Ключевые позиции панъевропейских клинических рекомендаций по диагностике и лечению хронического панкреатита в фокусе гастроэнтеролога

Размещено на http://www.allbest.ru/

Ключевые позиции панъевропейских клинических рекомендаций по диагностике и лечению хронического панкреатита в фокусе гастроэнтеролога



Аннотация

Современная панкреатология является динамично развивающейся отраслью гастроэнтерологии, что закономерно отражается на растущем числе национальных (включая и Россию) согласительных документов (гайдлайнов) по диагностике и лечению хронического панкреатита (ХП), характеризующихся наличием противоречивых или неоднозначных рекомендаций. Для нивелирования подобных несоответствий впервые было принято решение о создании первого Европейского клинического протокола, составленного с соблюдением принципов доказательной медицины и содержащего научно обоснованные рекомендации по ключевым аспектам консервативного и хирургического лечения ХП. Систематические обзоры научной литературы были составлены по предварительно сформулированным клиническим вопросам 12 междисциплинарными экспертными рабочими группами (ЭРГ). Различные ЭРГ рассматривали вопросы этиологии ХП, инструментальной диагностики ХП с помощью методов визуализации, диагностики внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ПЖ), хирургического, медикаментозного и эндоскопического лечения ХП, а также вопросы лечения псевдокист ПЖ, панкреатической боли, мальнутриции и питания, панкреатогенного сахарного диабета, оценивали естественное течение болезни и качество жизни при ХП. Освещение основных положений этого консенсуса, более востребованных среди гастроэнтерологов, их анализ и необходимость адаптации к российской клинической практике явились целями написания данной статьи.

Ключевые слова: хронический панкреатит, внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, диагностика, лечение, препараты панкреатина.



Введение

Последние годы ознаменовались переосмыслением наших представлений о хроническом панкреатите (ХП), что обусловлено прорывом в диагностике и открытиями в генетике и патофизиологии болезни. Закономерно обновился и пул рандомизированных клинических исследований (РКИ) у больных ХП. Эта тенденция была подхвачена региональными гастроэнтерологическими и панкреатологическими ассоциациями (включая и Россию) с целью создания большого числа национальных согласительных документов (гайдлайнов) по диагностике и лечению ХП [1-3]. В основном такие клинические рекомендации близки по своей сути, однако обращают на себя внимание варьирование по количеству положений и подходам к достижению консенсуса, наличие противоречивых или неоднозначных решений. Для нивелирования подобных несоответствий впервые было принято решение о необходимости создания международных клинических рекомендаций по диагностике и лечению ХП. Была создана рабочая группа по «Унификации принципов диагностики и лечения ХП в Европе» (HaPanEU) в сотрудничестве с Объединенной европейской гастроэнтерологической ассоциацией (United European Gastroenterology, UEG), итогом работы которой стал первый Европейский клинический протокол, составленный с соблюдением принципов доказательной медицины, опубликованный в марте 2017 г. [4]. Двенадцать междисциплинарных экспертных рабочих групп (ЭРГ) выполнили систематические обзоры научной литературы с целью получить ответы на 101 предварительно сформулированный клинический вопрос. Так, ЭРГ 1 рассматривала вопросы этиологии ХП, ЭРГ 2 и 3 - вопросы инструментальной диагностики ХП с помощью методов визуализации, ЭРГ 4 - вопросы диагностики внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ВНПЖ), ЭРГ 5, 6 и 7 - вопросы хирургического, медикаментозного и эндоскопического лечения ХП соответственно; ЭРГ 8, 9 и 10 - вопросы лечения псевдокист поджелудочной железы (ПЖ), панкреатической боли, мальнутриции и питания, ЭРГ 11 - вопросы панкреатогенного сахарного диабета, ЭРГ 12 - естественное течение болезни и качество жизни при ХП. Рекомендации классифицировались с использованием системы оценки, разработки и изучения рекомендаций, а ответы оценивались всей ЭРГ по дельфийскому методу в режиме онлайн. ЭРГ представили свои рекомендации в рамках ежегодной встречи Объединенной европейской гастроэнтерологической ассоциации в 2015 г. На этой однодневной интерактивной конференции были высказаны соответствующие комментарии и замечания, а каждая рекомендация была согласована путем подсчета голосов в ходе пленарного голосования (Управление тестирования и оценки). После заключительного раунда поправок, выполненных на основе этих замечаний, был составлен проект документа, который далее отсылался внешним рецензентам. В ходе подсчета голосов 70% были классифицированы как «сильные», а пленарное голосование выявило «высокую согласованность» по 99 (98%) рекомендациям. Таким образом, предложенный клинический протокол HaPanEU / Объединенной европейской гастроэнтерологической ассоциации 2016 г. содержит научно обоснованные рекомендации по ключевым аспектам консервативного и хирургического лечения ХП, составленные на основе современных научных данных, что диктует необходимость их анализа и адаптации к российской клинической практике. Именно этой цели и посвящена настоящая статья, созданная для помощи в работе практикующим врачам. Поскольку невозможно в одной статье отразить всю информацию, проработанную и доложенную ЭРГ, ниже рассмотрены те вопросы и утверждения, которые наиболее актуальны в работе гастроэнтеролога, терапевта, врача общей практики.



