Роль иммунной системы в онкологии

Размещено на http://allbest.ru

Государственное бюджетное образовательно учреждение высшего профессионального образования

КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

(ГБОУ ВПО КГМУ МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ РОССИИ)

Стоматологический факультет

Кафедра клинической иммунологии и аллергологии

Зав. кафедры: д.м.н., профессор, академик РАЕН Юдина С.М.

Реферат на тему:

«Роль иммунной системы в онкологии»

Выполнил: студент 2 курса Сушков Н.А.

Проверила: доцент, к.м.н. Архипова А.В.

Курск 2016



Содержание

Введение

Презентация антигена

Специфические опухолевые антигены

Факторы, определяющие отсутствие адекватного иммунного ответа против аутологичных опухолевых клеток

Возможности усиления противоопухолевых реакций Т-клеток

Литература



Введение

Еще 10 лет назад биологическая терапия опухолей была скорее мечтой, чем реальностью. С этого времени ситуация существенно изменилась. Появились биологические подходы к лечению онкологических заболеваний, составляющие неотъемлемую часть современной клинической практики.

Разработаны новые эффективные биотехнологические методы, использование которых в будущем, несомненно, принесет свои плоды.

Биологическая терапия (иногда ее называют иммунотерапия, биотерапия, или лечение с использованием модификаторов биологических реакций) - это относительно новый способ лечения рака, которое также включает хирургические операции, химиотерапию и лучевую терапию.

Биологическая терапия прямо или косвенно использует иммунную систему организма, чтобы бороться с раком и облегчить побочные эффекты, вызванные некоторыми видами лечения рака.

При биологической терапии применяют интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, моноклональные антитела, вакцины, генотерапию и неспецифические иммуномодулирующие агенты). Во многом этому способствовало понимание проблемы взаимоотношения опухоли и иммунной системы. опухоль антиген иммунный клетка

Иммунная система подразделяется на две основные системы - гуморальную и клеточную. За функционирование гуморальной системы, в основном, ответственны В лимфоциты, а за функцию клеточной системы - Т-лимфоциты. В противоопухолевом ответе организма принимают участие обе системы, однако, контроль за ростом и регрессией опухоли осуществляют Т-клетки.

Образующиеся в процессе роста опухоли противопухолевые антитела блокируют опухолеассоциированные антигены и препятствуют разрушению опухоли специфическими Т-лимфоцитами и способствуют её ускользанию изпод иммунологического надзора.

Регулируют развитие гуморального и клеточного ответа Т-клетки помощники, так называемые хелперы. Т-хелперы 1го типа ответственны за развитие клеточного иммунного ответа, а Т-хелперы 2го типа индуцируют гуморальный иммунный ответ.

В зависимости от того, какой тип хелперов будет преобладать, определяется судьба опухолевой клетки - или она будет убита цитотоксическими Т-лимфоцитами, или ускользнет от иммунного надзора.

Иммунные Т-клетки обычно активируются после их связывания с клетками других типов. Активация является следствием взаимодействий рецептор - лиганд на поверхности двух связывающихся клеток. Главным событием в развитии иммунного ответа является презентация антигена.



Презентация антигенов

В отторжении чужеродных трансплантатов и опухолевых клеток основную роль играет клеточноопосредованный иммунитет, ведущим компонентом которого являются Тклетки. Абсолютно необходимым условием для антигенспецифической активации Тлимфоцитов является взаимодействие между Тклеточным ре цептором (TCR) и комплексом: «молекула МНС+антиген» на опухолевой клетке.

Тлимфоциты могут узнавать чужеродные антигены только вместе с экспрессированными на клеточной поверхности «своими» молекулами главного ком плекса гистосовместимости - МНС/НLA. Молекулы МНС подразделяются на два основных класса - I и II.( Основное свойство молекул I класса - связывание пептидов (антигенов) и представление их в иммуногенной форме для Т-клеток.

