Салициловая кислота и ее соли, сложные эфиры и амиды как лекарственные препараты

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Введение

Препараты группы салициловой кислоты являются классическими противоревматическими средствами. Помимо противовоспалительного, они оказывают хорошо выраженное жаропонижающее и обезболивающее действие. Противовоспалительное действие салициловых препаратов не связано с антимикробным влиянием, а, возможно, зависит от их способности стимулировать выделение адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза. Этот гормон в свою очередь усиливает отделение гормонов коры надпочечника, обладающих мощным противовоспалительным действием.

Салициловая кислота и её производные

Салициловая кислота (СаК) - ароматическая фенольная гидроксикислота, гидроксильная группа которой связана с бензольным кольцом.

Это бесцветное кристаллическое вещество, легко растворимое в этаноле, диэтиловом эфире и плохо - в холодной воде (1,8 г/л при 20С). Температура плавления 159 С, а кипения - 211 С (20 мм. рт. ст.)

СаК имеет два центра кислотности - карбоксильную и фенольную гидроксильную группу и по химическим свойствам проявляет себя как одноатомный фенол и одноосновная кислота (pK = 2,98).

При взаимодействии СаК с сильными основаниями образуются соли как по карбоксильной группе, так и при участии более слабого кислотного центра - фенольной гидроксильной группы (рис. 1.2 А).

СаК вытесняет слабые кислоты из их солей, например угольную.

При взаимодействии карбоксильной группы СаК со спиртами образуются сложные эфиры. Эта кислота также способна образовывать простые и сложные эфиры за счёт фенольной гидроксильной группы, при её ацетилировании уксусным ангидридом образуется ацетилсалициловая кислота.

Пищевые источники

В природе СаК встречается в виде гликозида её метилового эфира в эфирных маслах растений. Незрелые фрукты и овощи являются природными источниками салициловой кислоты, в частности, ежевика, черника, дыни, финики, виноград, киви, гуава, абрикосы, зеленый перец, помидоры, оливки, редис и цикорий; также грибы. Некоторые травы и специи содержат довольно большое количество, в то время как мясо, птица, рыба, яйца и молочные продукты содержат немного салицилатов или не содержат совсем. Из бобовых, семян, орехов и зерновых только миндаль, водяные каштаны и арахис содержат их в значительном объеме.

Основной промышленный способ синтеза СаК и её производных) - карбоксилирование сухого фенолята натрия действием СО2 при давлении 0,6 МПа, температуре 185С в течение 8-10 часов (реакция Кольбе-Шмитта) (Рис. 1).

Рис. 1

Производные СаК

К этой группе могут быть отнесены сложные эфиры салициловой кислоты и производные амида салициловой кислоты. Салициловая кислота образует сложные эфиры как с органическими кислотами (I) за счет взаимодействия с фенольным гидроксилом, так и со спиртами или фенолами (II) за счет взаимодействия с карбоксильной группой. Производные амида салициловой кислоты имеют общую формулу (III): (Рис. 2)

Рис. 2

СаК и её производные - салицилат натрия, салициламид, ацетилсалициловая кислота (АК), ацетилсалицилат лизина, салол - являются важными лекарственными веществами. СаК - антисептик, раздражающее и кератолитическое средство. Она входит в состав мазей, паст, присыпок и растворов для лечения кожных заболеваний и грибковых заболеваний ногтей. СаК применяют также в качестве консерванта некоторых пищевых продуктов, полупродукта в синтезе красителей и фунгицидов. Салицилат натрия, салициламид, ацетилсалициловая кислота, ацетилсалицилат лизина известны как жаропонижающие, противовоспалительные и болеутоляющие средства; фениловый эфир (фенилсалицилат, салол) - антисептик; метисалицилат - противоревматическое средство; п-аминосалициловая кислота - противотуберкулёзное средство.