Для каждого клинического вопроса были предложены критерии доказательности и применимости научных данных:

1. Рекомендация: степень убедительности рекомендации по системе GRADE (1 - высокий, 2 - низкий).

2. Качество доказательной базы (А - высокое, B - среднее, C- низкое).

3. Уровень согласованности решения (высокий/низкий) в ходе пленарного голосования.

Этиология ХП (ЭРГ 1)

Что необходимо сделать для определения этиологии ХП у взрослых пациентов?

У пациентов с ХП необходимо собрать полный и подробный анамнез, выполнить лабораторные анализы и визуализирующие исследования (GRADE 2C, высокая согласованность).

Комментарии. ХП - воспалительное заболевание ПЖ с, как правило, длительным анамнезом, которое приводит к замещению собственной ткани железы фиброзной тканью, развитием эндокринной и/или экзокринной недостаточности ПЖ. У пациентов с ХП повышен риск развития рака ПЖ. Наиболее распространенным фактором риска ХП является злоупотребление алкоголем, причем риск возрастает экспоненциально, и конкретный вид потребляемого алкоголя не имеет значения. Количество и продолжительность потребления алкоголя, необходимые для развития ХП, пока однозначно не установлены. Некоторые авторы говорят о потреблении алкоголя на уровне не менее 80 г/сут в течение как минимум 6 лет. Курение является независимым фактором риска ХП и приводит к прогрессированию ХП, поэтому всем пациентам следует рекомендовать бросить курить [4, 5].

Генетические факторы также способствуют развитию ХП. Наиболее важными генетическими факторами риска являются изменения генов катионного трипсиногена (PRSS1), ингибитора сериновой протеазы типа Казал-1 (SPINK1) и карбоксипептидазы A1 (CPA1). Другими генами, указывающими на генетическую предрасположенность, считаются муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости (CFTR), химотрипсиноген C (CTRC) и карбоксиэстролипаза (CEL) [6, 7].

Для диагностики ХП и попытки определения этиологии необходимо собрать полный анамнез жизни и болезни, провести клиническое обследование, включающее визуализирующие исследования и функциональные тесты. Этиологию ХП устанавливают после тщательного обследования пациента с учетом всех известных факторов риска, в т. ч. с оценкой алкогольного анамнеза и стажа курения, определения скрытой приверженности к алкоголю (например, с помощью вопросника AUDIT), а также с использованием скринингового блока лабораторных показателей (уровень триглицеридов, уровень ионизированного кальция для исключения первичного гиперпаратиреоза; уровень углеводно-дефицитного трансферрина / фосфатидилэтанола) в крови и семейного анамнеза [4].

В соответствии с действующими согласованными рекомендациями следует исключить аутоиммунный панкреатит (АИП), в т. ч. тогда, когда не удается установить другую этиологию. К признакам АИП относят повышенный уровень сывороточного иммуноглобулина IgG4, наличие аутоантител к лактоферрину и карбоангидразе, а также типичные признаки АИП при использовании методик визуализации [8].

Холецистолитиаз и/или холедохолитиаз сами по себе не считаются факторами риска развития ХП. Повышают ли анатомические аномалии, например, расщепленная ПЖ (pancreas divisum), риск ХП, пока остается предметом дискуссий; однако при наличии дополнительных факторов риска расщепленная ПЖ может привести к развитию ХП. Если этиологический фактор установить не удается, можно предложить генетический скрининг по вариантам в генах предрасположенности [4].