Важнейшая функция антигенов MHC (HLA) класса II - обеспечение взаимодействия между Т-лимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. Т-хелперы распознают чужеродный антиген лишь после его переработки макрофагами , соединения с антигенами HLA класса II и появления этого комплекса на поверхности макрофага.

Антигены класса II присутствуют на поверхности В-лимфоцитов , активированных Т-лимфоцитов , моноцитов , макрофагов и дендритных клеток.) Они являются интегральными мембранными гликопротеидами и экспрессируются на поверхности клеток.

Молекулы МНС этих двух классов, нековалентно связанные в комплекс с антигенными пептидами, служат лигандами для Тклеток разных типов. Тклетки узнают комплексы «антиген-молекула МНС» через экспрессированные на их поверхности структуры, известные как Т-клеточные рецепторы (TCR).

Молекулы класса I выполняют функцию рецепторов для CD8+лимфоцитов, а молекулы класса II - ту же функцию для CD4+лимфоцитов. Функции CD8и CD4лимфоцитов частично перекрываются. Клетки CD8+ иногда называют цитотоксическими Тлимфоцитами (ЦТЛ), так как они могут осуществлять прямой лизис клетокмишеней, выделяя литические гранулы и цитокины. Цитотоксическую активность в некоторых случаях проявляют и CD4+клетки, но их называют хелперными (клеткипомощники), так как они усиливают реакцию антител, активируя Вклетки, способствуют другим Тклеточным реакциям, а также активируют иные эффекторные клетки.

Антиген представляют CD4+лимфоцитам антигенпрезентирующие клетки (АПК). К АПК относятся моноциты, макрофаги, Влимфоциты, клетки Лангерганса и дендритные клетки. Роль дендритных клеток в индукции противоопухолевого иммунитета выявлена сравнительно недавно.

Дендритные клетки происходят из стволовых костномозговых предшественников и в присутствии цитокинов созревают до зрелых форм. Они обладают способностью представлять антиген CD4+клеткам в комплексе с антигенами МНС II класса.

В процессе индукции Тклеточного ответа участвуют и другие поверхностные молекулы, представленные как на Тлимфоцитах, так и на презентирующих клетках или клеткахмишенях, выступающие при взаимоотношениях как пары - рецептор-лиганд.

Важной для инициации иммунного ответа является экпрессия на Тклетках антигена CD28, который взаимодействует с лигандом В7/ВВ1(*B7 - это белок расположенный на поверхности мембраны АПК, он, соединяясь с CD28 способен усиливать ответную реакцию Т-лимфоцита).

Для непраймированных CD4+и CD8+клеток, а также клеток памяти активация Тклеточного рецептора (TCR) недостаточна для стимуляции продукции интерлекина2 и пролиферации. В7 выступает как «второй сигнал» при активации Тклеток.

Активация CD28 также сопровождается индукцией структурного гомолога CD28 рецептора CTLA-4, с более низкой экспрессией, но большей авидностью к В7, чем CD28. Усиливают сигналы такие рецепторно-лигандные пары как LFA-1-ICAM-1,2 или 3: CD2-LFA-3; CD5-CD72.

Т-клетки человека, накапливающиеся в опухолевой массе, в некоторых случаях могут специфически лизировать аутологические опухолевые клетки in vitro. Они также обладают способностью секретировать интерлейкин2, интерферонгамма, гранулоцитарно-макрафагаль ный колониестимулирующий фактор, а также пролиферировать в ответ на стимуляцию аутологичными опухолевыми клетками.

Противоопухолевые Тклетки могут быть выращены в большом количестве in vitro, а затем перенесены человеку для успешного подавления роста опухоли.

С помощью методов молекулярного клонирования были идентифицированы опухолевые антигены, распознаваемые аутологичными Тклетками человека. В совокупности все эти данные свидетельствуют о возможности развития Тклеточного иммунного ответа, направ ленного против аутологичной опухоли.

Специфические опухолевые антигены

Потенциальными мишенями опухолеспецифичных Тклеток могут быть:

А. Чужеродные пептиды (вирусные).

