Строение и функции синапсов

Размещено на http://www.allbest.ru/

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ СИНАПСОВ. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Синапс (от греч. synapsis - «соприкосновение, соединение») - функциональный (химический) контакт двух нервных клеток или нервной клетки и клетки исполнительного органа. Медиатор (от лат. mediator - «посредник») - вещество, выделяемое из нейрона или нейроглии, влияющее на электрохимический статус и метаболизм других клеток (табл. 9-1).

Исследованием физиологии, биохимии и фармакологии синаптической передачи занимались ученые многих стран (указаны годы выполнения исследований).

• Джон Лэнгли был автором идеи о постсинаптических рецепторах, опосредующих эффекты адреналина, никотина и кураре. Он предположил, что рецепторы способны активировать или тормозить функции эффекторных клеток, описал места выхода вегетативных нервов из ЦНС, их анатомические и функциональные особенности, разделил вегетативные нервы на симпатические и парасимпатические(1901- 1907).

• Томас Эллиот (студент Дж. Лэнгли в Кембридже) установил, что гормон надпочечников адреналин вызывает такие же эффекты, какие возникают при раздражении симпатических нервов. Т. Эллиот предсказал роль адреналиноподобного вещества как медиатора симпатической системы (1905).

• Уолтер Эрнест Диксон обратил внимание на сходство симптомов отравления алкалоидом мухомора мускарином и эффектов раздражения парасимпатического блуждающего нерва. Предположил, что блуждающий нерв выделяет мускариноподобное вещество (1907).

• Рид Хант описал эффекты ацетилхолина и его эфиров (1907).

• Генри Дейл открыл мускарино- и никотиноподобное влияние ацетилхолина, объяснил непродолжительное действие этого медиатора быстрым гидролизом на холин и ацетат. Он также выявил антиадренергический эффект алкалоидов спорыньи, описал адренергические и холинергические волокна (1914-1936).

• Уолтер Кеннон установил роль адреналиноподобного вещества (симпатина) как симпатического передатчика, вызывающего тахикардию и артериальную гипертензию. Отметил различия в действии симпатина (суживает сосуды) и адреналина (суживает или расширяет сосуды). Создал концепцию симпатоадреналовой системы (1921-1937).

• Отто Леви впервые экспериментально доказал медиаторный механизм передачи нервных импульсов (1921). Совместно с Эрнстом Навратилом идентифицировал ацетилхолин как медиатор блуждающего нерва(Уади551о11) (1926).

• Александр Филиппович Самойлов установил, что в передаче потенциалов действия по нерву участвуют электрические процессы, но для работы нервно-мышечных синапсов необходимы химические процессы. Предположил химический механизм торможения в ЦНС (1924).

• Вильгельм Фельдберг, Джон Гэддам и Говард Чанг доказали медиаторную функцию ацетилхолина в различных парасимпатических нервах (1933-1936).

• Бернард Кац открыл механизм выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах (1935-1940).

• Василий Васильевич Закусов - автор синаптической теории действия лекарственных средств на ЦНС (1930-е гг.).

• Алексей Васильевич Кибяков установил, что в переключении нервных импульсов в вегетативных ганглиях участвуют химические процессы (1933).

• Ульф Эйлер открыл медиаторную роль норадреналина (1946).

• Сергей Викторович Аничков установил участие ацетилхолина в функционировании каротидных клубочков (1946).

Г. Дейл и О. Леви в 1936 г., Б. Кац и У. Эйлер в 1970 г. были удостоены Нобелевской премии по медицине за работы о механизмах синаптической передачи нервных импульсов.

Прогресс в изучении синаптической передачи обеспечили эксперименты с использованием внутриклеточных микроэлектродов, микроионофоретической аппликации химических веществ и чувствительные аналитические методы (гистохимический, иммуноцитохимический, ауторадиографический). Об истории изучения синаптической передачи можно прочитать в сборнике «Теория химической передачи нервного импульса (этапы развития)» / Под. ред. М.Я. Михельсона. - СПБ.: Наука, 1981. - 143 с.

Строение и функции синапсов

• передающую пресинаптическую мембрану аксона;

• воспринимающую постсинаптическую мембрану нервной клетки (тело, дендрит, аксон) или клетки исполнительного органа.

Между пресинаптической и постсинаптической мембраной находится синаптическая щель шириной 20-40 нм. Она заполнена полисахаридным гелем, имеет каналы для диффузии медиатора. Синапс ограничен филаментами, препятствующими выходу медиатора за пределы синаптической щели.

Низкомолекулярные медиаторы синтезируются в окончании аксона и депонируются в связи с белком в синаптических пузырьках (везикулах). Медиаторы-пептиды образуются в теле нейрона и в составе синаптических пузырьков транспортируются быстрым аксоплазматическим потоком в пресинаптическую зону. Синаптические пузырьки формируются из мембраны ЭПР.