В недавних клинических рекомендациях ХП классифицировали по различным формам (кальцифицирующий, обструктивный, аутоиммунный и бороздчатый (groove pancreatitis)). Эта классификация основывается на клинических признаках, морфологических характеристиках и ответе на лечение. При кальцифицирующем ХП, к примеру, имеют место перилобулярный фиброз и разрушение ацинарного аппарата с воспалительной инфильтрацией клеток. Обструктивный ХП развивается как вторичный процесс вследствие разрушения части ПЖ с развитием блока и дистальной дилатации протока ПЖ, последующей атрофией ацинарных клеток и фиброза. Характеристики АИП подробно обсуждаются ниже. Наконец, бороздчатый панкреатит поражает борозду между головкой ПЖ, двенадцатиперстной кишкой и желчным протоком.

Следует ли исключать диагноз АИП у всех пациентов с панкреатитом?

Если у пациента не удается установить этиологию ХП, то следует исключить диагноз АИП (GRADE 2C, высокая согласованность).

Комментарии. АИП представляет собой редкую форму заболевания, составляющую до 5% от всех ХП с наличием гендерных отличий в пользу мужчин (отношение 2:1). Примерно у 5% пациентов с подозрением на рак ПЖ в конце концов диагностируют АИП. Условно специфичны для АИП рецидивирующая абдоминальная боль и механическая желтуха примерно у 50% пациентов. Выделяют 2 типа АИП. При АИП 1-го типа сывороточный уровень IgG4 в большинстве случаев оказывается повышенным, а гистологическая картина соответствует лимфоплазмоцитарному склерозирующему панкреатиту (ЛПСП) с облитерирующим флебитом и перидуктулярным фиброзом. При АИП 2-го типа сывороточный уровень IgG4 остается в пределах нормы, гистологически выявляются идиопатический протоково-концентрический панкреатит (ИПКП) и гранулоцитарные эпителиальные поражения. Если АИП 1-го типа часто сочетается с широким спектром IgG4-ассоциированных заболеваний, то АИП 2-го типа может сопровождаться язвенным колитом [9]. Важной особенностью АИП является хороший ответ на иммунносупрессивную терапию, своевременное назначение которой может способствовать нормализации экзокринной и эндокринной функций ПЖ [10]. Однако постановка диагноза АИП остается сложной задачей, поскольку у пациентов с этим заболеванием часто присутствует атипичная симптоматика [11]. Таким образом, АИП может лежать в основе любого воспаления ПЖ, следовательно, необходимо выполнить комплексную диагностику.

Классификация

Существует ли рекомендованная система классификации, которую следует использовать при определении этиологии заболевания?

Оптимальная система классификации ХП с определением этиологии отсутствует, имеющиеся системы классифицирования необходимо изучить в рамках РКИ с конечными точками заболеваемости и смертности. Только таким образом можно будет рекомендовать в будущем наиболее обоснованную систему классификации ХП (GRADE 2C, высокая согласованность).

Комментарии. Системы классификации имеют большое значение для определения стратегий ведения пациентов, поскольку стратегия лечения не может основываться исключительно на типе и степени морфологических изменений в ПЖ, но должна включать результаты клинических, функциональных и визуализирующих исследований. К настоящему времени общепринятая система классификации не создана. Наиболее известны следующие классификации:

1. Манчестерская классификация.

2. Классификация АВС.

3. Классификация M-ANNHEIM.

4. Классификация TIGAR-O.

5. Классификация Rosemont.

Манчестерская классификация использует методы визуализации и клинические признаки ХП [12]. Степень тяжести заболевания в большей степени зависит от наличия экзокринной и/или эндокринной недостаточности или наличия осложнений, в то время как результаты визуализирующих исследований имеют второстепенное значение. Классификация АВС базируется на тех же положениях, что и Манчестерская классификация [13]. Классификация Rosemont была разработана для диагностики ХП с использованием эндо-УЗИ [14]. В классификационной системе M-ANNHEIM объединены степень, тяжесть и клинические характеристики ХП, учитывается индекс тяжести заболевания [15]. Классификация TIGAR-O включает 6 этиологических групп ХП: токсико-метаболического, идиопатического, генетического, аутоиммунного, обструктивного ХП и рецидивирующего острого панкреатита [16]. Таким образом, фактор этиологии ХП принимается во внимание только в классификациях TIGAR-O и M-ANNHEIM.

