Генетические причины ранней детской глухоты и тугоухости в отягощенных семьях

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОУ ВПО «МПГУ»

Курсовая работа

«Генетические причины ранней детской глухоты и тугоухости в отягощенных семьях»

Работу выполнил:

Кротов В.В.

Работу проверили:

Божкова В.П.

Москва 2010 г

Содержание

1. Общая характеристика ранней детской глухоты /тугоухости (Гл/Ту)

1.1 Наследственная ( приобретенная ) Гл/Ту; ее причины

1.2 Наследственная синдромная Гл/Тг

1.3 Наследственная несиндромная (моносимптоматическая) Гл/Ту

2. Краткие сведения о молекулярной генетике детской несиндромной Гл/Ту

2.1 Гетерогенность наследственной несиндромной Гл/Ту

2.2 Аутосомно-рецессивная Гл/Ту, связанная с геном коннексина 26 (GJB2 геном)

3. Распространенность GJB2-связанной Гл/Ту среди детей с нарушениями слуха

4. Наследование Гл/Ту детьми в семьях глухих родителей

Заключение

Список использованных источников

1. Общая характеристика ранней детской глухоты /тугоухости (Гл/Ту)

Орган слуха - наверное, самый сложный и тонко устроенный «прибор» в организме человека. Ушная раковина улавливает звуковые волны из окружающего мира, которые по слуховому проходу направляются в отделенное барабанной перепонкой среднее ухо. Приняв слуховые волны, барабанная перепонка начинает вибрировать и приводит в движение три изящные миниатюрные косточки с названиями, говорящими об их форме: молоточек, наковальня и стремя. Их движения передаются в заполненное жидкостью внутреннее ухо, называемое также лабиринтом из-за сложности его анатомического строения. Лабиринт состоит из вестибулярного и слухового отделов. Спирально закрученный слуховой отдел похож на улитку, поэтому так и называется.

В улитке находится «святая-святых» слухового прибора - кортиев орган, состоящий из мембран и тысяч специализированных клеток. Сенсорные волосковые клетки, настроенные на прием звуковых волн разной частоты, улавливают колебания жидкости внутреннего уха, насыщенной ионами, и генерируют электрические импульсы. Другие типы клеток обеспечивают электрическую разрядку» системы. Ионы, проходя по особым каналам, соединяющим между собой соседние клетки, вновь выходят в жидкость внутреннего уха. При этом происходит каскадная поляризация и деполяризация клеток. Электрические импульсы по слуховым нервам попадают в слуховые центры головного мозга, где и понимаем то, что слышим, - речь, крик, шепот, музыку, звуки опасности.

Понятно, что нарушение в любом звене этой цепочки может отнять у человека способность слышать. Сбой в звене проводящем ( наружное и среднее ухо ) приводит к кондуктивной потере слуха, а нарушения структур звуковосприятия ( внутреннее ухо, слуховые нервы ) вызывают нейросенсорную потерю слуха.

Причины разбалансировки работы этого сложного механизма многообразны: возрастные изменения в тонких структурах органа слуха, инфекции, громкий или длительный шум, травмы, сильный стресс, прием некоторых лекарств. Среди людей в возрасте 50 - 60 лет слабослышащих примерно 20%, а после 70 лет - более 40%.

1.1 Наследственная ( приобретенная ) Гл/Ту; ее причины

Различают врожденную и приобретенную глухоту. Врожденная глухота может быть наследственной, реже обусловлена родовой травмой, вирусными болезнями матери (главным образом краснухой, корью, гриппом), а также воздействием на плод алкоголя, употребляемого женщиной во время беременности, некоторых лекарственных препаратов (стрептомицина, канамицина, хинина, мономицина и др.), особенно в первые 3 мес. беременности.

Приобретенная глухота может развиться в любом возрасте. Причиной часто бывают последствия острого и хронического среднего отита, менингита или некоторых инфекционных болезней -- скарлатины, гриппа, эпидемического паротита, кори, дифтерии. Среди невоспалительных заболеваний среднего уха глухоту может вызвать отосклероз. Развивается глухота и в результате шумовой травмы, в частности на производстве. К профессиональной относится и глухота, возникшая у лиц, занятых в кессонных работах при несоблюдении правил декомпрессии. Глухота может быть следствием механической травмы височной кости, органических поражений головного мозга. Потеря слуха нередко бывает обусловлена ототоксическим действием лекарственных препаратов (медикаментозная глухота), чаще всего антибиотиков аминогликозидного ряда (стрептомицина, канамицина, неомицина, гентамицина и др.). Вероятность развития ототоксического действия указанных препаратов возрастает при их сочетании с мочегонными средствами, в т.ч. с производными этакриновой кислоты (например, урегит), которые сами по себе обладают ототоксическим действием. Возможность потери слуха увеличивается в случаях применения антибиотиков больными с отитом, а также с нарушением выделительной функции почек. Как правило, слух снижается с возрастом (старческая глухота).

Нарушения слуха в большинстве случаев в виде снижения его остроты могут быть обусловлены различными причинами, среди которых большое значение имеют наследственность, побочное действие некоторых лекарственных веществ, в первую очередь антибиотиков и мочегонных средств, пороки развития, инфекционные, в т.ч. вирусные, болезни. Снижение остроты слуха в таких случаях может достигать значительной выраженности, вплоть до глухоты. Тяжесть нарушений и трудность (часто невозможность) восстановления слуховой функции при этом связаны главным образом с поражением звуковоспринимающих (сенсорных) образований внутреннего уха и слухового нерва (нейросенсорная тугоухость). Нарушения слуха возникают вследствие повышения давления эндолимфы на чувствительные клетки внутреннего уха, которое наблюдается при Меньера болезни. Несмотря на то, что повышение давления при этом имеет преходящий характер, снижение слуха прогрессирует не только во время обострений болезни, но и в межприступный период. Легче протекают нарушения слуха, обусловленные изменениями в структурах среднего уха как воспалительного (например, при отите), так и невоспалительного (при отосклерозе) характера. Поскольку такого рода изменения касаются только звукопроводящих образований и не распространяются на звуковоспринимающие нервно-эпителиальные структуры, вызываемая ими тугоухость называется кондуктивной. Кондуктивная тугоухость у большинства больных достаточно успешно корригируется оперативным путем в отличие от нейросенсорной тугоухости, при которой лечение, как правило, не эффективно. В этих случаях реэдукация слуха (реабилитация больных) происходит с помощью тренировки и использования слуховых аппаратов.