Аспирин -- ацетилсалициловая кислота -- С6Н4(ОСОСН3)СООН -- широко применяется в качестве жаропонижающего и болеутоляющего средства. В некоторых странах он находит широкое применение и для лечения ревматизма. В желудочно-кишечном тракте аспирин частично омыляется с образованием салициловой и уксусной кислот. Часть его всасывается в неизмененном виде. Ацетилсалициловая кислота как сложный эфир, образованный уксусной кислотой и фенолокислотой (вместо спирта), очень легко гидролизуется. Уже при стоянии во влажном воздухе она гидролизуется на уксусную и салициловую кислоты. В связи с этим фармацевтам часто приходится проверять, не гидролизовалась ли ацетилсалициловая кислота. Для этого очень удобна реакция с FeCl3: ацетилсалициловая кислота не дает окрашивания с FeCl3, тогда как салициловая кислота, образующаяся в результате гидролиза, дает фиолетовое окрашивание.

Метилсалицилат -- метиловый эфир салициловой кислоты - представляет собой жидкость, хорошо всасывающуюся кожей. Применяется как наружное средство для растирания при лечении ревматических и невралгических болей, часто в комбинации с другими средствами. Метилсалицилат оказывает как местное, так и резорбтивное действие. (Рис. 3)

Рис. 3

Салициламид (как и кислота салициловая) при нагревании возгоняется. Салициламид мало растворим, осальмид практически нерастворим в воде. Салициламид растворим в этаноле, умеренно растворим в эфире, мало растворим в хлороформе. Осальмид легко растворим в этаноле и растворах щелочей, умеренно растворим в эфире. (Рис. 4)

Рис. 4

Фенилсалицилат, или салол, впервые получен нашим соотечественником М.В. Ненцким. Фенилсалицилат - кристаллический порошок, очень плохо растворимый в воде. Имеет свободный фенольный гидроксил. Вследствие малой растворимости в воде в водных растворах он не дает реакции окрашивания с FeCl3, однако его спиртовые растворы окрашиваются FeCl3 в фиолетовый цвет. Фенилсалицилат гидролизуется медленно. В медицине его применяют как дезинфицирующее средство при некоторых кишечных заболеваниях. Действие его связано с гидролизом и освобождением при этом салициловой кислоты и фенола. Фенилсалицилат применяют для покрытия пилюль в тех случаях, когда хотят, чтобы лекарственные вещества прошли без изменений через желудок и проявили свое действие в кишечнике: фенилсалицилат, вообще медленно гидролизующийся, лишь в очень малой степени гидролизуется в кислом содержимом желудка и поэтому пилюльные оболочки из него распадаются в достаточной мере лишь в кишечнике.

Из других производных салициловой кислоты большее значение имеет п-аминосалициловая кислота (ПАСК). Она синтезируется методом карбоксилирования, как и салициловая кислота. Исходным соединением в данном случае служит м-аминофенол.

ПАСК обладает противотуберкулезным действием и применяется в виде натриевой соли. Другие изомеры этой кислоты такими действиями не обладают, а м-аминосалициловая кислота, напротив, является высокотоксичным веществом. Протовотуберкулезное действие ПАСК объясняется тем, что она является антагонистом п-аминобензойной кислоты, необходимой для нормальной жизнедеятельности микроорганизмов.

Препараты Сак

салицилат обезболивающий жаропонижающий

Фенацетин (Phenacetinum), ФVIII. Белый кристаллический порошок или чешуйчатые кристаллы, без запаха, слегка горькие на вкус, почти не растворимые в воде. Применяется внутрь в порошках или таблетках по 0,25--0,5 г на прием 1--3 раза в день в зависимости от показаний. Часто комбинируется с другими жаропонижающими или успокаивающими средствами, а также с кофеином.

Антипирин (Antipyrmum), ФVIII (Б). Белый кристаллический порошок без запаха, слегка горького вкуса, хорошо растворимый в воде. Применяется внутрь в порошках или таблетках по 0,25-0,5 г 1-3 раза в день. Часто применяется в комбинациях с другими средствами. Для остановки кровотечений применяется наружно в 10-20% растворах.

Высшие дозы: 1 г (3 г).

Пирамидон (Pyramidonum), ФVIII (Б). Белый кристаллический порошок, без запаха, горьковатого вкуса, растворимый в воде. Применяется внутрь в порошках и таблетках по 0,25--0,5 г 1--3 раза в день. Часто комбинируется с другими препаратами. Его комбинация с вероналом (1 моль : 2 моля) носит название веродона.