Клиническое течение ХП

Может ли ХП протекать по-разному?

В зависимости от этиологии ХП характеризуется разными клиническими вариантами течения и отдаленными осложнениями (GRADE 1В, высокая согласованность).

Комментарии. Течение ХП и риск развития рака ПЖ значительно варьируют между разными этиологическими группами. Кальцификация, экзокринная и эндокринная недостаточность развиваются у пациентов с алкогольным и наследственным ХП после более короткого периода времени, чем при другой этиологии. Отказ от потребления алкоголя позволяет снизить скорость прогрессирования заболевания, уменьшить панкреатическую боль [17, 18]. Курение признано независимым фактором риска развития ХП и кальцификации ПЖ [5]. У пациентов с ранним началом ХП (<20 лет), особенно наследственной этиологии, риск рака ПЖ значительно увеличивается, и отказ от курения может снизить риск в этой группе [19]. При наследственном ХП риск развития аденокарциномы ПЖ возрастает в 69 раз, в то время как при другой этиологии - в 13 раз [20]. Риск развития аденокарциномы ПЖ не связан с генотипом [18], ранний дебют заболевания у этих пациентов и более продолжительное течение болезни являются основными причинами повышенного риска развития рака ПЖ. Комбинация различных генетических факторов риска или прочих факторов риска, например, pancreas divisum с генетическими мутациями [21] может увеличивать риск развития ХП. Следовательно, правильное определение этиологии заболевания врачом имеет важное значение.

Диагностика

Каков наилучший из всех метод визуализации для установления диагноза ХП?

Эндо-УЗИ, МРТ и КТ считаются лучшими методами визуализации для постановки диагноза ХП (GRADE 1C, высокая согласованность).

Комментарии. Самыми распространенными методами визуализации ПЖ являются УЗИ, эндо-УЗИ, МРТ, КТ и ЭРХПГ. Метаанализ, посвященный получению сводных оценок чувствительности и специфичности различных методов визуализации, используемых для оценки ХП (42 исследования, 3392 пациента) [22], показал, что эндо-УЗИ, ЭРХПГ, МРТ и КТ имеют сопоставимую высокую диагностическую точность при первоначальной диагностике ХП. Эндо-УЗИ и ЭРХПГ превосходят в этом другие методы визуализации, а УЗИ считается наименее точным методом. ЭРХПГ сегодня не рассматривается в качестве диагностического исследования при ХП ввиду значимой инвазивности, локальной малодоступности, высокой стоимости. Результаты метаанализа согласуются с опубликованными ранее немецкими клиническими рекомендациями S3 [23].

Какой метод является наиболее подходящим для выявления кальцинатов ПЖ?

КТ-исследование является наиболее подходящим методом для обнаружения кальцинатов ПЖ, а для выявления микрокальцинатов предпочтительной считается КТ без контрастного усиления (GRADE 2C, высокая согласованность).

Комментарии. Кальцификация ПЖ - распространенное явление у пациентов с ХП. По имеющимся оценкам, у 90% пациентов при длительном наблюдении развивается кальциноз, особенно у пациентов с алкогольным ХП [24]. Визуализация с помощью КТ в портальную фазу с болюсным контрастным усилением имеет умеренную чувствительность и очень высокую специфичность (приближающуюся к 100%) для выявления внутрипротоковых конкрементов [25]. Однако кальцификаты малого размера могут оказаться в тени контрастированной паренхимы ПЖ; таким образом, КТ в фазу без контраста может быть необходимым дополнением к КТ в портальную фазу с болюсным контрастным усилением для визуализации кальцинатов, пропущенных в более позднюю фазу.

Достаточно ли для постановки диагноза ХП выполнить МРТ/МРХПГ-исследование для оценки неравномерности контура главного панкреатического протока (ГПП), его патологически измененных боковых ветвей, стриктур и расширений?

Наличие признаков, типичных для ХП, на МРТ/МРХПГ считается достаточным для установления диагноза; тем не менее результаты МРТ/МРХПГ в пределах нормы не всегда позволяют исключить наличие легких форм заболевания (GRADE 1C, высокая согласованность).

