурирует с ним за активный центр транспептидазы. Взаимодействие молекулы пенициллина с активным центром фермента сопровождается образованием ковалентной связи и пенициллоильного производного, реакция рассматривается как необратимая, а активный центр фермента прочно блокируется.

Пенициллин проявляет антибактериальное действие в период активного роста бактерий. Наиболее сильно оно выражено в фазе логарифмического роста. Морфологическим выражением этого эффекта является прекращение деления клеток, их увеличение, возникновение гигантских форм, набухание или удлинение. Измененные клетки локализируются и погибают.

Пенициллин действует бактерицидно в среде, поддерживающей размножение микробов. Размножающиеся клетки гибнут под воздействием антибиотика из-за несбалансированного роста вследствие того, что для растущей цитоплазмы «не хватает» клеточной стенки, образование которой прекращено пенициллином. Одна цитоплазматическая мембрана не является надежной защитой против вне- и внутриклеточных различий осмотического давления и не в состоянии выполнить функции цитоплазматического барьера. Лизис клетки наступает тем быстрее, чем быстрее идет синтез цитоплазмы на фоне прекратившегося синтеза клеточной оболочки. Утверждение, что пенициллин не действует на метаболизм не размножающихся микробов, является не совсем точным. Наличие в среде источника энергии и набора аминокислот, входящих в состав муреина, обеспечивает синтез основной структуры клеточной стенки, но не белков цитоплазмы. Клетки не делятся, но чувствительный к пенициллину процесс в них идет, антибиотик лишь тормозит его, что, однако, не сопровождается гибелью клетки. Пенициллин резко нарушает обменные процессы в чувствительных к нему микроорганизмах. Установлено его тормозящее действие на обмен нуклеиновых кислот, окислительное дезаминирование аминокислот, обмен пептидов и др. Однако большинство этих нарушений связано с началом лизиса клетки и не является результатом первичного действия антибиотика на метаболизм микробов. Избирательность действия бензилпенициллина преимущественно на грамположительные микроорганизмы объясняется различиями, существующими в строении их клеточной стенки и стенки грамотрицательных бактерий. Несмотря на массивность клеточной стенки грамположительных микробов, она свободно проницаема для таких небольших молекул.



4. Фармакокинетика

Бензилпенициллин, карбоксипенициллины и уреидопенициллины в значительной степени разрушаются под влиянием соляной кислоты желудочного сока, поэтому применяются только парентерально. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Наилучшим всасыванием в ЖКТ характеризуется амоксициллин (75% и более). Наиболее высокую степень всасывания (93%) имеют специальные растворимые таблетки (флемоксинсолютаб). Биодоступность амоксициллина не зависит от приема пищи. Всасывание феноксиметилпенициллина составляет 40-60% (при приеме натощак концентрации в крови несколько выше). Хуже всасываются ампициллин (35-40%) и оксациллин (25-30%), причем пища значительно уменьшает их биодоступность. Всасывание ингибитора в-лактамазклавуланата составляет 75% и под влиянием пищи может несколько увеличиваться.[9]

Бензилпенициллинпрокаин и бензатинбензилпенициллин вводятся только в/м. Медленно всасываясь из места инъекции, создают более низкие, по сравнению с натриевой и калиевой солями бензилпенициллина, концентрации в сыворотке крови. Оказывают пролонгированное действие (объединяются под названием "депо-пенициллины"). Терапевтические уровни бензилпенициллинпрокаина в крови сохраняются в течение 18-24 ч, а бензатинбензилпенициллина - до 2-4 недель.

Пенициллины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях. Создают высокие концентрации в легких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. Наиболее высокие концентрации в желчи характерны для уреидопенициллинов. В небольших количествах проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер, а также в предстательную железу. При воспалении оболочек мозга проницаемость через ГЭБ увеличивается. Распределение ингибиторов в-лактамаз существенно не отличается от такового для пенициллинов.

Клинически значимой биотрансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизмененном виде. Среди ингибиторов в-лактамаз наиболее интенсивно метаболизируетсяклавуланат (около 50%), в меньшей степени - сульбактам (около 25%), еще слабее - тазобактам.

Большинство пенициллинов экскретируется почками. Их период полувыведения составляет в среднем около 1 ч (кроме "депо-пенициллинов") и значительно возрастает при почечной недостаточности. Оксациллин и уреидопенициллины имеют двойной путь выведения - почками и через билиарную систему. Их период полувыведения в меньшей степени изменяется при нарушении функции почек.