Развитие медицинской генетики (20--30-е гг. 20 в.) характеризуется интенсивным изучением патогенеза наследственных болезней и болезней, характеризующихся наследственным предрасположением, а также мутационного процесса. В это время в СССР функционировали крупнейшие в мире генетические школы, были открыты кафедры генетики и генетические лаборатории в нескольких институтах. Развитие М.г. в СССР в эти годы связано с именем С.Н. Давиденкова. Работы С Н. Давиденкова, посвященные генетической гетерогенности наследственных болезней и причинам их клинического полиморфизма, остались фундаментальными для всей клинической генетики. В начале 30-х гг. 20 в. в Москве был организован Медико-биологический институт, позднее переименованный в медико-генетический институт, ставший одним из мировых центров медико-генетических исследований. В нем интенсивно изучались болезни, характеризующиеся наследственным предрасположением, велись исследования по цитогенетике, разрабатывался близнецовый метод. Основной задачей, поставленной перед коллективом института, было изучение взаимодействия наследственности и окружающей среды в развитии болезней. Весомый вклад в развитие М.г. в СССР внесли Н.К. Кольцов, А.С. Серебровский, В.В. Бунак, С.Г. Левит, А.Ф. Захаров, А.А. Прокофьева-Бельговская.

Наследственные болезни обычно подразделяют на три основные группы: моногенные, полигенные (мультифакториальные, или болезни с наследственным предрасположением) и хромосомные.

Моногенные болезни по типу наследования могут быть аутосомно-доминантными, аутосомно-рецессивными и сцепленными с полом; по фенотипическому проявлению -- ферментопатиями (болезнями обмена веществ, в т.ч. болезнями, обусловленными нарушением репарации ДНК): болезнями, обусловленными молекулярной патологией структурных белков; иммунопатологией, в т.ч. болезнями, вызванными нарушениями в системе комплемента; нарушениями синтеза транспортных белков (в т.ч. белков крови) и пептидных гормонов; патологией свертывающей системы крови; дефектами механизма переноса веществ через клеточные мембраны. Среди моногенных болезней также выделяют группу синдромов с множественными врожденными пороками развития, при которых неуточнен первичный дефект мутантного гена. Моногенные болезни наследуются в полном соответствии с законами Менделя. Большинство известных наследственных болезней обусловлено мутациями структурных генов, возможность этиологической роли мутаций генов-регуляторов при некоторых заболеваниях до сих пор доказана лишь косвенно.

Аутосомно-доминантный тип наследования характерен для наследственных болезней, в основе которых лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции (например, гемоглобина). При аутосомно-доминантном типе наследования действие мутантного гена проявляется практически всегда. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%. Вновь возникшая мутация в гамете одного из родителей может привести к спорадическому случаю доминантной патологии.

При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Родители больных детей фенотипически могут быть здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Аутосомно-рецессивный тип наследования более характерен для заболеваний, при которых нарушена функция одного или нескольких ферментов, -- так называемый ферментопатий.

Рецессивное наследование, сцепленное с X-хромосомой, заключается в том, что действие мутантного гена проявляется только при XY-наборе половых хромосом, т.е. у мальчиков. Вероятность рождения больного мальчика у матери -- носительницы мутантного гена -- составляет 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (так называемые кондукторами). Часто болезнь обнаруживается у сыновей сестер пробанда (человека, по отношению к которому составляется генеалогическое древо) или его двоюродных братьев по материнской линии. Больной отец не передает болезнь сыновьям.

Различают кондуктивную и нейросенсорную тугоухость.

1. Кондуктивная тугоухость обусловлена изменением подвижности барабанной перепонки и цепи слуховых косточек, чаще всего вследствие острого и хронического среднего отита (перфорация барабанной перепонки, рубцы в барабанной полости), отосклероза, нарушения функции слуховой (евстахиевой) трубы, аденоидов и др.

2. Нейросенсорная тугоухость развивается при повреждении чувствительных нервных клеток внутреннего уха, слухового нерва и центральных образований слуховой системы. Причинами этих повреждений в первую очередь являются побочное действие антибиотиков аминогликозидного ряда (неомицина, канамицина, мономицина и др.), стрептомицина и ряда мочегонных препаратов, особенно в сочетании с антибиотиками (снижение слуха могут вызывать препараты салициловой кислоты, но, как правило, слух восстанавливается полностью после их отмены), воздействие промышленного, бытового и транспортного шума, наследственная патология, возрастные атрофические изменения в периферических и центральных отделах слухового анализатора (старческая тугоухость, или пресбиакузис). Нейросенсорная тугоухость может возникать как осложнение некоторых инфекционных болезней (гриппа, скарлатины, кори и др.), а также вследствие интоксикации организма окисью углерода, ртутью, свинцом и др. Наряду с врожденными и хроническими медленно развивающимися формами тугоухости в последние годы стали выделять как самостоятельную нозологическую единицу острую, или внезапную, нейросенсорную тугоухость. Предполагают, что причиной ее бывают главным образом сосудистые расстройства или воздействие вируса.

