Элиминация лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru/

Элиминация лекарственных средств

Элиминация (от лат. elimino, eliminatum - «выносить за порог, удалять») - удаление лекарственных средств из организма в результате их биотрансформации и экскреции.

Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся в периферической камере, предварительно транспортируются в центральную камеру и только потом подвергаются элиминации.

Лекарственные средства элиминируются из плазмы согласно экспоненциальной кинетике первого порядка: выводится постоянная доля вещества за единицу времени. При работе систем элиминации в условиях насыщения возникает кинетика нулевого порядка: выводится постоянное количество вещества за единицу времени.

Элиминация лекарственных средств характеризуется рядом фармакокинетических параметров.

• Константа скорости элиминации - доля лекарственного средства, удаляемая за единицу времени (измеряется в процентах).

• Период полуэлиминации - время, за которое концентрация лекарственного средства в крови снижается наполовину (Т_1/2).

• Клиренс (от англ. clearance - «очищение») - объем жидких сред организма, освобождающихся от лекарственного средства в результате биотрансформации и экскреции (измеряется в мл/мин на кг массы тела).

Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренсы. Метаболический клиренс зависит от состояния ферментных систем печени и интенсивности печеночного кровотока. Для элиминации лидокаина - местного анестетика и антиаритмического средства с быстрым метаболизмом в печени - основное значение имеет печеночный кровоток, для элиминации антипсихотических средств группы фенотиазина - активность ферментных систем детоксикации.

При повторном применении лекарственных средств в биофазе циторецепторов создается равновесное состояние, когда количество поступающего вещества равно количеству элиминируемого. При равновесном состоянии концентрация лекарственного средства колеблется в небольших пределах, а фармакологические эффекты проявляются в полной мере. Чем короче период полуэлиминации, тем скорее достигается равновесная концентрация и тем больше разница между максимальной и минимальной концентрацией. Обычно равновесное состояние наступает через 3-5 периодов полуэлиминации.

Биотрансформация лекарственных средств

Биотрансформация представляет собой метаболические превращения лекарственных средств. В большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные средства. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают хорошей растворимостью в воде, а значит, в меньшей мере подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведению с желчью в кишечник и повторному всасыванию в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Без биотрансформации одна терапевтическая доза снотворного средства фенобарбитала могла бы находиться в организме 100 лет.

Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специфических ферментов, осуществляющих метаболизм их эндогенных аналогов. Ксенобиотики используют для метаболизма ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии цитохрома Р-450. Его предшественник появился у бактерий примерно 1,5 млрд лет назад. После расхождения путей эволюции растений и животных около 1,2 млрд лет назад у животных возникли изоферменты цитохрома Р-450 3 и 4 для обезвреживания токсических веществ растений. Выход живых существ из моря на сушу около 400 млн лет назад сопровождался появлением большого числа новых видов растений, часть которых образовывала неизвестные ранее токсические продукты. У животных для безопасного питания этими растениями сформировались изоферменты цитохрома Р-450 1 и 2.

Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90-95%), слизистой оболочке тонкой кишки, почках, легких, надпочечниках, коже, крови. Наиболее изучены процессы биотрансформации на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени. При гомогенизации и ультрацентрифугировании клетокканальцы ЭПР разрываются и превращаются в функционально активные фрагменты - микросомы. Реакции биотрансформации протекают также в ядре, цитозоле, митохондриях, на плазматической мембране.

Процессы биотрансформации разделяются на две фазы. В реакциях первой фазы - метаболической трансформации - молекулы лекарственных средств подвергаются окислению, восстановлению или гидролизу. Большинство лекарственных средств преобразуется в неактивные метаболиты, но также могут появляться активные и токсические производные (табл. 3-1). В редких случаях изменяется характер фармакологической активности. Благодаря этому явлению был обнаружен один из первых антидепрессантов - ипрониазид. Изначально ипрониазид® использовали как противотуберкулезное средство, но потом обнаружили, что он обладает антидепрессивными свойствами. В реакции деалкилирования ипрониазид превращается в изониазид, который не оказывает антидепрессивного действия и используется только как противотуберкулезное средство.