Комментарии. МРХПГ в значительной мере основывается на T2-взвешенных изображениях, позволяя выявить при ХП сужение, расширение и дефекты заполнения протоков с умеренной и высокой точностью, сопоставимой с точностью ЭРХПГ. Однако при ХП легкой степени МРХПГ характеризуется относительно низкой чувствительностью, уступая ЭРХПГ в выявлении малозаметных изменений в ГПП и его боковых ветвях.

Какие преимущества дает внутривенное (в/в) введение секретина при проведении МРХПГ с целью диагностики ХП?

Использование секретина увеличивает диагностический потенциал МРХПГ при обследовании пациентов с подтвержденным/предполагаемым ХП (GRADE 1C, высокая согласованность).

Комментарии. В/в введение секретина стимулирует экзокринную функцию ПЖ и увеличивает экскрецию секрета протоковой системой ПЖ, что обеспечивает следующие преимущества:

1. Более качественная визуализация ГПП и патологически измененных боковых ветвей по сравнению с таковыми при МРХПГ без стимуляции, что обеспечивает увеличение чувствительности диагностики ХП с 77% до 89% [26].

2. Возможность выполнить количественную оценку экзокринной функции ПЖ, коррелирующую с тяжестью панкреатита [27].

3. Теоретическая возможность диагностики внутрипротоковой папиллярно-муцинозной опухоли ПЖ, что следует доказать в специально спланированных исследованиях.

Какова роль УЗИ органов брюшной полости при подозрении на ХП?

УЗИ органов брюшной полости может использоваться только для диагностики ХП более тяжелой степени (GRADE 1А, высокая согласованность). панкреатит гастроэнтерология лечение

Комментарии. УЗИ органов брюшной полости, как правило, является первым методом визуализации, применяемым у пациентов с болями в животе и при подозрении на ХП. УЗИ широко доступно в большинстве учреждений, в т. ч. для повторных исследований без рисков, присущих другим методам визуализации (рентгеновское облучение и/или контрастные вещества). Чувствительность и специфичность УЗИ (67% / 98%) ниже, чем у КТ (75% / 91%) и эндо-УЗИ (82% / 91%) соответственно, что определяется зависимостью результатов УЗИ от опыта и знаний врача-диагноста, а также затрудненной визуализацией ПЖ у больных ожирением, при метеоризме и др. [28].

Какова роль УЗИ органов брюшной полости при подтвержденном ХП?

УЗИ можно назначать пациентам с подозрением на осложнения ХП (GRADE 2C, высокая согласованность).

Комментарии. УЗИ может использоваться для визуализации осложнений ХП, таких как скопление жидкости, псевдокисты, обострение ХП и псевдоаневризмы. РКИ, которые сравнивают УЗИ с другими методами визуализации, отсутствуют. УЗИ также можно использовать для проведения диагностических и терапевтических вмешательств на ПЖ под контролем УЗИ (биопсия, дренирование) [29].

Каковы показания для проведения эндо-УЗИ с контрастным усилением?

Эндо-УЗИ с контрастом может повысить диагностическую точность у пациентов с ХП с кистозными и солидными очагами в ПЖ (GRADE 1C, высокая согласованность).

Комментарии. Контрастирование повышает точность при описании очаговых поражений ПЖ, однако РКИ, оценивающие контрастирование при эндо-УЗИ у больных ХП, отсутствуют. Стандартный В-режим УЗИ не позволяет дифференцировать псевдотуморозный ХП от рака ПЖ. При контрастировании протоковая аденокарцинома обычно гипоэхогенна в артериальную фазу из-за ее низкой васкуляризации, тогда как очаговый ХП обычно демонстрирует контрастное усиление, аналогичное тому, что наблюдается в окружающей паренхиме ПЖ [30]. При ХП с длительным анамнезом может наблюдаться гетерогенная гиповаскуляризация вследствие фиброза, что значительно затрудняет дифференциальную диагностику с раком ПЖ [31].

Какова роль эндо-УЗИ у пациентов с подозрением на ХП?

Эндо-УЗИ является наиболее чувствительным методом визуализации для диагностики раннего ХП, а его специфичность возрастает с ростом числа диагностических критериев (GRADE 1В, высокая согласованность).