Но еще в древности было замечено, что потеря слуха может передаваться по наследству. В среднем один ребенок из тысячи рождается глухим, и глухота половины из них предопределена генами.

Что сегодня известно о наследственной глухоте? Предполагается, что существует не менее трехсот генов, кодирующих разные белки, которые необходимы для нормальной слуховой функции. Это примерно 1% всех генов человека! Некоторые из них специфичны только для слуховой функции, другие производят белки, работающие как в органе слуха, так и в других органах и тканях. Дефекты в таких генах могут вызывать множественные патологические изменения в разных органах - синдромы. Известно уже около 400 синдромов, включающих глухоту. Но это не более 30% всех случаев наследственной потери слуха. В 70% случаев единственная патология - глухота, причем чаще всего встречается ее нейросенсорная форма.

Изучение молекулярных механизмов слуховой функции и идентификация генов, ее контролирующих, начались относительно недавно. В 1999 году в журнале «Clinical Genetics» вышла статья с символичным названием « Начало молекулярной эры исследований слуха и глухоты », авторы которой отметили, что в последние два года эти исследования существенно продвинулись вперед. Тогда было известно только о нескольких генах, дефекты которые вызывают глухоту. С тех пор прошло совсем немного времени, но полученные результаты весьма значительны. Специалисты по генетике человека картировали на хромосомах многие участки (локусы), ответственные за глухоту: число таких локусов приближается к 90. Идентифицировано несколько десятков генов, повреждения которых вызывают нарушения слуха, они найдены практически на каждой хромосоме. Кроме того, описано несколько патогенных мутаций и в митохондриальной ДНК.

1.2 Наследственная синдромная Гл/Тг

Альпорта синдром (A.C. Alport, 1880--1950, южноафриканский врач; син.: гломерулонефрит семейный с глухотой, нефрит наследственный семейный геморрагический, синдром отоокулоренальный) -- наследственная болезнь, характеризующаяся гематурией, протеинурией, лейкоцитурией, тугоухостью или глухотой, иногда катарактой, сферофакией, пигментным ретинитом и развитием в возрасте 16--35 лет почечной недостаточности; наблюдается только у мальчиков, наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Синдром Альпорта является моногенным заболеванием, но генетически разнороден. Обнаружены как аутосомно-доминантные, так и Х-сцепленные рецессивные и аутосомно-рецессивные формы. Локализованы два гена, связанные с нарушениями слуха при синдроме Альпорта, - 2q36-37 и Xq22.

Характерными признаками синдрома являются гематурия ( наличие в моче эритроцитов - 100% случаев) и протеинурия ( содержание в моче белка - 70 - 80% случаев). Гематурия может выявляться на первом году жизни («красная пеленка»), но чаще она появляется в течение первого или второго десятилетия. У мужчин часто развивается почечная недостаточность. Обнаруживаются пороки развития почек. Заболевание почек у больных женщин, как правило, выражено менее тяжело, но отмечается тяжелый токсикоз при беременности. У 10% больных с синдромом Альпотра отмечается глазная патология в виде изменения формы хрусталика и кортикальных катаракт.

У 50% больных отмечается двухстороннее нейросенсорное снижение слуха в основном на средние и высокие частоты. Оно начинается обычно в первые годы жизни и затем прогрессирует. Степень слуха варьирует, но в целом дефект слуха относительно легкий. Потери слуха чаще наблюдаются у мальчиков. По отдельным данным соотношение полов больных с потерями слуха при этом синдроме составляет 3М : 2Ж. Имеются сообщения дегенеративных изменениях у больных волосковых клеток кортиева органа и нейронов спирального узла в базальном завитке улитки внутреннего уха.

Таким образом, синдром Альпорта представляет собой аутосомно-доминантное или Х-сцепленное рецессивное заболевание с более тяжелым поражением мужчин. Известно, что патология при этом синдроме связана с дефектом в белках-коллагенах IV типа. Для Х-сцепленной рецессивной формы возможна ДНК - диагностика. При определении типа наследования нужно учитывать то, что женщины-гетерозиготы могут иметь признаки гематурии.

Грефе -- Шегрена синдром (A. Graefe, 1828--1870, нем. офтальмолог; T. Sjцgren, совр. шведский психиатр) -- наследственная болезнь, характеризующаяся олигофренией, шизофреноподобным синдромом, мозжечковой атаксией, глухотой или тугоухостью, пигментным ретинитом, катарактой, часто сочетающимися с маленьким ростом, микроцефалией, деформацией стоп и искривлением позвоночника; наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Маринеску -- Шёгрена синдром (G. Marinescu, румынский невропатолог, 1863--1938; К. G.Т. Sjugren, шведский психиатр, родился в 1899 г.; синоним: синдром Маринеску -- Драганеску -- Василиу, синдром Маринеску -- Шегрена -- Гарленда) -- редкое наследственное заболевание, характеризующееся сочетанием двусторонней врожденной катаракты с атаксией и слабоумием. Тип наследования аутосомно-рецессивный; частота в популяции не установлена; оба пола поражаются в равной степени. Патоморфологическая картина неспецифична. Выявляют атрофию мозжечка, менее выраженную атрофию ганглиозных клеток коры больших полушарий мозга, дегенеративные изменения ядер ствола головного мозга и др.

Проявляется в раннем возрасте, последовательность развития симптомов может быть различной даже у больных в одной семье. Постоянными компонентами синдрома являются врожденная катаракта, спиноцеребеллярная атаксия, слабоумие. К менее постоянным симптомам относятся низкий рост, различные диспластические признаки, костные аномалии (высокое небо, высокий свод стоп, кифосколиоз, арахнодактилия и др.), глухота, различные неврологические нарушения (пирамидные симптомы, миопатические проявления, эпилептические припадки, косоглазие, реже -- экстрапирамидные симптомы).