Б. Модифицированные аутопептиды.

1. Мутированные пептиды (ms, p53).

2. Рекомбинантные белки (bclabl).

В. Немутированные аутобелки.

1. Тканеспецифичные (меланоцит, ткань яичек).

2. Онкофетальные белки (альфафетопротеин).

3. Амплифицированный белок (Her2/neu).

Существование опухолевых антигенов впервые было обнаружено при постановке трансплантационных тестов. Когда опухоль пересаживали животному, предварительно иммунизированному инактивированными клетками той же опухоли, трансплантат отторгался. Резистентность к пересаженной опухоли, опосредованная клетками иммунной системы, направлена на опухолеассоциированные трансплантационные антигены двух типов.

Опухолеассоциированные антигены первого типа (T-антигены) (от англ. tumor) характерны для многих опухолей, даже различного тканевого происхождения. Имеют вирусное происхождение и обнаруживаются на клетках опухолей, индуцированных ДНК- или РНК-содержащими вирусами.

Опухолеассоциированные антигены второго типа (опухолеспецифические трансплантационные антигены) специфичны для каждой отдельной опухоли.

В недавно проведенных исследованиях было показано, что опухолеспецифичные Тлимфоциты присутствуют у больных с опухолями нескольких разных типов, включая меланому, рак яичка и почки, саркому, карциномы головы и шеи, глиобластому и др.

Наиболее хорошо изучены опухолеассоциированные антигены меланомы человека. К ним относятся аутобелки (семейство MAGE), меланоцит и меланомоспецифичные белки (тирозиназа, gp100, MART1). Аутобелки распознаются в комплексе с антигеном HLAA1, а меланомоспецифические белки тирозиназа, gp100 и MART - в комплексе с антигеном HLAA2. Генное семейство MAGE включает 12 генов.

Антиген MAGE1 экспрессирован примерно у 40 % больных меланомой. Антиген также представлен у некоторых больных раком молочной железы, легкого, гортани и саркомой.

Поскольку антиген HLAA1 экспрессирован у 25 % населения европеоидной расы, а MAGE1 экспрессирован на 40 % меланом, то иммунотерапию антигеном MEGE1 можно проводить приблизительно у 10 % больных меланомой.

Цитотоксические Тлимфоциты (ЦТЛ) распознают немутированные пептиды тканеспецифического белка тирозиназы, которая в норме экспрессирована на ранних этапах дифференцировки миелоцита.

Недостатком тиразиназы как мишени противоопухолевой терапии является то, что в процессе дифференцировки меланомных клеток она исчезает и не все опухолевые клетки ее экспрессируют.

В первую очередь это касается метастазов меланомы. ЦТЛ также распознают гликопротеид gp100, а также антиген MART1. Последний представлен как на меланомных клетках, так и нормальных меланоцитах и в сетчатке глаза.

Некоторые опухолеассоциированные антигены выявляются с помощью моноклональных антител. Карциномы экспрессируют антигены TAG72, HMW, Leх.

Опухоли желудочно-кишечного тракта содержат белок gp72, высокомолекулярный гликопротеид, раковоэмбриональный антиген. При раке легких выявлен рецептор эпидермального фактора роста. В опухолях яичника определяется гликопротеид 38-40 кД и антиген СА125.

Маркером рака предстательной железы является простатспецифический антиген. В меланомных клетках моноклональные антитела определяют gp100, p97, HMWMMA, ганглиозиды GD2 и GD3. Все вышеперечисленные антигены являются мишенями иммунокомпетентных клеток и используются при разработке вакцинотерапии рака.

Факторы, определяющие отсутствие адекватного иммунного ответа против аутологичных опухолевых клеток

Почему все же опухоли появляются и не регрессируют под действием иммунной системы? Вопервых, регрессия опухолей на ранних этапах ее развития современными методами не регистрируется и можно полагать, что все же иммунная система уничтожает многие возникающие опухолевые клетки.