5. Природные (биосинтетические) пенициллины

Из этой группы пенициллинов в ветеринарии применяют различные соли бензилпенициллина (калиевую, натриевую, новокаиновую, а также N,N'-дибензилэтилендиаминовую соль -- бициллин) и феноксиметилпенициллин, получаемые при биосинтезе грибов рода Penicillium.

Биологическая активность бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина определяется в единицах действия (ЕД). За 1 ЕД бензилпенициллина принята специфическая активность 0,5988 мкг химически чистой натриевой соли этого антибиотика, а феноксиметилпенициллина -- 0,590 мкг химически чистой кристаллической феноксиметилпенициллановой кислоты.

Антимикробный спектр бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина включает грамположительные и некоторые грамотрицательные микроорганизмы: стрептококки, стафилококки, пневмококки, диплококки, спирохеты, сибиреязвенную палочку и др. К пенициллину устойчивы бактерии кишечно-тифозной группы, бруцеллы, микобактерии, простейшие, вирусы и почти все грибы и риккетсии. Для большинства чувствительных микроорганизмов за терапевтическую концентрацию бензилпенициллина принимают 0,1--0,2 ЕД/мл. Минимальная подавляющая концентрация для наиболее чувствительных штаммов составляет 0,001--0,05 ЕД/мл. Антибиотик действует на возбудителей, находящихся вне и внутри клеток макроорганизма.

Устойчивость к пенициллину у большинства микроорганизмов обусловлена их способностью вырабатывать специфический фермент b-лактамазу (пенициллиназу), которая легко разрушает b-лактамное кольцо молекулы бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина с образованием фрагментов, лишенных антибиотической активности.

Бензилпенициллин быстро разрушается в желудочном содержимом и поэтому его вводят животным, как правило, парентерально в виде стерильных растворов (натриевая и калиевая соли) или суспензий (новокаиновая соль и бициллин). Растворы натриевой и калиевой солей вводят внутримышечно или внутривенно, а суспензии новокаиновой соли и бициллина -- только внутримышечно.

Калиевая и натриевая соли бензилпенициллина быстро всасываются в организме и сохраняются в крови в терапевтических концентрациях (не ниже 0,1--0,2 ЕД/мл) около 3--4 ч. При введении в соответствующих дозах новокаиновая соль бензилпенициллина у большинства животных удерживается в терапевтической концентрации в крови не менее 12 ч. Из-за плохой растворимости бициллина (бензатинпенициллина) в месте инъекции создается депо антибиотика, благодаря чему даже после однократного введения препарат в небольших концентрациях обнаруживают в крови в течение 1--2 нед. Для создания в крови высокой концентрации препарата одновременно с бициллином вводят натриевую или калиевую соль бензилпенициллина.

Препараты природных пенициллинов применяют при болезнях, общих для животных многих видов (сибирской язве, некробактериозе, пастереллезе, пневмониях, маститах, метритах, раневых инфекциях, отите, инфекциях мочевыводящих путей, септицемиях, флегмонах), болезнях крупного и мелкого рогатого скота (актиномикозе, эмфизематозном карбункуле, стрептококковой септицемии), болезнях лошадей (мыте, крупозной и катаральной пневмонии), стахиботриотоксикозе для подавления секундарной микрофлоры, гриппе (для предупреждения осложнений); болезнях пушных зверей и собак (стрептококкозах, стафилококкозах, инфекционном стоматите и рините, чуме при осложненном течении), роже свиней и спирохетозе птицы.

Основное осложнение при применении пенициллинов -- аллергические реакции, так как, связываясь с белками организма, пенициллин становится антигеном. Аллергические реакции обычно возникают после второго -- четвертого введения антибиотика и клинически проявляются в виде крапивницы, дерматитов, фарингитов вплоть до анафилактического шока со смертельным исходом. В редких случаях аллергия развивается после первого применения пенициллинов, поэтому можно предположить наличие врожденной чувствительности к этой группе антибиотиков у некоторых животных.

Животным, проявляющим индивидуальную повышенную чувствительность к какому-либо препарату группы пенициллинов, категорически противопоказано применение любых антибиотиков этой группы в каких бы то ни было лекарственных формах, в том числе и местных (мазях, присыпках).

5.1 Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли -- Benzylpenicillinum-natriumetkalium. Синонимы -- Penicillin II, Penicillin G.