Анальгин (Analginum), ФVIII (Б). Белый кристаллический порошок, без запаха и вкуса, хорошо растворимый в воде. Растворы анальгина неустойчивы при хранении. Применяется внутрь в порошках или таблетках по 0,3--0,5 г и парентерально (подкожно, внутримышечно или внутривенно) по 0,5 г 1--3 раза в день.

Высшие дозы: 1 г (3 г).

Бутадион (Butadionum) (Б). Белый кристаллический порошок со слабым ароматическим запахом и слегка горьким вкусом, почти не растворимый в воде, растворимый в щелочах. Применяется внутрь в порошках или таблетках по 0,15 г 4 раза в день при проведении основного курса лечения. Поддерживающие дозы составляют 0,1-0,2 г в сутки. Натриевая соль бутадиона может применяться для внутримышечных инъекций, хотя они несколько болезненны. Удобен для инъекций раствор, содержащий натриевую соль бутадиона и пирамидон в равных количествах.

Салицилат натрия (Natrium salicylicum), ФVIII. Белый кристаллический порошок или чешуйки без запаха, сладковато-соленого вкуса, хорошо растворимые в воде. Препарат принимают внутрь в порошках, таблетках или в растворах, а также вводят внутривенно в 10-15% растворах. Разовая доза салицилата натрия 0,5-1 г, суточная доза в начальном периоде лечения ревматизма может составлять 8-10 г. В дальнейшем дозу снижают. Общая продолжительность лечения различна.

Биологическое действие салицилатов

Салицилаты - нестероидные противовоспалительные препараты, оказывающие антипиретическое (жаропонижающее), анальгезирующее, и противовоспалительное действие, а аспирин обладает ещё и антиагрегантным (уменьшает агрегацию тромбоцитов) и антиподагрическим действием.

Основным механизмом действия салицилатов в качестве фармакологических препаратов является необратимая инактивация ацетилированием обоих изоформ ЦОГ - ключевого фермента в синтезе из арахидоновой кислоты простагландинов, простациклинов и тромбоксана.

Предполагают, что противоспалительное действие АК и других салицилатов не исчерпывается только влиянием на систему простагландинов. Так, ацетилированная ЦОГ-2 может образовывать 15-R-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту, превращающуюся при помощи 5 липооксигеназы в 15-эпилипоксин А4, который обладает мощным противовоспалительным действием и усиливает эффект салицилатов. Кроме того, салицилаты снижают активность гиалуронидазы и ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса путём торможения образования АТФ.

Известно, что салицилаты в больших дозах тормозят сокращение поперечнополосатой мускулатуры, а АК ингибирует спазмогенное действие простагландинов на гладкую мускулатуру.

Отрицательное действие салицилатов на организм связано с их ингибирующим влиянием на изоформу фермента ЦОГ - ЦОГ-2. К таким побочным эффектам относят ульцерогенное действие (появление язв желудка и желудочных кровотечений), лекарственное поражение печени (редкое осложнение в виде гепатита или печёночной недостаточности), синдром Рейе.

Ульцерогенный эффект аспирина обусловлен торможением факторов свёртывания крови и угнетением синтеза простогландина Е1, оказывающего цитопротекторное действие на слизистую оболочку желудка, а образующаяся при его распаде СаК угнетает кишечную микрофлору.

Синдром Рейе - острая энцефалопатия в сочетании с жировой дистрофией печени и других внутренних органов, возникающая после приёма АК или других салицилатов при вирусных инфекциях (грипп, ветряная оспа, гепатит А, СПИД), без лечения заканчивается летальным исходом. Этим заболеванием страдают дети в возрасте от 4 до 16 лет. Патогенез синдрома Рейе связывают с повреждением митохондрий, возникающим под влиянием салицилатов и вирусной инфекции.

Ввиду описанных выше побочных действий салицилатов, создание новых лекарственных форм и средств на основе СаК и аспирина, лишённых их негативного воздействия, является важным направлением современной фармакологии. Некоторые авторы указывают на то, что производные СаК с металлами переходной валентности могут обладать рядом выгодных фармакологических свойств. При этом они не вызывают побочных эффектов, которые характерны для СаК, а в ряде других работ отмечено, что противовоспалительное действие салицилатов кобальта, цинка и меди значительно выше аналогичного действия, оказываемого СаК.

Размещено на Allbest.ru