Определение специфических IgG-антител к пищевым продуктам в диагностике пищевой аллергии: миф или реальность

Размещено на http://www.allbest.ru/

Определение специфических IgG-антител к пищевым продуктам в диагностике пищевой аллергии: миф или реальность

Мунблит Д.Б.,

Корсунский И.А.

Аннотация

В последнее время все большее количество врачей применяют в своей повседневной практике анализ, определяющий уровень 4-го субкласса специфических иммуноглобулинов G (IgG4) антител к пищевым продуктам с целью постановки диагноза пищевой аллергии. Активное применение этой методики подтолкнуло нас к написанию статьи на эту тему.

Поскольку очень многие пациенты ошибочно верят, что имеющие у них место аллергоподобные реакции вызваны именно пищевыми продуктами, и желают получить документальное подтверждение этой уверенности, тест на аллерген-специфические IgG4 представляет высокий коммерческий интерес для частных клиник. Эта дорогостоящая методика может приносить существенный доход, учитывая количество людей, обращающихся с жалобами на наличие пищевой аллергии. Распространенным подходом является определение уровня специфических IgG4 в сыворотке крови к широкому спектру продуктов при помощи иммуноферментного анализа или радиоаллергосорбентного теста - эта методика нашла применение не только в педиатрической практике, но и у взрослых. 

Несмотря на то что очень часто в образцах обнаруживаются высокие уровни аллерген-специфических IgG4, они крайне редко сочетаются с релевантными клиническими проявлениями. Присутствие аллерген-специфических IgG4 ни в коем случае не говорит о наличии гиперчувствительности, а является физиологическим ответом на систематический контакт с пищевым продуктом. 

На сегодняшний день отсутствует убедительная доказательная база, подтверждающая клиническую ценность данной методики в диагностике пищевой аллергии у детей. Нет никаких оснований предполагать, что аллерген-специфические IgG4 принимают активное участие в регулировании механизмов, связанных с пищевой непереносимостью. Таким образом, данная методика не рекомендована к применению в диагностике как пищевой аллергии, так и пищевой непереносимости, что соответствует целому ряду рекомендательных документов, которые легли в основу этой статьи.

Ключевые слова: аллергия, аллергические заболевания, пищевая аллергия, IgG4.

Введение

Распространенность аллергических заболеваний составляет около 10% в общей популяции и около 20-30% детей группы риска по развитию аллергии. Пищевая аллергия является одним из самых распространенных аллергических заболеваний в развитых странах и встречается у 2-3% взрослого и 6-8% детского населения Европы и США [1]. К наиболее часто встречающимся аллергенам относятся коровье молоко, яйца, арахис, орехи, пшеница, а также рыба и морепродукты [2]. Спектр симптомов пищевой аллергии может варьироваться от легких кожных проявлений до тяжелых, жизнеугрожающих анафилактических реакций. 

Восприятие и понимание обществом термина «пищевая аллергия» очень отличается от его трактовки профессионалами, и более чем 20% людей связывают имеющие у них место аллергоподобные реакции с употреблением в пищу конкретных продуктов, зачастую ошибочно называя себя аллергиками. Диагностика пищевой аллергии начинается с детального сбора анамнеза и внимательного осмотра пациента, после чего специалист переходит к применению различных методов обследования in vivo и in vitro. Целью данной статьи не является подробное рассмотрение классических, повсеместно рекомендованных диагностических методов: кожных проб, измерения уровня специфических иммуноглобулинов E (sIgE) к различным пищевым продуктам или провокационных проб. Основным объектом обсуждения будет метод, который активно применяется в альтернативной медицине, а теперь все чаще и в традиционной - измерения уровня 4-го субкласса специфических иммуноглобулинов G (IgG), или IgG4-антител к пищевым продуктам.

Пищевая аллергия и непереносимость

Атипичная реакция на употребление в пищу конкретного продукта может быть проявлением пищевой аллергии или непереносимости.

Пищевая аллергия - это иммунологическая реакция, в основе которой лежит IgE-механизм. Она обычно проявляется непосредственно после употребления в пищу продукта, развивается быстро, и ее классическим примером может служить анафилаксия [3].