Синдром Ваарденбурга. Синдром впервые описан в 1951 г. П. Ваанденбургом. Встречается с частотой 1: 4000. Среди детей с врожденной глухотой больные с синдромом Ваанденбурга составляют около 2%. Болеют в равной степени и мужчины и женщины. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Синдром Ваанденбурга генетически гетерогенен и может быть вызван доминантной мутацией в одном из 2-3 разных генов. Один из таких генов - 2q35.

Экспрессивность характерных признаков синдрома сильно варьирует. Из всех проявлении синдрома Ваанденбурга нарушения слуха являются наиболее тяжелыми. Они встречаются более чем у 20% больных. Дефект слуха является врожденным и чаще двусторонним, чем односторонним; варьирует от слабой степени до глухонемоты. По характеру аудиограмм выделены две группы больных. В первой обнаруживается почти полная глухота с некоторыми остатками слуха на низких частотах; во второй - умеренное понижение слуха на низких и средних частотах при достаточно хорошей слышимости на высоких частотах. Патология вызвана поражением кортиева органа, а в некоторых случаях почти полным его отсутствием.

Классическими признаками синдрома являются также: смещение наружу внутренних углов глаз при сохранении нормального расстояния между зрачками, сращение бровей, необычное выражение лица из-за высокой широкой переносицы ( «профиль римского легионера» ), гетерохромия радужной оболочки глаза ( разноцветные глаза или наличие голубых и коричневых пятен ), нарушение пигментации волос ( седая прядь надо лбом ), наличие непигментированных участков на коже, нарушение функции вестибулярного аппарата. Сочетанное нарушение двух разных систем - слуха и пигментации - при одном и том же моногенном заболевании позволяет предположить, что дефектный ген начинает проявлять себя в раннем эмбриогенезе и в той части зародыша, из которой развиваются обе системы. Это могут быть клетки нервного гребня, из которых затем формируются и меланоциты кожи и нервные клетки слухового анализатора.

Заболевание может не только передаваться по наследству вертикально от больных родителей детям, но и возникать по причине новых мутаций половых клетках здоровых родителей. Считается, что большинство случаев синдрома Вавнденбурга относятся именно к таким спорадическим случаям. Родословная для семьи с синдромом Ваанденбурга показана на рис.

Вилдерванка синдром (L.S. Wildervanck, совр. голландский генетик; син. синдром шейно-глазоакустический) -- наследственная болезнь, проявляющаяся врожденной глухотой, двусторонним периферическим параличом наружной прямой мышцы глаза, гипоплазией зубов, ушных раковин, иногда гетерохромией радужки и т.д.; наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Синдром Ушера. Синдром Ушера ( синоним - глухота с пигментным ретинитом ) встречается с частотой приблизительно 3 : 100 000 детей и составляет среди детей с наследственной глухотой от 3 до 10%. Болеют в равной степени и мужчины и женщины.

Почти у 90% больных резко выраженная двусторонняя нейросенсорная глухота, вызванная изменением улитки, ее нерва, питающих сосудов. Синдром характеризуется не только глухотой ( полной или частичной ), но и медленно прогрессирующим пигментным ретинитом, выявляющимся уже в первом десятилетии, который связан с патологическими изменениями структуры и функции пигментного эпителия и сетчатки глаза. Зрительные симптомы болезни связаны дегенеративными процессами в палочках и колбочках сетчатки, приводящими к нарушению к световой и контрастной чувствительности глаза. Больные жалуются на плохое видение ночью, трудности при переходе из светлого помещения в темное и наоборот. Кроме ночной слепоты при синдроме Ушера наблюдается сужение полей зрения и потеря способности различать цвета. Способность читать сохраняется в длительное время, пока в патологический процесс не вовлекаются колбочки. К 60-летию до 60% больных теряют зрение.

Кроме патологии слуха и зрения у большинства больных наблюдаются нарушения вестибулярного аппарата, а у около 25% больных - психические расстройства и слабоумие. Имеются сообщения о звуковых галлюцинациях у этих больных. По данным магниторезонансной томографии у больных имеются поражения среднего мозга и мозжечка, однако, как они связаны с клиническими симптомами синдрома Ушера - неясно. По сочетанию всевозможных дефектов различают несколько типов синдрома Ушера.

Изучение генных мутаций при синдроме Ушера показало, что синдром представляет собой группу генетически гетерогенных заболеваний, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу. Его возникновение может быть связано с генами, локализованными на 1-й хромосоме ( в области 1q41 ), на 3-й хромосоме ( в области 3q25 ), на 10-й хромосоме ( в области 10q21 ) и на 11-й хромосоме ( в областях 11q12 и 11q15 ). Частота гетерозиготного носительства генов около 1 : 100. Белки, кодируемые этими генами, формируют клеточные отростки и синапсы как в улитке, так и в сетчатке глаза.

Ранняя диагностика синдрома Ушера чрезвычайно важна для правильного планирования коррекционной работы с учетом грозящих детям нарушений зрения. Особое значение приобретает профилактика этого наследственного заболевания. Следует своевременно предупреждать родителей, имеющих одного ребенка с синдромом Ушера, о риске повторного рождения с тем же синдромом.

1.3 Наследственная несиндромная (моносимптоматическая) Гл/Ту

Существует множество классификаций наследственности глухоты: наследственная моносимптоматическая глухота; наследственная глухота в комбинации с поражением других органов и систем, передающая как аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный с полом признак.

Аутосомно-доминантная глухота бывает двусторонней и делится на два типа:

1. Детская, возникающая до 15 лет

2. Взрослая, развивающаяся в более позднем возрасте.