Во-вторых, опухоль в процессе прогрессии приобретает ряд свойств, которые позволяют ей ускользать от иммунологического надзора.

Общепризнанно, что спонтанно возникшие опухоли содержат слабые опухолеассоциированные антигены и реакции организма против таких опухолей выявить крайне трудно.

Умеренные иммунные реакции на опухоль или их полное отсутствие уже давно объясняются отсутствием чужеродных генных продуктов в опухолевых клетках, анатомической изоляцией антигенных опухолей от иммунной системы или генерализованной иммуносупрессией у онкологического больного. Последнее характерно для многих диссеминированных опухолей на поздних этапах развития.

Одной из главных причин ускользания опухоли от иммунологического надзора является отсутствие распознавания опухолевых клеток Тлимфоцитами вследствие неадекватной презентации антигенов. Это происходит часто по той причине, что раковые клетки часто утрачивают антигены гистосовместимости I и II классов, необходимые для презентации антигенов.

В качестве примера можно привести собственные данные, полученные в РОНЦ им. Н.Н. Блохина, показавшие, что из одиннадцати первичных линий клеток от больных меланомой, антигены HLA I класса были экспрессированы в 10 случаях, а антигены II класса - лишь в 1 из 11 клеточных линий.

Таким образом, можно ожидать развитие иммунного ответа на меланомные клетки только у 1 из 11 больных. Опухолеассоциированные антигены 10 больных не могут быть распознаны иммунной системой. У этих пациентов нельзя вызвать иммунологический ответ на опухолевые клетки с помощью вакцинации.

Аналогичная ситуация и с другими опухолями.

Другими причинами нарушения презентации являются недостаточное расщепление или неадекватная внутриклеточная транспортировка антигенов, а также отсутствие экспрессии бета2микроглобулина.( в-микроглобулин -- компонент лёгкой цепи главного комплекса гистосовместимости класса I, представленный на всех ядросодержащих клетках организма человека. У человека кодируется геном B2M)

Кроме того, при внутриклеточном протеолизе может произойти деструкция именно того пептидного участка антигенного белка, который Тклетки организма способны распознать в качестве чужого.

Для стимуляции дифференцировки Тклетокпредшественников цитотоксических Тлимфоцитов в цитотоксические клетки может потребоваться экспрессия опухолевыми клетками не только антигенов для связывания с Трецепторами, но еще и лигандов для обеспечения адгезии Тклеток с опухолевыми клетками для их ко-стимуляции. Одним из объяснений нераспознавания антигенсодержащих опухолевых клеток Тлимфоцитами является именно недостаточная экспрессия этих лигандов, в частности ICAM1, LFA1, B7.

Важным механизмом ускользания опухоли от иммунологического надзора может быть отсутствие Тлимфоцитов, способных реагировать с опухолевыми клетками. (ПОЯСНЯЮ) Число Тлимфоцитов, способных реагировать с комплексами «молекулы МНС - пептид», экспрессированными в качестве антигенов опухолевыми клетками, очень мало или таких лимфоцитов вообще нет. Большинство генных продуктов, экспрессируемых опухолевыми клетками, близкородственны или идентичны генным продуктам нормальных клеток.

Для того, чтобы собственные Тклетки организма, Трецепторы(TCR) которых способны распознавать эти продукты, могли функционировать в качестве противоопухолевых эффекторных клеток, они не должны подвергаться действию механизмов негативной иммунологической селекции, при которой эти клетки элеминируются или супрессируются для обеспечения толерантности к «своему».

Активное действие механизмов супрессии может ослаблять Тклеточные реакции, на правленные против опухоли. У лиц пожилого возраста опухоли возникают чаще. Предполагается, что старению иммунной системы способствуют клеткисупрессоры.

Кроме того, опухолевые клетки способны продуцировать факторы, угнетающие иммунный ответ. Недавно был описан новый механизм защиты опухоли от иммунных воздействий. Он основан на индукции апоптоза в активированных Тлимфоцитах с помощью CD95 рецепторно-лигандной системы. На поверхностной мембране опухолевых клеток экспрессирован Fas/APO- 1/CD95 лиганд. Активированные Тклетки содержат на своей поверхностной мембране CD95 рецептор.