Комментарии. Эндо-УЗИ является наиболее чувствительным методом визуализации для диагностики ХП. Разработаны определенные критерии ХП, подразделяемые на паренхиматозные и протоковые. Для постановки диагноза ХП наиболее часто используется пороговая сумма из 3-4 критериев. Исходя из того, что не все критерии одинаково важны, классификация Rosemont предлагает конкретные диагностические критерии эндо-УЗИ с указанием их специфической достоверности [14]. По сравнению с гистологическим исследованием в качестве «золотого стандарта» чувствительность эндо-УЗИ превышает 80%, а специфичность достигает 100% [32].

Диагностика ВНПЖ

Каковы клинические последствия недостаточности ПЖ разной степени тяжести?

С учетом больших резервных возможностей ПЖ «легкая» и «умеренная» ВНПЖ могут быть компенсированы самим организмом, а явная стеаторея возникает уже тогда, когда секреция панкреатической липазы снижается до <10% от нормы («тяжелая»/«декомпенсированная» недостаточность). Однако пациенты с «компенсированной» ВНПЖ также имеют повышенный риск мальнутриции (в частности, жирорастворимых витаминов с соответствующими клиническими последствиями) (GRADE 1В, высокая согласованность).

Комментарии. Пациенты со стеатореей обычно жалуются на потерю веса и учащение дефекаций в течение дня с жирным обильным стулом, который трудно смывается в туалете (главным образом это происходит после еды с высоким содержанием жиров). При сокращении жира в рационе стеаторея может отсутствовать [33]. Клинические симптомы и признаки нарушенной абсорбции жирорастворимых витаминов включают: дефицит витамина К - экхимозы; дефицит витамина Е - атаксия, периферическая нейропатия; дефицит витамина А - нарушение зрения, ксерофтальмия; дефицит витамина D - мышечные сокращения или спазмы, остеомаляция и остеопороз. Кроме того, клинические последствия ВНПЖ могут включать гипероксалурию, оксалатные камни в мочевых путях, почечную недостаточность, нарушение когнитивной функции и, следовательно, работоспособности [33]. Снижение абсорбции жирорастворимых витаминов возможно и в отсутствие стеатореи у пациентов с легкой и умеренной ВНПЖ [34].

Можно ли диагностировать или исключить ВНПЖ с помощью различных методов визуализации (морфологических исследований)?

Симптомы ХП (морфологические изменения) и функциональные нарушения обычно развиваются параллельно, хотя и не всегда (GRADE 1В, высокая согласованность).

Комментарии. У большинства пациентов с ХП отмечается ассоциация между тяжестью морфологических и функциональных изменений, но у 25% пациентов обнаруживается их несоответствие [35].

Какой анализ/исследование показаны для диагностики ВНПЖ в клинической практике?

В клинических условиях необходимо провести неинвазивное функциональное исследование ПЖ. Анализ на фекальную эластазу-1 (ФЭ-1) является широко доступным, а дыхательный тест с использованием 13C-смешанных триглицеридов (13C-СТГ-ДТ) представляется альтернативным вариантом обследования. Применение МРХПГ с секретином может также использоваться в качестве метода диагностики ВНПЖ, но он дает только полуколичественные данные (Grade 1B, согласованность авторами в оригинальной публикации не указана [4], но, по мнению авторов настоящей публикации, согласованность должна соответствовать высокому уровню ввиду большого количества доказательных релевантных исследований).

Комментарии. Определение ФЭ-1 (эластазный тест) - очень простой и широко доступный анализ для косвенной и неинвазивной оценки секреции ПЖ. К сожалению, эластазный тест не позволяет исключить легкую и умеренную ВНПЖ. Пороговое значение ФЭ-1, свидетельствующее о ВНПЖ, составляет менее 200 мкг/г. Нужно учитывать вероятность ложноположительных результатов из-за разжижения кала и использовать моноклональный тест в клинической практике [36].

Коэффициент абсорбции жира (КАЖ) считается «золотым стандартом» для диагностики стеатореи при тяжелой ВНПЖ и является единственным тестом, утвержденным Управлением США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) и Европейским медицинским агентством (EMA) для диагностики и динамического контроля за заместительной ферментной терапией в клинических исследованиях. Анализ на КАЖ требует от пациентов соблюдения строгой диеты, содержащей 100 г жира в день, в течение 5 дней, и сбора всего стула за последние 3 дня из этого 5-дневного периода. Показатель КАЖ < 93% считается патологическим. К недостаткам метода относятся применимость только при тяжелой ВНПЖ, низкая специфичность (ложноположительные результаты при множестве причин вторичной панкреатической недостаточности или непанкреатической мальабсорбции), низкая доступность, трудоемкость, сложности логистики. Поэтому в некоторых европейских странах он больше не используется.