Аутосомно-рецессивная потеря слуха, которая чаще носит врожденный характер, не может прогрессировать. Степень нарушения обычна значительна.

Различают высокочастотную, низкочастотную и среднечастотную доминантную прогрессирующую тугоухость.

Среди выраженных дефектов слухового восприятия у детей чаще всего встречаются глухота и тугоухость с аутосомно-рецессивным типом наследования ( 80% ). Дефект слуха с аутосомно-доминантный типом наследования встречается примерно в 4раза реже.

На рецессивный Х-сцепленный тип наследования приходится немногим более 1%.

Частота кровнородственных браков в большинстве панмиксных ( смешанных ) популяций составляет не более 1 - 2%, а среди родителей глухих детей этот показатель оказался в 4 - 6 раз выше. В популяциях с высоким коэффициентом инбридинга (родства) частота кровнородственных браков между родителями глухих детей с нарушениями слуха может достигать 35 - 50 %.

От степени инбредности популяции зависит распространенность в ней генетической патологии слуха. Но это обстоятельство обратил внимание еще Пауль Закхия, живший в 1584 - 1650 г.г. Во время предпринятого им путешествия ученый отметил, что «причины глухоты варьировались… Общины, в которых были высоко распространены браки между родственниками, отличались особенно высокой частотой наследственной глухоты». Влияние степени инбредности популяции на частоту нарушений слуха подтверждают результаты сравнения распространенности нарушений слуха в современных панмиксных и изолированных популяциях. Так, частота глухоты у новорожденных в США составляет 1 : 1000, а в инбредной группе амишей, проживающих в США, 1,8 : 1000. В Японии, отличающейся высоким коэффициентом инбридинга, частота наследственной врожденной глухоты среди школьников с нарушениями слуха достигает 60%. По данным разных авторов, патологическая наследственность является причиной не менее 50% всех случаев перцептивного нарушения слуха у детей.

Мною было проведено словесное описание родословной нескольких человек, имеющих Гл/Ту и графическое изображение родословной. К этой работе прилагаются несколько титульных листов.

2. Краткие сведения о молекулярной генетике детской несиндромной Гл/Ту

В первой половине 20 в. была показана дробимость гена, установлены явление эффекта положения гена, связь генетических элементов с ДНК и сделан ряд других важных открытий. После открытия в 1953 г. структурной и функциональной природы молекул ДНК как носителей генетической информации начался современный этап изучения проблемы Н. Важнейшим достижением этого этапа является установление всеобщности материальных основ Н. на базе молекул ДНК и РНК.

Основной целостной единицей жизни служит клетка, имеющая ядро и цитоплазму, причем ядру принадлежит основная роль в обеспечении преемственности признаков и особенностей развития. Ядро содержит нитевидные структуры -- хромосомы, представляющие собой образования, состоящие из ДНК и белка. слух наследственный тугоухость ген

Основной формой воспроизведения организмов является половой процесс, когда отдельная особь появляется из оплодотворенной яйцеклетки, или зиготы. Самовоспроизведение организмов, в основном растений, может осуществляться при помощи вегетативного размножения. В этом случае потомки возникают из частей родительской особи. При половом размножении происходит расщепление признаков потомства в зависимости от генотипов, вследствие чего, например, при скрещивании гибридных или высокогетерозиготных растений часто наблюдаются возврат к диким формам и потеря ценных сортовых признаков. При вегетативном размножении длительное время удается сохранять генетические свойства сортов. Установлено, что любая растительная клетка, не потерявшая в ходе своей дифференцировки ядра и цитоплазмы, может в культуре превратиться в каллусную, или зиготоподобную, клетку и дать начало новому организму. В экспериментальной биологии широкое распространение получил инбридинг -- скрещивание близкородственных особей.

Наследственная информация, заключенная в генах каждой особи (совокупность всех генов, присущих данной особи), носит название генотип, идиотип, или генетическая конституция, является итогом исторического развития данного вида и материальной основой будущей эволюции. Явление наследственности рассматривается как сложная молекулярная внутриклеточная система, обеспечивающая хранение и реализацию информации, в соответствии с которой осуществляются жизнь клетки, развитие особи и ее жизнедеятельности. Реализация наследственной информации, записанной с помощью генетического кода -- чередования нуклеотидов в ДНК зиготы, происходит в результате непрерывных взаимовлияний ядра и цитоплазмы, межклеточных взаимодействий и гормональной регуляции активности генов.

В последние годы открыто более 50 генов, мутации хотя бы в одном из которых приводят к серьезным нарушениям слуха. Поэтому глухоту считают генетически неоднородным заболеванием, но в каждом конкретном случае - моногенным.

В табл. 1.1. мы приводим некоторые из идентифицированных генов, а также названия белков, которые они кодируют, и тип нарушений, с которыми они связаны.

В настоящее время выяснилось, что часть из этих белков принимает участие в эмбриогенезе внутреннего уха как целостного органа. Другие нужны для развития волосковых клеток, точнее, для формирования на их поверхности пучков механико-чувствительных волосков. Если в генах, кодирующих эти белки, имеются мутации, то волоски дегенерируют еще до рождения ребенка. Предполагается, что в нормальной слуховой системе эти белки образуют макромолекулярный комплекс, который обеспечивает правильную структуру цитоскелета волосков, без которой невозможна механико-электрическая активность клеток.