пенициллин клинический медицина

Аморфные или кристаллические порошки белого цвета. Растворимы в воде, этаноле, ацетоне, эфире. В форме порошков стабильны при хранении, но в виде водных растворов быстро теряют активность. Последняя также снижается в присутствии щелочей, кислот, окислителей и солей тяжелых металлов. Бензилпенициллин разлагается под действием многих органических соединений (формалина, фенола, глицерина и т. д.), а также фермента пенициллиназы (Р-лактамазы).

Теоретическая активность натриевой соли бензилпенициллина составляет 1670 ЕД/мг, а калиевой -- 1600 ЕД/мг. Калиевая и натриевая соли антибиотика, предназначенные для использования только в ветеринарии, выпускаются под названием “пенветин”.

Перед введением препараты бензилпенициллина растворяют в стерильном изотоническом растворе хлорида натрия, дистиллированной воде или 0,5--1 %-ном растворе новокаина. Растворы бензилпенициллина нельзя нагревать.

Свежеприготовленные растворы антибиотика животным вводят внутримышечно с интервалами 4--6 ч в следующих дозах из расчета на 1 кг массы животного: лошадям 2000--3000 ЕД, крупному рогатому скоту 3000--5000, мелкому рогатому скоту 4000--10 000, свиньям 6000--8000, кроликам 6000--10 000, пушным зверям и собакам 10000--20000 ЕД.Лг

Натриевую и калиевую соли бензилпенициллина выпускают в герметически закрытых флаконах по 125 000, 250 000, 500 000 и 1 000 000 ЕД.

Хранят с предосторожностью по списку Б в сухом месте при комнатной температуре. Срок годности 3 года.

5.2 Бензилпенициллина новокаиновая соль-- Benzylpenicillinum-novocainum. Синонимы: новоцин, ProcainiPenicillinum, Procillin, Novocillin

Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. При смешивании с водой образует суспензию, активную в течение длительного времени. Устойчив к действию света, но разлагается под действием пенициллиназы, кислот, щелочей.

Бензилпенициллина новокаиновую соль выпускают в стерильных флаконах по 100 000, 300 000 и 600 000 ЕД. Перед применением во флаконы стерильно вводят 2--4 мл изотонического раствора хлорида натрия или дистиллированной воды, флакон встряхивают до получения однородной суспензии.

Препарат назначают внутримышечно 2 раза в сутки (с интервалом 12 ч) в следующих дозах из расчета на 1 кг массы животного:, лошадям 4000--5000 ЕД, крупному рогатому скоту 4000--5000, мелкому рогатому скоту 8000--10 000, свиньям 5000--10 000, кроликам 30 000--40 000 ЕД.

Хранят с предосторожностью по списку Б в сухом месте при комнатной температуре. Срок годности 3 года.

5.3 Бензатинпенициллин (бициллин-1) -- Benzathinipenicillinum (Bicillinum-1). Синонимы: Benzacillin, Duropenin, Penadur

Сложный эфир, молекула которого состоит из двух молекул бензилпенициллина и одной молекулы аммонийного основания. Белый порошок без запаха и вкуса. С дистиллированной водой или изотоническим раствором хлорида натрия образует устойчивую мелкодисперсную суспензию. Разлагается под действием пенициллиназы, кислот, щелочей. Теоретическая активность бициллина-1 -- 1307 ЕД/мг.

Помимо бициллина-1, промышленность выпускает комбинированные препараты: бициллин-2 (Bicillinum-2), состоящий из 100 000 ЕД калиевой соли бензилпенициллина и 300 000 ЕД бициллина-1; бициллин-3 (Bicillinum-3), в состав которого входят калиевая, новокаиновая соли бензилпенициллина и бициллина и бициллин-1 по 100 000 ЕД каждого; бицнллин-5 (Bicillinum-5) -- смесь новокаиновой соли бензилпенициллина (30 000 ЕД) и бициллина-1 (1 200 000 ЕД). Для ветеринарии бициллин-1 и бициллин-3 выпускают под названиями ветбицин-1 (Vetbicinum-1) и ветбицин-3 (Vetbicinum-3).

Суспензию препаратов готовят непосредственно перед введением, для чего во флаконы добавляют 2--5 мл стерильной дистиллированной воды или изотонического раствора хлорида натрия; содержимое флакона тщательно встряхивают.

Препараты вводят только внутримышечно: бициллин-2 -- один раз в трое суток, бициллин-3 -- один раз в семь суток, бициллин-1 и бициллин-5 -- один раз в 10--15 дн. Дозы из расчета на 1 кг массы животного: лошадям и крупному рогатому скоту 10 000--15 000 ЕД, мелкому рогатому скоту 15 000 -- 20 000, свиньям 10 000--20 000, собакам 10000--12000, пушным зверям 40000--60000 ЕД, кроликам Ю 000--25 000 ЕД.