C-СТГ-ДТ является альтернативой тесту на КАЖ - как для диагностики ВНПЖ, так и для оценки эффективности терапии панкреатином в клинической практике, а новые модификации теста могут выявлять легкую и умеренную ВНПЖ. Однако и у этого теста есть ограничения, касающиеся специфичности (ложноположительные результаты при непанкреатической мальабсорбции жира) [37], кроме того, он еще не так широко доступен. Тест коммерциализирован только в некоторых европейских странах. В России этот тест также недоступен из-за отсутствия субстрата (13C-меченных триглицеридов).

Только прямые тесты, требующие забора дуоденального сока в ответ на гормональную стимуляцию (секретином и/или холецистокинином), позволяют количественно оценивать экзокринную секрецию ПЖ и надежно определять наличие ВНПЖ легкой или умеренной степени. На основании этого они были приняты в качестве стандарта [23]. Ранее эти тесты выполнялись путем введения назодуоденального зонда, хотя уже разработаны и эндоскопические варианты процедуры, которым в настоящее время отдается предпочтение в США и некоторых европейских странах [38]. Однако, независимо от того, какой конкретно метод используется для забора сока двенадцатиперстной кишки (ДПК), само обследование является инвазивным, трудоемким и дорогостоящим, выполнимым только в специализированных центрах.

Всегда ли требуется функциональное исследование ПЖ при диагностике ХП?

Для диагностики ХП требуется функциональное исследование (GRADE 2В, высокая согласованность).

Комментарии. Диагноз ХП основывается на комбинации клинических, гистологических, визуализирующих и функциональных критериев. Доказательство нарушения экзокринной функции с помощью функционального исследования особенно показано в случае проведения диагностики у пациентов с ХП с неубедительными морфологическими данными. Кроме того, экзокринная функция принимается во внимание в некоторых диагностических и классификационных системах [13, 15].

Следует ли проводить функциональное исследование ПЖ после диагностирования ХП?

Каждый пациент с впервые поставленным диагнозом ХП должен быть обследован на ВНПЖ (GRADE 1А, высокая согласованность).

Комментарии. Даже при убедительных морфологических признаках ХП клинические симптомы ВНПЖ не всегда проявляются на момент постановки диагноза, а отсутствие симптомов не позволяет надежно исключить экзокринную недостаточность [4].

Следует ли выполнять функциональное исследование ПЖ для мониторинга заместительной ферментной терапии панкреатином (ЗФТП)?

Для оценки эффективности ЗФТП в большинстве случаев достаточно убедиться в нормализации нутритивного статуса и улучшении клинической симптоматики. Если симптомы ВНПЖ сохраняются даже несмотря на адекватную ЗФТП, для оценки эффективности лечения рекомендуется выполнить функциональное исследование (13C-СТГ-ДТ или тест на КАЖ) (GRADE 2В, высокая согласованность).

Комментарии. Как правило, при назначении пациентам с ВНПЖ адекватной ЗФТП наблюдаются быстрое улучшение клинических симптомов и увеличение веса / индекса массы тела. Оценить эффект лечения следует и путем определения показателей нутритивного статуса в сыворотке крови в динамике, поскольку отсутствие симптомов не исключает наличия латентной ВНПЖ [39].

Какие параметры в крови позволяют определить мальнутрицию?

Необходимо выполнить анализы на доказанные маркеры мальнутриции: преальбумин, ретинол-связывающий белок, 25-ОН холекальциферол (витамин D) и минералы/микроэлементы (включая сывороточное железо, цинк и магний) (GRADE 2C, высокая согласованность).

Комментарии. Мальнутриция (истощение), вызванная ВНПЖ, ничем не отличается от нарушения питания вследствие других причин, что определяет отсутствие строго специфичных маркеров панкреатогенной мальнутриции [40].

Медикаментозное лечение экзокринной недостаточности ПЖ (ЭРГ 6)

Каковы показания для ЗФТП при ХП?