Во второй фазе - реакциях конъюгации - к лекарственным средствам присоединяются ковалентной связью полярные фрагменты с образованием неактивных продуктов. Для активации полярных фрагментов необходимы затраты энергии.

Таблица 3-1. Активные метаболиты лекарственных средств

Реакции метаболической трансформации

В ЭПР функционируют НАДФ- и НАД-зависимые дыхательные цепи, коферментами которых служат никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ) и никотинамидадениндинуклеотид (НАД) соответственно. В НАДФ-зависимой системе терминальным переносчиком электронов служит цитохром Р-450 - мембраносвязанный липофильный фермент группы многоцелевых монооксигеназ¹. Цитохром P-450 имеет строение гемопротеина: состоит из глобулярного белка и железопротопорфиринового комплекса (атом железа в степени окисления +3, порфириновый макроцикл, осевые лиганды). Буква Р в названии происходит от слова пигмент, число 450 означает, что восстановленный, связанный с оксидом углерода цитохром наиболее активно поглощает излучение с длиной волны 450 нм.

Цитохром Р-450 глубоко погружен в липидный бислой мембраны ЭПР и функционирует совместно с НАДФ- зависимой цитохром P-450-редуктазой. Соотношение количества молекул цитохрома Р-450 и редуктазы составляет 10:1. Активные центры этих ферментов ориентированы на цитоплазматическую поверхность ЭПР.

Цикл окисления лекарственных средств при участии цитохрома Р-450 состоит из следующих реакций (рис. 31).

• Окисленный цитохром Р-450 соединяется с лекарственным средством.

• Комплекс «цитохром-лекарство» восстанавливается цитохром Р-450-редуктазой с использованием электрона НАДФН.

• Восстановленный комплекс «цитохром-лекарство» связывается с молекулярным (триплетным) кислородом.

• Кислород активируется электроном НАДФН (триплетный кислород становится синглетным).

• На финальном этапе один атом кислорода включается в молекулу окисляемого лекарственного средства, второй - в молекулу воды.

• Цитохром Р-450 регенерирует в исходную окисленную форму. НАД-зависимая дыхательная цепь включает цитохром Ь₅, НАДН-цитохром ^-редуктазу и стероил-КоА-десатуразу. Гемсодержащий фермент цитохром

Ь₅ представляет собой двухдоменный белок. Глобулярный цитозольный домен связывается с редуктазой, короткая спирализованная гидрофобная цепь погружена в мембрану ЭПР. Электроны от НАДН переносятся редуктазой на окисленный атом железа цитохрома Ь₅. Стероил-КоА-десатураза катализирует образование двойных связей в жирных кислотах.

Рис. 3-1. Механизм окисления лекарственных средств при участии цитохрома Р-450

Суперсемейство цитохромов Р-450 поражает своими почти неограниченными метаболическими возможностями. Оно включает более 1000 клонированных вариантов, способных катализировать около 60 типов ферментативных реакций с тысячами субстратов, как эндогенных (стероиды, жирные кислоты, простагландины, лейкотриены, цитокины, биогенные амины), так и ксенобиотиков. В клетках человека обнаружено 18 семейств цитохрома Р-450, разделенных на 44 подсемейства. Названия изоферментов цитохрома Р-450 обозначаются символом CYP, первая цифра обозначает семейство, затем следует латинская буква, указывающая подсемейство, последняя цифра соответствует конкретному полипептиду. В молекулах изоферментов одного семейства идентичны более 40% аминокислот, в молекулах одного подсемейства - более 55%.

¹ Монооксигеназы включают кислород в окисляемые субстраты.

Метод фенотипирования позволяет установить субстратную специфичность изоферментов цитохрома Р-450 по соотношению концентраций неизмененного вещества и его метаболитов в крови.