Пищевую аллергию не всегда просто диагностировать, и ее часто путают с пищевой непереносимостью. Термин «пищевая непереносимость» обычно используют для обозначения неиммунологической реакции организма, которая может развиваться в качестве ответа на употребление в пищу продукта или пищевой добавки [3]. 

Целью постановки диагноза «пищевая аллергия» является установление связи между клиничеcкими симптомами, которые отмечает пациент при употреблении в пищу конкретного пищевого продукта, и иммунологическим характером реакции. Установление причинно-значимого аллергена и механизма, лежащего в основе симптоматики, чрезвычайно важно, т. к. помогает избежать ненужных диет, которые могут нанести вред здоровью пациента.

Стандартные методы диагностики пищевой аллергии

Согласно существующим на сегодняшний день рекомендациям, сбор анамнеза, осмотр пациента, элиминационные диеты, кожные пробы или измерение уровня sIgE-антител, а также провокационные пробы с причинно-значимым продуктом являются рутинными методами, которые должны применяться для диагностики пищевой аллергии [4]. Еще одним методом, в поддержку которого говорят данные последних исследований, является «новое поколение» анализа sIgE - так называемая компонентная диагностика, которая позволяет определять уровни sIgE к молекулам аллергенов или специфических белков, из которых состоит тот или иной продукт [5]. пищевой аллергия непереносимость диагностика

На протяжении многих десятилетий для выявления наличия сенсибилизации к аллергену использовались кожные пробы. Из множества техник выполнения кожных проб наибольшую простоту применения и воспроизводимость результатов показали прик-тесты. Помимо чрезвычайной простоты метода, необходимо отметить и его дешевизну в сравнении с лабораторными исследованиями. Для его проведения могут использоваться как растворы аллергенов фабричного производства, так и натуральные продукты, применение которых зачастую несет более высокую диагностическую ценность [6]. Еще одним несомненным преимуществом метода является возможность прогнозирования вероятности пищевой аллергии в зависимости от величины положительной реакции. Так, например, Hill et al. показали, что вероятность наличия пищевой аллергии к коровьему молоку приближается к 100% при диаметре папулы 8 мм и больше, к куриному яйцу - 7 мм и к арахису - 8 мм [7], что подтверждается результатами проведенных провокационных проб.

Измерение уровня sIgE к пищевым продуктам в сыворотке крови играет важную роль в диагностике пищевой аллергии. Технологический прогресс позволил измерять аллерген-специфические IgE-антитела как в сыворотке крови, так и на поверхности базофилов. Применение данного метода может быть полезным не только с диагностической точки зрения, но и при планировании иммунотерапии, а также для прогнозирования последующего течения аллергического заболевания [5]. Так, более высокие уровни sIgE могут говорить о худшем прогнозе, в сравнении с низкими значениями, а снижение уровня sIgE к конкретному аллергену с течением времени может говорить о разрешении аллергии [8].

Положительные результаты, полученные при применении вышеупомянутых диагностических методик, говорят о сенсибилизации к конкретному аллергену, но сами по себе не являются подтверждением диагноза «пищевая аллергия». Диагноз ставится на основе комбинации данных клинического анамнеза и наличия положительной кожной пробы или выявленных sIgE к конкретному пищевому продукту. Единственным же методом, который позволяет практически гарантированно убедиться в наличии пищевой аллергии у конкретного пациента, является провокационная проба с причинно-значимым аллергеном [9]. 

Провокационная проба с пищевым продуктом считается «золотым стандартом» диагностики пищевой аллергии и единственным методом, который позволяет с уверенностью сказать, является ли конкретный пищевой продукт причиной клинических проявлений [10]. Данный метод используется как с целью постановки диагноза «пищевая аллергия», так и для подтверждения разрешения пищевой аллергии [9].

В ситуациях, когда врач, используя общепринятые методы диагностики, не может подтвердить наличие диагноза «пищевая аллергия», пациенты зачастую не могут смириться с данным фактом, продолжая во всем винить пищевые продукты. В этой непростой ситуации они, стремясь найти подтверждение своим теориям, используют те исследования, результаты которых отвечают их ожиданиям [11]. Зачастую таким исследованием становится анализ на определение аллерген-специфических IgG к пищевым продуктам.