После адгезии иммунного лимфоцита к опухолевой клетке вступает во взаимодействие CD95 рецепторнолигандная система, Тклетка получает сигнал апоптоза и погибает, не успев выполнить свою киллерную функцию.

В норме такой тип защиты от иммунокомпетентных клеток существует в иммунологически привилегированных органах.(Мозг, глаз, плацента, эмбрион, семенники). Оказалось, что опухолевая клетка также его использует с целью защиты от цитотоксических Тлимфоцитов.

Кроме того, опухолевые клетки могут быть устойчивы к действию цитотоксических цитокинов, выделяемых эффекторными клетками, или даже стимулироваться, а не подавляться этими клетками.

Клеточная иммунная система может оказаться неспособной блокировать опухолевый рост также потому, что опухолевые клетки размножаются слишком быстро или их количество изначально слишком велико. Для преодоления указанных проблем разрабатываются методы биотерапии, способные усилить противоопухолевые реакции организма.



Возможности усиления противоопухолевых реакций Т-клеток

В нашем арсенале имеется много возможностей для усиления противоопухолевых реакций организма:

· использование цитокинов;

· модификация генов опухолевых клеток;

· модификация генов лимфоцитов;

· противоопухолевые вакцины;

· адъюванты.

Адъюванты - это вещества, которые усиливают иммунную реакцию на чужеродные антигены или собственные опухолеассоциированные антигены.

Классическими считаются адъюванты бактериального происхождения, такие как бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и Cоrynebacterium parvum, вещества, компоненты скелета клеточной стенки бактерий, мурамилдипептид, липид А, димеколат-тригалазы, эндотоксин или синтетические компоненты.

Эти вещества в качестве адъю вантов стимулируют как гуморальную, так и клеточную активную неспецифическую иммунную реакцию.

Эти реакции считаются неспецифическими, поскольку они не включают специфическое действие антигена или активацию опухолеспецифических Тклеток, распознающих опухолеассоциированные или опухолеспецифические антигены.

Их эффекты опосредуются вторичными сигналами, источником которых являются цитокины и лимфокины, неспецифически активирующие общую иммунную реакцию организма путем стимуляции макрофагов, естественных киллеров и Тклеток.

К адъювантам также относят цитокины (интерфероны) и факторы роста, которые обладают иммуномодулирующими свойствами и при введении в больших дозах усиливают противоопухолевые реакции.

Опыт применения адъювантов в онкологии показал, что некоторые адъюванты эффективны при отдельных формах рака, а другие не обладают терапевтическим действием. Лишь немногие из них действуют как иммуномодуляторы.

Это БЦЖ при раке мочевого пузыря, интерферональфа при хроническом миелолейкозе и волосатоклеточном лейкозе, левамизол в комбинации с 5фторурацилом при раке толстой и прямой кишки. Большинство адъювантов действуют лишь в комбинации с другими биотерапевтическими препаратами.

Таким образом, накопившиеся сведения о взаимоотношении опухоли и иммунной системы позволяют подходить к биотерапии опухолей на рациональной основе и заранее прогнозировать успех или неудачу планируемого вида лечения.

Вакцины. В настоящее время ученые разрабатывают вакцины, с помощью которых иммунная система пациента сможет распознавать раковые клетки. Разрабатываются лечебные противораковые вакцины для лечения уже начавшегося рака и профилактические вакцины, чтобы предотвратить развитие болезни.

Лечебные вакцины вводят человеку, если рак выявлен. Эти вакцины останавливают рост существующих опухолей, предотвращают рецидивы болезни, уничтожают раковые клетки, которые не были уничтожены во время предшествующего лечения.

Если ввести противораковую вакцину, когда опухоль еще небольшая, они могут излечить болезнь.