Хранят с предосторожностью по списку Б в сухом месте при комнатной температуре. Сроки годности: бициллин-1, бициллин-2 и бициллин-5 -- 2 года, бициллин-3 -- 3 года.

5.4 Эфициллин -- Aephicillinum. Синонимы: бронхоциллин, леоциллин, лактопен

Гидройодид 2-диметиламиноэтилового эфира бензилпенициллина. Порошок белого цвета, мало растворим в воде.

По антимикробному спектру эфициллин сходен с бензилпенициллином. Применяют при маститах, пневмониях, плевритах, бронхитах, вызванных чувствительными к пенициллину стрепто- и стафилококками.

Вводят только внутримышечно в виде суспензии на стерильных дистиллированной воде, изотоническом растворе хлорида натрия или 0,5 %-ном растворе новокаина. Дозы для всех видов животных -- 10 000 ЕД на 1 кг массы 2 раза в сутки.

Эфициллин выпускают в герметически закрытых флаконах по 100000, 250000, 300 000 и 500 000 ЕД. Лактопен поступает из Венгерской Народной Республики во флаконах по 5000 000 ЕД.

Хранят по списку Б в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 20°С. Срок годности 2 года.

5.5 Феноксиметилпенициллин -- Phenoxymethylpemcillinum. Синонимы: Fenacillin, Fenoxypen, V-penicillin

Феноксиметилпенициллин (феноксиметилпенициллиноваякислота)-- антибиотик, продуцируемый Penicillinumchrysogenum или другими родственными микроорганизмами в условиях направленной ферментации. Это белый кристаллический порошок, плохо растворим в воде. Теоретическая активность -- 1695 ЕД/мг. Товарные препараты должны содержать не менее 1600 ЕД в 1 мг препарата.

Отличается от бензилпенициллина кислотоустойчивостью, поэтому пригоден для пероральиого применения. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и создает высокие концентрации пенициллина в крови. Чувствителен к действию пенициллиназы.

Препарат выпускают в таблетках по 100 и 250 мг. Назначают 3--4 раза в сутки с интервалом 6--8 ч. Дозы внутрь из расчета на 1 кг животного: крупному рогатому скоту 4000-- 10000 ЕД, мелкому рогатому скоту 10000--20000, свиньям и собакам 10 000--15 000, курам 100 000--200 000 ЕД. При тяжело протекающих заболеваниях вначале назначают бензилпенициллин внутримышечно в течение 1--2 дн., а затем -- феноксиметилпенициллин.

Хранят по списку Б в сухом месте при комнатной температуре. Срок годности 4 года.



6. Полусинтетические пенициллины

Полусинтетические пенициллины получают в результате химического синтеза на базе “ядра” пенициллина -- 6-аминопенициллановой кислоты. Полусинтетические пенициллины, с одной стороны, обладают основными положительными качествами бензилпенициллина, а с другой -- имеют ряд преимуществ, в число которых входят расширение антимикробного спектра действия, устойчивость к действию пенициллиназ и кислот. В подгруппу пенициллиназоустойчивых полусинтетических пенициллинов, активных в отношении грамположительных микроорганизмов, входят метициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин. Из полусинтетических пенициллииов с широким спектром действия для ветеринарной практики наибольший интерес представляет ампициллин. К препаратам с преимущественным действием на грамотрицательные микроорганизмы (протей, синегнойную палочку) относится карбенициллин.

6.1 Метициллина натриевая соль - Methicillinum-natrium, Синонимы: Celbenin, Staphcillin, Synticillin

Кристаллический порошок белого цвета, хорошо растворим в воде. Теоретическая активность метициллина натриевой соли моногидрата -- 905 ЕД/мг (мкг/мг).

Антимикробный спектр метициллина практически идентичен спектру бензилпенициллина, но последний более активен в отношении чувствительных к бензилпенициллину стафилококков, стрептококков и пневмококков. Главное отличие и преимущество метициллина заключается в том, что он эффективен против стафилококков, устойчивых к пенициллину (вырабатывающих пенициллиназу), стрептомицину, тетрациклинам, левомицетину, макролидам и другим антибиотикам.

После внутримышечного введения метициллин быстро всасывается и его терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 6--8 ч. Хорошо проникает в органы, ткани и жидкости организма. Выделяется в основном почками.