Определение аллерген-специфических IgG4 к пищевым продуктам

В основе данного метода лежит забор крови и ее последующий анализ in vitro при помощи разновидностей иммуноферментного анализа [12]. Проводится оценка степени связывания IgG либо субкласса IgG4 с конкретным пищевым продуктом. 

Анализ на sIgG зачастую представляет собой длинный список различных продуктов, распределенных на группы. Так, например, в категории молочных продуктов могут встречаться сыр чеддер, сыр эдам, йогурт, коровье молоко и т. д. Данный подход полностью противоречит существующим на сегодняшний день знаниям о природе пищевой аллергии. Аллергическая реакция развивается не на сорт сыра или йогурта, а на конкретный белок, который входит в состав молока и молочных продуктов (казеин, в-лактоглобулин и т. д.) [13]. Также в списке тестируемых продуктов часто обнаруживаются встречающиеся повсеместно ингредиенты, например сахар или дрожжи, которые чрезвычайно сложно полностью исключить из диеты и которые никогда не относились к числу распространенных аллергенов.

Уровни IgG-антител к пищевым продуктам в норме определяются в сыворотке крови здоровых людей (как взрослых, так и детей) без какой-либо видимой связи с аллергическими заболеваниями [14]. Более того, было показано, что повышенные уровни sIgG4 к пищевым продуктам у детей грудного возраста совместимы с толерантностью к этим продуктам в более старшем возрасте [15]. Взаимосвязь IgG4 и пищи также изучалась в рамках исследований по проведению оральной иммунотерапии. Попытки формирования толерантности к таким аллергенам, как арахис или коровье молоко, сопровождались повышением уровня sIgG к этим продуктам [16]. Также известно, что благодаря активности T-регуляторных клеток аллерген-специфические IgG4 образуются в процессе прохождения пациентом аллерген-специфической иммунотерапии и ассоциированы с формированием толерантности в результате долгосрочного воздействия аллергена [17]. Таким образом, можно считать IgG4 маркером экспозиции к аллергену и, возможно, маркером развития толерантности. 

Несмотря на вышесказанное, некоторые врачи полагают, что sIgG могут быть причиной аллергической реакции немедленного или замедленного типа, пищевой непереносимости или других необычных ответов организма на прием пищи, хотя качественной доказательной базы под данными заявлениями нет [12]. Как в России, так и в европейских странах, многочисленные коммерческие лаборатории предлагают услугу исследования сыворотки крови на sIgG4 к широкому спектру пищевых продуктов, говоря о том, что данный метод является надежным способом диагностики пищевой аллергии. 

По всей видимости, данная уверенность базируется на сведениях более чем тридцатилетней давности о том, что IgG4 может приводить к выбросу гистамина из базофилов, наподобие того, как это делает IgE [18]. С тех давних пор способность IgG4-антител приводить к выбросу гистамина из базофилов остается предметом дискуссий, однако убедительных доказательств этого факта так и не было получено [5]. За все время изучения этого вопроса авторы всего одного исследования смогли показать участие аллерген-специфического IgG4 в выбросе гистамина, используя экспериментальную модель [19]. Интересно, что в подобной модели сходный эффект показал и IgG1. Авторы последующих работ пришли к выводу, что на самом деле в этот механизм вовлечен IgE-рецептор, который перекрестно связывается через комплекс рецептора, находящегося на мембране базофила [20]. Эти наблюдения хорошо сочетаются с данными клинических наблюдений, которые показывают, что уровни IgG или IgG4 не коррелируют с подтвержденной пищевой аллергией (согласно данным провокационных проб) [21]. Также было выявлено, что высокие уровни sIgG4 к пищевым продуктам не связаны с клиническими проявлениями атопического дерматита [22].

Возникает закономерный вопрос, есть ли место анализу на sIgG у пациентов, страдающих аллергией, и какова диагностическая ценность данного метода? Примером использования IgG является тестирование на преципитирующие антитела, которые вовлечены в аллергические реакции III типа, как, например, при аллергическом альвеолите. 

Применение теста на sIgG к пищевым продуктам оправдано в очень редких ситуациях, таких как определение IgG-антител к глиадину для диагностики целиакии, однако чувствительность и специфичность данного метода не очень высока и он должен использоваться исключительно в случае дефицита IgA [11]. 