Во время потенциала покоя через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты медиатора.

Они вызывают миниатюрные потенциалы действия (0,1-3,0 мВ) на постсинаптической мембране, необходимые для поддержания физиологической реактивности органов и тонуса скелетных мышц, которые, в отличие от гладких, не имеют спонтанного миогенного тонуса.

Синаптическая передача начинается с потенциала действия пресинаптической мембраны. Положительный заряд на внутренней поверхности пресинаптической мембраны вызывает слипание с ее активными зонами отрицательно заряженных синаптических пузырьков, содержащих белок синаптобревин1. Входящий ток ионов кальция катализирует взаимодействие белков пресинаптической мембраны (синтаксин-1,8ЫАР-251) с синаптобревином. В пресинаптической мембране открывается канал (синаптопор) для экзоцитоза (выброса) квантов медиатора в синаптическую щель. Один потенциал действия вызывает выделение нейромедиатора из 300-2000 синаптических пузырьков. В экзоцитозе участвуют белки синаптостигмины.

1 Другое название синаптобревина - VAMP (Vesicle Associated Membrane Рго1ет;мембранный белок, связанный с пузырьками).

• Нейрональным захватом - активным транспортом через пресинаптическую мембрану в синаптические пузырьки для повторного участия в передаче нервных импульсов. Нейрональный захват способствует депонированию норадреналина, дофамина, серотонина, ГАМК, глицина, глутаминовой кислоты.

• Экстранейрональным захватом - депонированием в исполнительных органах.

• Ферментативным расщеплением. Таким путем полностью инактивируются ацетилхолин, медиаторы пептидной природы.

Недавние исследования выявили новые функции медиаторов. Они могут выделяться из нейроглии и действовать на циторецепторы нейроглии. В нервно-мышечных синапсах ацетилхолин выделяется не только из окончаний двигательных нервов, но и из шванновских клеток. Циторецепторы к медиатору могут располагаться на клетках-мишенях, значительно удаленных от места выброса, при этом передача сигнала становится медленной и диффузной. Опровергнут принцип Дейла «один нейрон - один медиатор». Выделение большинства классических медиаторов сопровождается одновременным выбросом нейропептидов (энкефалинов, субстанции Р, нейропептида Y, вазоактивного интестинального пептида, соматостатина), пуринов (АТФ, аденозина), оксида азота (NO). В спинном мозге в одном и том же синапсе выделяются два тормозящих медиатора - ГАМК и глицин.

1 SNAP-25 - SyNaptosome Associated Protein of 25 kDa; белок массой 25 кДа, связанный с синаптосомами.

Таким образом, адренергические волокна - только симпатические постганглионарные; холинергические волокна - двигательные, симпатические преганглионарные, парасимпатические преганглионарные и постганглионарные.

Адренергические синапсы

• Нейронального захвата (захвата-1) - активного транспорта вначале через пресинаптическую мембрану (сопряжен с выходом ионов натрия), а затем через мембрану гранул под влиянием протонной АтФазы (при входе в гранулу одной молекулы норадреналина в аксоплазму выходят 2 протона).

Экстранейронального захвата (захвата-2) нейроглией, фибробластами, кардиомиоцитами, клетками эндотелия и миоцитами сосудистой стенки.

Рис. 1. Биосинтез адреналина

Около 80% норадреналина подвергается нейрональному захвату и по 10% - экстранейрональному захвату и ферментативному расщеплению. Необходимость нейронального захвата диктуется дефицитом субстратов и большой потребностью в энергии для синтеза норадреналина из тирозина.

Для сохранения адреналина основное значение имеет экстранейрональный захват.

Ферменты инактивации катехоламинов - МАО и катехол-О-метил-трансфераза (КОМТ). МАО, локализованная на внешней мембране митохондрий и в гранулах, осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием биогенных альдегидов. Затем альдегиды окисляются НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой в кислоты или восстанавливаются альдегидредуктазой в гликоли.

Цитоплазматический фермент КОМТ катализирует присоединение метильной группы к гидроксилу в 3-м положении ароматического кольца (только при наличии гидроксила в 4-м положении). Донатором метильных групп служит S-аденозилметионин. Метилированные продукты в 200-2000 раз (по результатам разных тестов) менее активны, чем норадреналин и адреналин. мембрана тирозин адренергический синапс

Адренорецепторы

Сведения о механизмах функционирования, чувствительности к агонистам и антагонистам, физиологической роли адренорецепторов представлены в табл. 9-2-9-4.

Таблица 2. Адренорецепторы и их эффекторные системы

а-Адренорецепторы

Постсинаптические а-|-адренорецепторы (типы А, В, D) активируют мембранные фосфолипазы и увеличивают проницаемость кальциевых каналов. В гладких мышцах ионы кальция активируют

Примечания. Э - эпинефрин; НЭ - норэпинефрин; И - изопреналин.

кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике а-|-адренорецепторы, открывая кальцийзависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление гладких мышц. Эффекты активации аг адренорецепторов следующие:

• сокращение радиальной мышцы радужки с расширением зрачков (мидриаз, от греч. ату^оэ - «темный, неясный»);

• сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов пищеварения, почек и головного мозга;

• повышение АД;

• сокращение капсулы селезенки с выбросом депонированной крови в циркуляторное русло;

• сокращение сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря;

• подавление моторики и снижение тонуса желудка и кишечника. а2-Адренорецепторы (типы А, В, С) локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и вне синапсов.

Пресинаптические а2-адренорецепторы ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, увеличивают проницаемость мембран для К+ с развитием гиперполяризации, блокируют кальциевые каналы. По принципу отрицательной обратной связи они тормозят выделение норадреналина из адренергических окончаний при избыточной активации адренорецепторов.

Постсинаптические а2-адренорецепторы суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, угнетают моторику желудка и кишечника, подавляют секрецию кишечного сока.

Внесинаптические а2-адренорецепторы суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, угнетают моторику желудка и кишечника, секрецию инсулина, повышают агрегацию тромбоцитов.

в-Адренорецепторы

в-Адренорецепторы, активируя аденилатциклазу, вызывают превращение АТФ в цАМФ - активатор цАМФ- зависимых протеинкиназ. Протеинкиназа А транспортируется в ядро клеток и фосфорилирует фактор транскрипции - ДНК-связывающий белок. Этот белок регулирует активность цАМФ-чувствительного элемента в промоторном участке гена, в результате активируется синтез в-адренорецепторов.

Для постсинаптических вгадренорецепторов характерны следующие эффекты:

• стимуляция сердечной деятельности: тахикардия, ускорение проведения возбуждения по проводящей системе, усиление сокращений миокарда, увеличение потребности в кислороде (вгадренорецепторы при участии Эз-белков стимулируют фосфорилирование кальциевых каналов, что сопровождается их открытием, входом в саркоплазму Са2+ и мобилизацией этого иона из саркоплазматического ретикулума; также фосфорилируется белок фосфоламбан, способствующий депонированию Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме);

• стимуляция секреции ренина;

• угнетение моторики кишечника.

Постсинаптические и внесинаптические в2-адренорецепторы расслабляют гладкие мышцы и вызывают гипергликемию. В гладких мышцах они при участии цАМФ снижают активность киназы легких цепей миозина, в печени и скелетных мышцах активируют фермент гликогенолиза фосфорилазу, ингибируют гликогенсинтазу. Кроме того, в гладких мышцах блокируются кальциевые каналы и активируются калиевые каналы. Типичные эффекты в2-адренорецепторов следующие:

• расширение сосудов сердца, легких и скелетных мышц;

• снижение АД;

• расширение бронхов и угнетение секреторной функции бронхиальных желез;

• угнетение моторики желудка и кишечника;

• расслабление желчного пузыря, мочевого пузыря, матки;

• усиление цАМФ-зависимого гликогенолиза и глюконеогенеза;

• активация гликогенолиза в скелетных мышцах;

• стимуляция секреции инсулина.

Пресинаптические р2-адренорецепторы осуществляют обратную связь, стимулируя выделение норадреналина при недостаточной активации адренорецепторов.

р3-Адренорецепторы усиливают цАМФ-зависимый липолиз в жировых депо с повышением в крови содержания свободных жирных кислот. Полиморфизм гена р3-адренорецептора создает предрасположенность к развитию ожирения и сахарного диабета 2-го типа.

р-Адренорецепторы подвергаются гомологической и гетерологической десенситизации. Гомологическая десенситизация развивается только к действию р-адреномиметиков. Под их влиянием медленно фосфорилируется специфическая цАМФ-независимая протеинкиназа - киназа р-адренорецепторов. Этот фермент фосфорилирует комплекс "р-адренорецепто-рЛ-адреномиметик". В дальнейшем присоединяется белок р-аррестин, нарушающий связь регуляторного домена р-адренорецепторов с G-белком. Инактивированный комплекс подвергается интернализации в цитоплазму и деградации в лизосомах.

При гетерологической десенситизации в ответ на действие р-адреномиметиков ослабляется реакция на многие вещества, повышающие синтез цАМФ. Она обусловлена быстрым (в течение миллисекунд) фосфорилированием р-адренорецептора протеинкиназой А с последующей утратой способности передавать сигнал на эффекторные системы.

Классификация лекарственных средств, влияющих на адренергические синапсы

Таблица 5. Лекарственные средства, влияющие на адренергические синапсы

Размещено на Allbest.ru