Методом генотипирования с помощью полимеразной цепной реакции изоферменты идентифицируют по их генам, так как каждый изофермент кодируется одним из 53 генов, локализованных в разных локусах хромосом. Большинство реакций катализируют изоферменты цитохрома Р-450 семейств 1,2 и 3 (рис. 3-2, табл. 3-2).

элиминация лекарственный фармакологический биотрансформация

Рис. 3-2. Изоферменты цитохрома Р-450

Таблица 3-2. Содержание изоферментов цитохрома Р-450 в печени человека, локализация в хромосомах, индукторы и ингибиторы

Реакции окисления, катализируемые цитохромом Р-450, могут расщепляться с образованием свободных радикалов кислорода и токсических промежуточных продуктов (эпоксидов, Б-окисей, альдегидов). Свободные радикалы и активные интермедиаты, инициируя перекисное окисление мембранных липидов, вызывают некроз клеток, мутации, тератогенный и эмбриотоксический эффекты, способствуют появлению неоантигенов, провоцируют канцерогенез и ускоряют старение. По этой причине не существует абсолютно безвредных ксенобиотиков.

Токсические продукты биотрансформации обезвреживаются конъюгацией с восстановленным глутатионом и ковалентным связыванием с альбуминами. Повреждение молекулы альбумина неопасно, так как этот белок синтезируется в печени со скоростью 10-16 г в день и присутствует в высоких концентрациях в ЭПР.

Ксенобиотики в процессе окисления могут разрушать цитохром Р-450. Такие вещества получили название «суицидные субстраты». Свойствами суицидных субстратов обладают четыреххлористый углерод, галотан и парацетамол, преобразуемые цитохромом Р-450 в свободные радикалы. Эффект этих веществ можно рассматривать не только как токсический, но и как протективный: под их влиянием элиминируются молекулы цитохрома Р-450, генерирующие реакционно-способные метаболиты.

Восстановление

Гидролиз

Из всех реакций конъюгации наибольшее значение имеет глюкуронирование - присоединение активированной уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам, карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой. Глюкуронирование катализирует УДФ- глюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в эПр и цитозоле клеток печени, почек, кишечника, кожи. Семейство глюкуронилтрансфераз включает более 20 изоферментов (табл. 3-3).

Таблица 3-3. Изоферменты УДФ-глюкуронилтрансферазы, их субстраты, локализация генов изоферментов

О-, Ы- и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и экскретируются с мочой и желчью. Глюкурониды, экскретируемые с желчью, в кишечнике под влиянием бактериальной р-глюкуронидазы превращаются в исходные липофильные вещества и повторно всасываются в кровь, что дает начало энтерогепатической циркуляции. В энтерогепатическую циркуляцию вовлекаются стероидные гормоны, гликозиды наперстянки, хлорамфеникол.

Сульфатирование - перенос неорганического сульфата с 3'-фосфоаденозил-5'-фосфосульфата на гидроксильную группу алифатических спиртов и фенолов при участии цитозольного фермента сульфотрансферазы. Некоторые лекарственные средства в малых дозах образуют сульфоконъюгаты, в больших дозах - глюкурониды.

При ацетилировании ацетил-радикал переносится с коэнзима А (КоА) на молекулы аминов, гидразинов, сульфаниламидов. Реакцию катализирует ацетилтрансфераза цитозоля клеток. Ацетилированные метаболиты плохо растворяются в воде и медленно элиминируются.

Метилирование - перенос метила с S-аденозилметионина на лекарственное средство при участии метилтрансферазы. Это единственная реакция конъюгации, протекающая без образования полярных метаболитов.

Недавно было установлено, что в реакциях конъюгации могут образовываться токсические метаболиты: Ы- сульфоэфиры, ^ацетоксиариламины. Они алкилируют ДНК и вызывают мутагенез и канцерогенез.

Примеры реакций биотрансформации ксенобиотиков приведены в табл. 3-4.

Таблица 3-4. Реакции биотрансформации ксенобиотико