Использование же данной методики с целью диагностики пищевой аллергии или непереносимости, как показывают результаты лабораторных экспериментов и клинических исследований, абсолютно неоправданно [11]. 

Международные согласительные документы

Применение метода определения аллерген-специфических IgG4 стало настолько широко использоваться коммерческими клиниками и активно применяться врачами, несмотря на отсутствие качественной доказательной базы, что этот факт вызвал крайнюю озабоченность аллергологического сообщества по всему миру. В 2008 г. Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) опубликовала согласительный документ [11], в котором категорически не рекомендовала использование данной методики для диагностики как пищевой аллергии, так и непереносимости по причине отсутствия качественной доказательной базы. В поддержку этого документа выступили Американская академия аллергологии астмы и иммунологии (AAAAI) [23] и Канадское общество аллергологии и клинической иммунологии (CSACI) [24], полностью соглашаясь с мнением европейских коллег.

Согласительный документ по диагностике и лечению пищевой аллергии относит анализ определения аллерген-специфических IgG к нестандартизованным методикам и ставит его в один ряд с анализом волос или электродермальным (VEGA) тестированием [4].

Выводы

Подводя итог вышесказанному, мы приводим перечень основных выводов, касающихся применения метода определения аллерген-специфических IgG и базирующихся на мнении экспертов AAAAI [23].

1. На сегодняшний день не представляется возможным поставить диагноз «пищевая аллергия», основываясь лишь на определении антител к пищевому продукту в сыворотке крови, при отсутствии четкого клинического анамнеза или положительного результата провокационной пробы.

2. Наличие в сыворотке крови sIgG/sIgG4 или sIgE показывает наличие данных антител, но их присутствие не является достаточным для постановки диагноза. Само по себе наличие антител не говорит о том, что пациент страдает от пищевой аллергии.

3. Некоторые специалисты любят назначать тест на sIgG/IgG4 к пищевым продуктам и при их обнаружении предписывают пациенту диеты, которые сильно ограничивают рацион и не являются адекватными с точки зрения нутрициологии и отрицательно влияют на качество жизни. Подобный подход категорически неприемлем.

4. Коммерческие лаборатории очень часто проводят активный маркетинг анализа на sIgG/sIgG4, рекламируя его во врачебной среде и представляя не совсем адекватную оценку его диагностической ценности. Мы настоятельно рекомендуем опираться на данные доказательной медицины и согласительные документы, а не на рекламные проспекты коммерческих клиник и компаний.

Суммируя все вышесказанное, подчеркнем, что определение аллерген-специфических IgG к пищевым продуктам в сыворотке крови не является необходимым анализом в диагностике пищевой аллергии или непереносимости. Наличие sIgG представляет собой нормальный физиологический ответ организма на контакт с пищей и не свидетельствует о наличии пищевой аллергии и/или непереносимости. Помимо этого, данный анализ приводит к дополнительной, неоправданной финансовой нагрузке, поскольку данное исследование не входит ни в иностранные, ни в российские стандарты оказания медицинской помощи и пациент вынужден оплачивать проведение этого анализа самостоятельно. Присоединяясь к экспертному мнению наших зарубежных коллег, мы настоятельно рекомендуем отказаться от применения данного анализа в диагностике пищевой аллергии и пищевой непереносимости.

Литература

1. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Food allergy in under 19s: assessment and diagnosis. London: NICE, 2011.

2. Nwaru B.I., Hickstein L., Panesar S.S. et al. Prevalence of common food allergies in Europe: a systematic review and meta-analysis // Allergy. 2014. Vol. 69(8). P. 992-1007.

3. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Food allergy. London: NICE, 2016.

4. Boyce J.A., Assa'ad A., Burks A.W. et al. Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Summary of the NIAID-Sponsored Expert Panel Report // J Allergy Clin Immunol. 2010. Vol. 126(6) Р. 1105-1118.

5. Sicherer S.H., Sampson H.A. Food allergy: Epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment // J Allergy Clin Immunol. 2014. Vol. 133(2). Р. 291-307, quiz 8.