Выпускают во флаконах, содержащих 1 г метициллина натриевой соли. Перед введением препарат стерильно растворяют в дистиллированной воде из расчета 1 г в 2 мл.

Применяют при болезнях, вызванных как пенициллиназо-образующими, так и устойчивыми к другим антибиотикам стафилококками (маститы, метриты, пневмонии, стафилококкозы, раневые и послеоперационные инфекции). Вводят внутримышечно 3--4 раза в сутки в дозе 15--30 мг/кг.

Хранят по списку Б при комнатной температуре. Срок годности 2 года.

6.2 Оксациллина натриевая соль -- Oxacillinum-natrium. Синонимы: Bactocill, Crystocillin, Micropenin

Относится к полусинтетическим пенициллинам изоксазолиловойтруппы. Белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде. Устойчив к действию кислот.

Антимикробный спектр действия оксациллина аналогичен спектру бензилпенициллина; основное преимущество -- активность в отношении пенициллиназообразующих стафилококков. Препарат хорошо всасывается при пероральном и внутримышечном введении и относительно быстро (в течение 6--7 ч) выводится из организма.

Оксациллин показан при инфекциях, вызванных устойчивыми к бензилпенициллинупенициллиназообразующими стафилококками: метритах, маститах, пневмониях, раневых инфекциях и т. п. Вводят внутримышечно в дозе 15--30мг, перорально в дозе 30--50 мг на 1 кг массы животного 4 раза в сутки с интервалом 6ч.

Оксациллина натриевую соль выпускают в таблетках и капсулах по 0,25 г, а также в герметически закрытых флаконах по 0,25 и 0,5 г.

Хранят по списку Б в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре. Срок годности препарата: во флаконах и таблетках -- 2 года, в капсулах -- 3 года.

6.3 Диклоксациллина натриевая соль -- Dicloxacillinum-natrium. Синонимы: Dichlor-Stapenor, Constaphyl

Полусинтетический пенициллин, близкий по строению к оксациллину. Белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде. Более кислотоустойчив, чем оксациллин.

Антимикробный спектр аналогичен спектру оксациллина, но диклоксациллин всасывается как при пероральном, так и при внутримышечном введении более полно, обеспечивая более высокие концентрации в организме.

Показания и схема применения диклоксациллина аналогичны оксациллину.

При внутримышечном введении как оксациллин, так и диклоксациллин могут оказывать местнораздражающее действие.

Выпускают диклоксациллина натриевую соль в капсулах по 0,125 и 0,25 г, а также во флаконах по 0,125 и 0,25 г.

Хранят по списку Б в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре. Срок годности 2 года.



6.4 Ампициллин -- Ampicillinum. Синонимы: Britapen, Penbritin, Pentrexyl, Polycillin

Белый кристаллический порошок, легко растворим в воде, устойчив в кислой среде, в связи с чем ампициллин применяют не только парентерально, но и внутрь.

Это антибиотик широкого спектра действия, активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий: к нему чувствительны не образующие пенициллиназу кокки, а также большинство грамотрицательных палочек (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы). Препарат не эффективен против пенициллиназообразующих стафилококков, синегиойной палочки и индолположительных штаммов протея; разрушается пенициллиназой.

Ампициллин хорошо всасывается при пероральном и парентеральном введении и удерживается в терапевтической концентрации в крови и во многих органах в течение 6--8 ч. При внутримышечном введении концентрация его в крови достигает более высокого уровня, чем при пероральном. Выводится из организма в основном почками.

Применяют при инфекциях дыхательных путей, гинекологических заболеваниях животных, сальмонеллезе, кодибактериозе телят и поросят, диспепсии новорожденных, пастереллезе и роже свиней. Назначают внутримышечно и перорально через каждые 6--8 ч в дозе 15--30 мг на 1 кг массы животного. Для перорального применения препарат выпускают в форме тригидрата (Ampicillinumtrihydras) в таблетках или капсулах по 250 мг, а для внутримышечного введения -- в форме натриевой соли (Ampicillinum-natrium) в герметически закрытых флаконах по 250 и 500 мг.

Хранят по списку Б в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре. Срок годности: натриевой соли -- 2 года, тригидрата -- год, тригидрата в капсулах -- 3 года.



6.5 Карбенициллинанатриеваясоль -- Carbenicillinum-natrium. Синонимы: Geopen, Pyopen

Белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде. В кислой среде быстро теряет активность.