Структура волосковых клеток - это не единственное уязвимое звено в слуховой системе. Генные мутации могут нарушить работу и других важных для системы слуха клеток, например, поддерживающих клеток, окружающих волосковые клетки. Эти клетки образуют друг с другом межклеточные каналы (щелевые контакты). По этим каналам свободно проходят ионы, в том числе калий, принимающий участие в формировании электрического потенциала в волосковых клетках. Недавно было обнаружено, что почти 50% больных с аутосомно-рецессивной формой глухоты и тугоухости из Европы и США имеют мутации в гене белка коннексина 26 (GJB2 гене), образующих эти каналы. При мутациях в гене коннексина 26 межклеточные каналы закрываются, и волосковые клетки гибнут из-за накопления вокруг них избытка калия.

Ген коннексина 26 расположен на 13-ой хромосоме человека. Нормальная последовательность нуклеотидов в этом гене показана на рис. 10.2. При врожденных нарушениях слуха у детей обнаруживается мутация 35delG - выпадение (делеция) гуанина в 35 положении кодирующей области гена. Эта мутация приводит к изменению рамки считывания гена, появлению преждевременного стоп-кодона, на котором прерывается синтез белка коннексина 26. В результате этого белок оказывается не функциональным. Если мутация имеется в гомозиготном состоянии (аа), то в организме полностью отсутствует этот белок, и возникают нарушения слуха. Но если мутация имеется только в одном аллеле (в гетерозиготном состоянии Аа), то белок синтезируется за счет нормального аллеля А, и слух не нарушается. Патогенные мутации в GJB2 гене сильно различаются в разных популяциях. Мутация 35delG является самой частой у людей из центральной европейской части РФ, а в азиатской части Евразии преобладают другие мутации, например, мутация 235delC (выпадение цитозина в 235 положении кодирующей области).

Гены,ответственные за нарушения слуха, в геномене человека. Число сверху - номер хромосомы, снизу - количество «подозреваемых» генов в этой хромосоме. МТ - митохондриальный геном. Крупно показана 13-я хромосома с генами коннексинов.

2.1 Гетерогенность наследственной несиндромной Гл/Ту

Во многих случаях у больных кроме нарушений слуха не имеется каких-либо других значительных аномалий, - эти случаи называют несиндромными или моносимптоматическими. Такого рода несиндромные нарушения представлены несколькими десятками форм, различающимися степенью и характером потери слуха, а также локализацией дефекта в слуховой системе. Гетерогенность несиндромной глухоты объясняется следующим. Чтобы слух был нормальным, требуется нормальная работа сотен генов, взаимодействующих между собой. Каждый из них имеет рецессивные и/или доминантные аллели глухоты. Нормальный слух развивается в том случае, если в каждой из пар генов имеется хотя бы один нормальный аллель, выступающий как доминантный. Если хотя одна пара представлена рецессивной гомозиготой по аллелю глухоты, то человек будет иметь потери слуха. Глухота развивается и в том случае, если человек гетерозиготен по какому-то гену, а мутантный аллель ведет себя как доминантный по отношению к нормальному. Благодаря быстрому прогрессу в области молекулярной генетики в настоящее время уже выявлено несколько десятков аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных аллелей генов несиндромной глухоты, а также несколько рецессивных , Х-сцепленных аллелей. По некоторым данным, в московской популяции число разных рецессивных аллелей глухоты может достигать 5 - 10.

Имеются некоторые различия в фенотипе между аутосомно-рецессивными и аутосомно-доминантными нарушениями слуха. Аутосомно-рецессивные случаи, как правило, являются врожденными или “доречевыми” и не прогрессируют, а аутосомно-доминантные - “послеречевыми” и продолжают прогрессировать в детском и более позднем возрасте. Это может объясняться тем, что при аутосомно-рецессивной патологии слуха (генотип гомозиготен) полностью отсутствует функциональный белок, участвующий в работе слуховой системы. При аутосомно-доминантной глухоте генотип обычно гетерозиготен, и если функция нормального аллеля подавлена не полностью, то дегенеративные изменения могут вначале быть незначительными. Однако, постепенно накапливаясь, они, в конце концов, приводят к потере слуха.

И для рецессивной и для доминантной глухоты характерна сохранность восприятия тонов низкой частоты. Предполагается, что это связано с преимущественным поражением у больных основания кортиева органа, а не вершины, которая ответственна за восприятие низких тонов. Аутосомно-рецессивная глухота обычно бывает двусторонней. Односторонняя глухота, как правило, аутосомно-доминантная: доминантные гены не всегда обладают полной пенетрантностью.

Ранее считалось, что в московской популяции имеется 5-10 разновидностей аутосомно-рецессивной глухоты/тугоухости. Однако последние данные ДНК-диагностики в европейской части РФ свидетельствуют, напротив, о том, что практически вся наследственная доречевая несиндромная нейросенсорная глухота/тугоухость вызвана мутациями в одном гене - GJB2, кодирующем коннексин 26. По результатам молекулярной диагностики, проведенной еще ранее в странах Европы и США, мутация в гене коннексина 26 обнаруживается, более чем, у 50% глухих и тугоухих с аутосомно-рецессивными врожденными нарушениями слуха. Во многих странах молекулярно-генетический тест на мутации в коннексине 26 теперь включен в диагностику нарушений слуха у новорожденных, а также у членов семей, где встречаются глухие или слабослышащие родственники.

2.2 Аутосомно-рецессивная Гл/Ту, связанная с геном коннексина 26 (GJB2 геном)

Аутосомно-рецессивная GJB2-связанная глухота/тугоухость носит название аутосомно-рецессивной глухоты-1 (в англоязычной литературе DFNB1) (табл. 1.1). Этот тип глухота/тугоухости предполагается, если нарушения слуха являются долингвальными (обнаруживаются при рождении или в раннем детстве), оказываются глубокими, не имеют явной причины, не сопровождаются другими заболеваниями, относятся к аутосомно-рецессивному типу и, как правило, не прогрессируют. Напомним, что родословные семей с аутосомно-рецессивными заболеваниями имеют следующие характерные черты.