6. Rance F., Juchet A., Bremont F., Dutau G. Correlations between skin prick tests using commercial extracts and fresh foods, specific IgE, and food challenges // Allergy. 1997. Vol. 52(10). Р. 1031-1035.

7. Hill D.J., Heine R.G., Hosking C.S. The diagnostic value of skin prick testing in children with food allergy // Pediatr Allergy Immunol. 2004. Vol. 15(5). Р. 435-441.

8. Neuman-Sunshine D.L., Eckman J.A., Keet C.A. et al. The natural history of persistent peanut allergy // Ann Allergy Asthma Immunol. 2012. Vol. 108(5). Р. 326-331, e3.

9. Bindslev-Jensen C., Ballmer-Weber B.K., Bengtsson U. et al. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods--position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology // Allergy. 2004. Vol. 59(7). Р. 690-697.

10. Nowak-Wegrzyn A., Assa'ad A.H., Bahna S.L. et al. Work Group report: oral food challenge testing // J Allergy Clin Immunol. 2009. Vol. 123(6 Suppl). S. 365-383.

11. Stapel S.O., Asero R., Ballmer-Weber B.K. et al. Testing for IgG4 against foods is not recommended as a diagnostic tool: EAACI Task Force Report // Allergy. 2008. Vol. 63(7). Р. 793-796.

12. Bielory L. TA. Unconventional theories and unproven methods in allergy. «Middleton's allergy: principles and practice». In: Adkinson F. Jr B.B., Busse W., editor. 8 ed. Philadelphia: Mosby Elsevier, 2013. Р. 1616-1630.

13. Natale M., Bisson C., Monti G. et al. Cow's milk allergens identification by two-dimensional immunoblotting and mass spectrometry // Mol Nutr Food Res. 2004. Vol. 48(5). Р. 363-369.

14. Husby S. Normal immune responses to ingested foods // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000. Vol. 30. Suppl. S. 13-19.

15. Tomicic S., Norrman G., Falth-Magnusson K., Jenmalm M.C., Devenney I., Bottcher M.F. High levels of IgG4 antibodies to foods during infancy are associated with tolerance to corresponding foods later in life // Pediatr Allergy Immunol. 2009. Vol. 20(1). Р. 35-41.

16. Jones S.M., Pons L., Roberts J.L. et al. Clinical efficacy and immune regulation with peanut oral immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2009. Vol. 124(2). Р. 292-300, e1-97.

17. Satoguina J.S., Weyand E., Larbi J., Hoerauf A. T regulatory-1 cells induce IgG4 production by B cells: role of IL-10 // J Immunol. 2005. Vol. 174(8). Р. 4718-4726.

18. Fagan D.L., Slaughter C.A., Capra J.D., Sullivan TJ. Monoclonal antibodies to immunoglobulin G4 induce histamine release from human basophils in vitro // J Allergy Clin Immunol. 1982. Vol. 70(5). Р. 399-404.

19. Schuurman J., Perdok G.J., Mueller G.A., Aalberse R.C. Complementation of Der P 2-induced histamine release from human basophils sensitized with monoclonal IgE: not only by IgE, but also by IgG antibodies directed to a nonoverlapping epitope of Der p 2 // J Allergy Clin Immunol. 1998. Vol. 101(3). Р. 404-409.

20. Hamilton R.G. Clinical laboratory assessment of immediate-type hypersensitivity // J Allergy Clin Immunol. 2010. Vol. 125(2 Suppl 2). S. 284-296.

21. Lavine E. Blood testing for sensitivity, allergy or intolerance to food // CMAJ. 2012. Vol. 184(6). Р. 666-668.

22. Noh G., Ahn H.S., Cho N.Y., Lee S., Oh J.W. The clinical significance of food specific IgE/IgG4 in food specific atopic dermatitis // Pediatr Allergy Immunol. 2007. Vol. 18(1). Р. 63-70.

23. Bock S.A. AAAAI support of the EAACI Position Paper on IgG4 // J Allergy Clin Immunol. 2010. Vol. 125(6). Р. 1410.

24. Carr S., Chan E., Lavine E., Moote W. CSACI Position statement on the testing of food-specific IgG // Allergy Asthma Clin Immunol. 2012. Vol. 8(1). Р. 12.

Размещено на Allbest.ru