Антибиотик широкого снектра действия, эффективен против большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Основное преимущество карбенициллина (по сравнению с другими пенициллинами) заключается в его активности в отношении синегнойной палочки. В отношении других микроорганизмов антимикробный спектр карбенициллина сходен со спектром действия ампициллина. Препарат чувствителен к пенициллнназе.

Карбенициллин разрушается под действием кислот, поэтому его применяют парентерально. При внутримышечном введении хорошо проникает в ткани и жидкости организма, в крови терапевтическая концентрация его удерживается в течение 6--8 ч. Значительных концентраций препарат достигает в моче и желчи. Выводится в неизмененном виде почками.

Карбенициллин назначают при бактериальных инфекциях мочеполовых путей, органов дыхания, сепсисе, бактериальном эндокардите, перитоните. Препарат перед введением растворяют в дистиллированной воде из расчета 1 г в 2 мл для внутримышечного, в 15--20 мл -- для внутривенного введения. Вводят животным в дозе 20 мг на 1 кг массы животного каждые 6--8 ч. Внутривенное введение осуществляют медленно, в течение 3--4 мин. При особо тяжелом течения болезни дозу можно увеличить в 2--3 раза.

При внутримышечном введении возможно проявление местно-раздражающего действия.

Выпускают карбенициллина натриевую соль в герметически закрытых флаконах по 1 г.

Хранят по списку Б в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре. Срок годности 1,5 года.



Заключение

Пенициллин -- это продукт жизнедеятельности различных видов плесневого грибка Penicilliumnotatum, Peniciliumchrysogenum и др.; является одним из главных представителей группы антибиотиков. Препарат обладает широким спектром бактериостатического и бактерицидного действия.

Особенно чувствительны к пенициллину стрептококки, пневмококки, гонококки, менингококки, возбудители столбняка, газовой гангрены, сибирской язвы, дифтерии, отдельные штаммы патогенных стафилококков и протея. Пенициллин неэффективен в отношении бактерий кишечно-тифозно-дизентерийной группы, туберкулёзных, коклюшных и синегнойных палочек, возбудителей бруцеллёза, туляремии, холеры, чумы, а также вирусов, грибков и простейших.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: крапивница, сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок.

ЦНС: головная боль, тремор, судороги.

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование.

Нарушения электролитного баланса: гиперкалиемия (при использовании больших доз бензилпенициллина калиевой соли у больных с почечной недостаточностью); гипернатриемия, которая может сопровождаться появлением или усилением отеков, повышением АД.

Местные реакции: болезненность и инфильтрат при в/м введении (особенно бензилпенициллина калиевой соли), флебит при в/в введении.

Печень: повышение активности трансаминаз, может сопровождаться лихорадкой, тошнотой, рвотой.

Гематологические реакции: понижение уровня гемоглобина, нейтропения; нарушение агрегации тромбоцитов, иногда с тромбоцитопенией.

Сосудистые осложнения: синдром Онэ - ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию; синдром Николау - эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену.

Другие: неаллергическая ("ампициллиновая") макулопапулезная сыпь, которая не сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата (при использовании аминопенициллинов).

Кандидоз полости рта и/или вагинальный кандидоз (при применении амино-, карбокси-, уреидо - и ингибиторозащищенных пенициллинов).

Лекарственные взаимодействия

Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или в одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду их физико-химической несовместимости.

При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск "ампициллиновой" сыпи.

Применение высоких доз бензилпенициллина калиевой соли в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ предопределяет повышенный риск гиперкалиемии.

Требуется соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки, с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Не рекомендуется сочетать с тромболитиками.

Следует избегать применения пенициллинов в сочетании с сульфаниламидами, так как при этом возможно ослабление их бактерицидного эффекта. Холестирамин связывает пенициллины в ЖКТ и уменьшает их биодоступность при приеме внутрь.



Список использованной литературы

пенициллин клинический медицина

1. Навашкин С.М., Фомин ИП. «Рациональная антибиотикотерапия» (справоник), изд. Медицина, 1982 г.

2. Егоров Н.С. «Основы учения об антибиотиках», учеб. для студентов спец. ун-тов,4- издперераб. и доп., М.: высш.шк. 1986 г.

3. Машковскнм М.Д. Лекарственные средства. -- М.; Медицина, 1998.

4. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999г.

5. Глущенко Н.Н. и др. Фармацевтическая химия. - М.: Академия, 2004г.

6. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. Лекарственные препараты. СПб:Питер, 2000г.

7. Фармакологический словарь. / Сост. Фадеева П.М. - М.: Медицина, 2003 г.

Размещено на Allbest.ru

...