Больные дети в большинстве случаев рождаются от фенотипически здоровых родителей, являющихся гетерозиготными носителями патологического гена:

P Aa x Aa

G A, a A, a

F1 AA (здоровый), 2Aa (здоровые носители), aa (больной).

Т.е. у родителей-гетерозигот 25 % детей могут быть больными (генотип аа), 75% фенотипически здоровыми (генотипы АА и Аа), но 50% из них будут носителями мутантного гена (генотип Аа).

Рис.2 Коннексиновые каналы

При аутосомно-рецессивном типе заболевания возможны и другие варианты браков, в которых могут родиться больные дети:

мать и отец больны: мать (аа) х отец (аа) - все дети будут больными (генотип аа);

один родитель гетерозиготный носитель, другой болен, например, мать (Аа) х отец (аа) - 50% детей будут больными (генотип аа) и 50% фенотипически здоровыми (генотип Аа), при этом гетерозиготными носителями дефектного гена.

3. Распространенность GJB2-связанной Гл/Ту среди детей с нарушениями слуха

Было проведено специальное исследование, чтобы определить распространенность аутосомно-рецессивной GJB2-связанной глухоты/тугоухости среди молодых взрослых с долингвальными нарушениями слуха, проживающими в европейской части России. Вначале была определена частота всех случаев долингвальной глухоты/тугоухости. Как оказалось, она составляет более 90% всех случаев детских нарушений слуха, и только около 10% нарушений появляются в возрасте после 3 лет. Большинство молодых взрослых с долингвальной глухотой/тугоухостью проблем со здоровьем не имели, т.е. потенциально могли иметь GJB2-связанную глухоту/тугоухость. Чтобы определить частоту GJB2-связанной глухоты/тугоухости среди этой несиндромной группы, мы разделили ее на 3 подгруппы (таблица 1.2) в соответствии с родословными и анамнезом. Две подгруппы включали приобретенную и семейную глухоту/тугоухость, соответственно. Кроме того, была выделена подгруппа спорадических случаев с неясной этиологией, поскольку для многих детей причина заболевания осталась неизвестной. В группу с семейной глухотой/тугоухостью вошли все молодые взрослые, в семьях которых встречались близкие или дальние родственники с нарушениями слуха, возникшими в раннем детстве, независимо от того были ли родители слышащими или нет. Например, туда вошли не только такие, у которых один или оба родителя были с нарушениями слуха, но и такие, родители которых были слышащими, однако, глухота или тугоухость имелась у нескольких их детей. Последняя подгруппа - это случаи с классическим аутосомно-рецессивным типом наследования (см. выше). В связи с таким широким толкованием семейной глухоты/тугоухости она была практически тождественна наследственной.

ДНК-диагностика мутаций в GJB2 гене была проведена для 27 человек. Результаты показаны в таблице 1.3. Видно, что мутации в GJB2 гене обнаруживаются в 94% семейных случаев. Вместе с тем, наследственные формы выявляются не только здесь, но и в подгруппе спорадических случаев с неясной этиологией, хотя и реже (в 38% случаев). В подавляющем большинстве случаев выявлена мутация 35delG (95% мутантных аллелей). Другими мутациями были 235delC and 167delT. Если пересчитать данные тестированных подгрупп по семейным, спорадическим и приобретенным случаям пропорционально для всего пула молодых взрослых (74 человека, таблица 1), то оказывается, что мутации в GJB2 гене составляют 58% всей долингвальной нейросенсорной несиндромной глухоты/тугоухости.

Таблица 1.2 Этиология глухоты/тугоухости в группе молодых взрослых с врожденными или ранними детскими нарушениями слуха.

Таблица 1.3 Частота и спектр мутаций в GJB2 гене у молодых взрослых с нарушениями слуха из центральной европейской части РФ

Итак, практически вся семейная долингвальная нейросенсорная глухота/тугоухость в исследованной нами группе была связана с одним GJB2 геном, т.е. является не только аутосомно-рецессивной, но и гомогенной. Большая частота GJB2-связанной глухоты/тугоухости обнаруживается и в спорадических случаях неясной этиологии, что уже стало хорошо известным фактом. Однако причиной спорадической глухоты/тугоухости могут быть и негенетические факторы, не выявленные клинически. В двух явных случаях приобретенной Гл/Ту мутаций GJB2 гена не обнаружено.

Т.о., несмотря на небольшую выборку, эти данные убедительно показывают, что центральная Россия, вместе с другими странами Европы и США, оказывается регионом с очень высокой, возможно, с самой высокой в мире частотой GJB2-связанной глухоты/тугоухости среди всех долингвальных нейросенсорных нарушений слуха. Что из этого следует? Во-первых, что у детей, оба родителя которых имеют врожденные или ранние детские нарушения слуха, увеличивается вероятность родиться глухими. Для таких семей можно предположить, что оба родителя с нарушениями слуха - гомозиготы aa (хотя это и не всегда так). Рождение в такой семье глухого или тугоухого ребенка является серьезным указанием на то, что и все другие дети в этой семье родятся с нарушениями слуха. Т.е., как и родители, они будут иметь генотип aa. Другими словами, GJB2-связанная глухота/тугоухость в популяциях, в которых она является самой распространенной формой наследственных нарушений слуха, имеет большую вероятность воспроизводиться в браках глухой/глухой.

Конечно, бывают и другие варианты брачных пар, оба супруга в которых имеют разные негенетические и генетические причины нарушений слуха. Если один из родителей, например, не имеет мутации а, то у таких пар могут рождаться дети без нарушений слуха. Вместе с тем проведенные в США исследования показали, что за последние 200 лет людей с врожденными нарушениями слуха в этой стране стало рождаться вдвое больше. Объяснить это можно тем, что браки между людьми с нарушениями слуха стали заключаться чаще, и в этих браках стали чаще рождаться дети с нарушениями слуха.