С другой стороны, профилактические вакцины вводят здоровым людям еще до того, как рак у них появится. Эти вакцины разработаны для того, чтобы стимулировать иммунную систему атаковать вирусы, которые могут вызвать рак. Врачи надеются предотвратить развитие некоторых видов рака, уничтожив эти вирусы.

В ранних клинических исследованиях противораковых вакцин в основном принимали участие пациенты с меланомой. Также в настоящее время изучается использование лечебных вакцин при многих других видах рака, включая лимфому, лейкемию, рак мозга, молочной железы, легких, почек, яичников, предстательной железы, поджелудочной железы, толстой кишки и прямой кишки.

Ученые также изучают профилактические вакцины, которые помогут предотвратить рак шейки матки и печени. Помимо этого, ученые изучают, каким способом можно использовать противораковые вакцины в сочетании с другими МБР.

Что такое генотерапия? Генотерапия - это экспериментальный способ лечения, который состоит во введении генетического материала в клетки человека с целью излечить рак.

Исследователи изучают методы генотерапии, которые смогут улучшить иммунный ответ пациента на рак. Например, ген можно поместить в иммунную клетку человека, и тем самым усилить ее способность распознавать и атаковать раковые клетки.

При другом подходе, ученые вводят раковые клетки с генами, которые заставляют раковые клетки вырабатывать цитокины и стимулировать иммунную систему. В настоящее время проводится ряд клинических исследований, которые изучают генотерапию и ее возможное применение в биологическом лечении рака.

Что такое моноклональные антитела? Ученые изучают эффективность антител, получаемых в лаборатории, которые называются моноклональные антитела (МАТ). Эти антитела вырабатываются одним типом клеток, они специфичны для определенного антигена. Ученые рассматривают способы создания МАТ, специфичных для антигенов, которые обнаружены на поверхности различных раковых клеток.

Чтобы создать МАТ, ученые сначала вводят мышам человеческие раковые клетки. В ответ иммунная система мышей вырабатывает антитела. Затем ученые забирают плазмоциты мышей, которые вырабатывают антитела, и соединяют их с клетками, выращенными в лаборатории, создавая гибридные клетки, которые называются гибридомы. Гибридомы постоянно образуют большое количество этих чистых антител, или МАТ.

МАТ можно использовать для лечения рака разными способами:

МАТ вступают в реакцию со специфическими видами рака, усиливая иммунный ответ организма пациента на рак.

МАТ можно запрограммировать так, чтобы они действовали против фактора роста клеток, препятствуя тем самым росту раковых клеток.

МАТ можно связывать с противораковыми препаратами, радиоактивными изотопами (радиоактивными веществами), другими МБР и токсинами. Захватывая раковые клетки, антитела доставляют эти ядовитые вещества непосредственно в опухоль, помогая разрушить ее.

Моноклональные антитела, доставляющие радиоактивные изотопы, также могут быть полезны в диагностике определенных видов рака, таких как рак ободочной и прямой кишки, яичников, предстательной железы.



Список литературы

1. Игнатов П.Е. «Иммунитет и инфекция. Возможности управления». - Москва, Время, 2005.

2. Чухриенко Н.Д. «Аллергология и иммунология». 2013

3. Алгоритмы современной онкологии / под ред. И.Б. Щепотина, Г.В. Бондаря, В.Л. Ганула. - Киев: Книга плюс, 2006. - 304 с.

4. Вельшер Л.З., Поляков Б.И., Петерсон С.Б. Клиническая онкология: избранные лекции. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

5. Коллинз У.П. «Новые методы иммуноанализа». -- Москва, Мир, 2011.

6. Ганцев Ш.Х. Онкология: учебник. - М.: Медицинское информационное агентство, 2006. - 516 с.

7. Васильев А.Г. «Руководство по иммунологии и иммунопатологии».

8. Практическая онкология * Т. 4, № 3 - 2003

9. http://humbio.ru/humbio/immunology/imm-gal/00018b5c.htm

10. https://en.wikipedia.org/wiki/B7_(protein)

Размещено на Allbest.ru

...