В России таких исследований не проводилось. Однако, как и в США, в России за последнее столетие сильно изменились условия жизни людей с нарушениями слуха. Создание жестового языка и специализированных школ сильно повлияло на жизнь людей, лишенных слуха. Появилось больше возможностей для общения, и увеличились шансы завести семью. Особенно это коснулось людей, глухих с рождения, как в случае GJB2-связанной глухоты/тугоухости. Теперь супружеские пары глухих и тугоухих не боятся родить такие же, как они детей, а иногда даже хотят этого. Но какие все-таки у них родятся дети? На это может ответить им генетик-консультант, проанализировав данные диагностики их ДНК. Что касается других проблем, возникающих в сообществах глухих, то для их решения нужны государственные программы.

4. Наследование Гл/Ту детьми в семьях глухих родителей

Введение жестового языка в Европе и создание школ для глухих 300 - 400 лет назад переменило жизнь людей, лишенных слуха, и помогло им прорвать социальную изоляцию. Возможность изъясняться на понятном другим языке резко повысило коммуникативность глухих, увеличило их шансы вступить в брак и родить детей. Особенно актуальным это стало для людей, глухих с рождения или раннего возраста ( то есть потерявших слух до начала развития речи ): для них язык жестов, как правило, становится единственным способом общения. В странах, где существует развитая образовательная система для лишенных слуха, сформировалось особое человеческое сообщество - ( «культура глухих», или «сообщество глухих» ), где браки между глухими предпочтительны, потеря слуха не рассматривается как недостаток или дефект и многие глухие супруги хотят родить таких же детей.

Рецессивные формы «коннексиновой» глухоты, как правило проявляются с момента рождения или в раннем возрасте. От брака рецессивных С-26 - гомозигот, у которых причина потери слуха одинакова, могут родиться только глухие дети, и стой же самой причиной глухоты. Такой брак называется некомплементарным, в отличие от комплементарного, когда в браке находятся люди с различными генетическими причинами потери слуха. В компементарных браках рождаются слышащие дети , у которых дефект гена одного из родителей компенсируется работой нормального гена другого родителя. (Конечно, бывают их другие варианты « глухих « брачных пар с самыми разными, генетическим и негенетическими причинами глухоты.)

В США ретроспективно анализировались браки глухих людей, их родословные и потомство, начиная с ХIX века. Было показано, что наряду с ростом общего числа браков между глухими число некомплементарных браков практически удвоилось. Весьма вероятно, что высокая частота «коннексиновой» глухоты, наблюдаемая в наши дни, стала результатом предпочтительного (ассортативного) выбора брачного партнера по принципу «такой же, как я», в совокупности с возросшей «приспособленностью» глухих людей. Эти выводы подтверждает и компьютерное моделирование.

Такая ситуация могла иметь место в странах с достаточно долговременной традицией заключения браков между глухими - В Европе и США. В азиатских странах, видимо, такой традиции не существовало. Например в Индии браки между глухими были запещены. Ни у одного из 620 детей, которые учились в центральной школе в Улан- Баторе, образовавшейся только в 50-х годах ХХ века родители не были глухими, да и жестовый язык в Монголии был внедрен только 1994 году, Доля «коннексиновой» глухоты в наследственной потере слуха для Монголии оцениватся, в 2-4% - это существенно ниже, чем в Европейских странах.

Заключение

К медико-генетической помощи в основном прибегают супруги, имеющие больного ребенка и обращающиеся за прогнозом в отношении будущего потомства, а также лица, страдающие наследственными заболеваниями, обращающиеся за уточнением диагноза, и родственники больных, обращающиеся за прогнозом в отношении своего здоровья или здоровья будущего потомства. Однако в целом во всем мире обращаемость населения по поводу медико-генетического консультирования составляет не более 10% всех семей, нуждающихся в совете врача-генетика.

Задачей медико-генетического консультирования является определение медико-генетического прогноза, включающего в себя расчет повторного генетического риска, оценку медицинских и социальных последствий заболевания, перспективу применения методов пренатальной диагностики. При этом исходным пунктом любой консультации является постановка точного диагноза заболевания, что достигается с помощью специальных генетических методов исследования (сбор и анализ родословной, осмотр, при необходимости -- цитогенетическое, биохимическое, иммуногенетическое обследование больного и его родственников). Точный диагноз позволяет определить величину генетического риска в семье и выбрать наиболее эффективные профилактические мероприятия. При низкой степени повторного риска (до 5%) врач обычно может рекомендовать деторождение. При средней степени риска (6--20%) консультант-генетик перед принятием решения должен учитывать другие факторы -- тяжесть заболевания, продолжительность жизни. возраст родителей, наличие больных и здоровых детей в семье. В этом случае совет может быть как отрицательным, так и положительным. При высокой степени риска (выше 20%) и невозможности проведения пренатальной диагностики консультант-генетик, как правило, не рекомендует в дальнейшем иметь детей. В зависимости от степени информативности родословной, а также возможности идентификации определенного дискретного генотипа, лежащего в основе заболевания, степень риска рождения неполноценного ребенка может либо сводиться к простому менделевскому расщеплению, либо ее расчет значительно усложняется. При медико-генетического консультирования отмечается наибольшая потребность в эмпирических данных для мультифакториальных аномалий, хромосомных болезней и случаев с неустановленным типом наследования. Предложено множество математических моделей расчета степени риска и составлены конкретные таблицы повторного риска для часто встречающихся врожденных пороков развития. На основе различных методов молекулярной биологии и прежде всего техники выделения рекомбинантной ДНК разработан новый подход к прогнозированию наследственных болезней.