ЗФТП показана пациентам с ХП и ВНПЖ при наличии клинических симптомов или лабораторных признаков мальабсорбции. Для выявления признаков мальнутриции рекомендуется провести соответствующую оценку питания (GRADE 1А, высокая согласованность).

Комментарии. ВНПЖ при ХП четко ассоциируется с биохимическими маркерами нарушения питания (истощения). Классическим показанием для ЗФТП считается стеаторея с экскрецией жира с калом на уровне > 15 г/день. Однако количественное определение жиров в кале часто не проводится. Поэтому показаниями к ЗФТП также являются патологические результаты функционального исследования ПЖ в сочетании с клиническими признаками мальабсорбции или антропометрическими и (или) биохимическими признаками мальнутриции [40, 41]. К таким симптомам относят потерю веса, диарею, выраженный метеоризм, а также боли в животе. Низкие значения наиболее распространенных маркеров нутритивной недостаточности (жирорастворимые витамины, преальбумин, ретинол-связывающий белок и магний) также являются показанием к назначению ЗФТП. При неопределенных ситуациях допускается в качестве пробного экспериментального режима фармакотерапии назначение ЗФТП в течение 4-6 нед.

Какие ферментные препараты считаются предпочтительными?

Препаратами выбора при ВНПЖ являются микрокапсулированные препараты панкреатина в кишечнорастворимой оболочке, размер - до 2 мм. Микро- или мини-таблетки размером 2,2-2,5 мм также могут быть эффективными, хотя научных данных на этот счет намного меньше. Сравнительные РКИ различных ферментных препаратов отсутствуют (GRADE 1В, высокая согласованность).

Комментарии. Эффективность ферментных препаратов ПЖ зависит от ряда факторов: а) связь с приемом пищи; б) синхронная эвакуация вместе с пищей; в) адекватная сегрегация в ДПК; г) быстрое высвобождение ферментов в ДПК.

Эффективные препараты панкреатина представлены лекарственной формой в виде рН-чувствительных микросфер/микротаблеток с кишечнорастворимой оболочкой, которая защищает ферменты от кислоты желудочного сока и позволяет им быстро высвобождать панкреатин при рН 5,5 в ДПК. Препараты с кишечнорастворимой оболочкой продемонстрировали более высокую эффективность, чем обычные неэнтеросолюбильные препараты. Недавний Кокрановский обзор, посвященный оценке эффективности панкреатина при муковисцидозе с ВПНЖ, продемонстрировал более высокую эффективность микрокапсулированных препаратов по сравнению с таблетками с кишечнорастворимой оболочкой [42].

Как следует принимать препараты панкреатина?

Пероральные препараты панкреатина должны равномерно распределяться в течения дня на все основные и дополнительные приемы пищи (GRADE 1А, высокая согласованность).

Комментарии. Эффективность ферментов ПЖ зависит от адекватности перемешивания микрочастиц панкреатина с химусом, что определяет необходимость принимать препарат во время еды. Если за 1 прием пищи нужно принимать больше 1 капсулы, разумно разделить прием всей дозы - дробно в течение всего приема пищи.

Какова оптимальная доза панкреатина при ВНПЖ на фоне ХП?

Рекомендованная минимальная доза липазы для начальной терапии составляет 40-50 тыс. ЕД с основными приемами пищи и половина этой дозы - в промежуточный прием пищи (GRADE 1А, высокая согласованность).

Комментарии. Рекомендуемая начальная доза составляет около 10% дозы липазы, физиологически секретируемой в ДПК после обычного приема пищи, т. е. для переваривания нормальной пищи требуется минимальная активность липазы на уровне 90 000 ЕД, что достигается суммированием эндогенно секретируемых ферментов и экзогенно (перорально) поступающих [4].

Как оценивать эффективность ЗФТП?

Об эффективности ЗФТП можно объективно судить по облегчению симптомов, связанных с мальдигестией (стеаторея, потеря веса, метеоризм), и нормализации нутритивного статуса пациентов. У пациентов, недостаточно ответивших на лечение, может оказаться полезным использование функциональных исследований ПЖ (анализ на КАЖ или 13C-СТГ-ДТ) на фоне ЗФТП (GRADE 1В, высокая согласованность).

Комментарии. Несмотря на то что исчезновение клинических признаков мальабсорбции стандартно считается самым важным критерием успеха ЗФТП, что связано с улучшением качества жизни, более поздние исследования продемонстрировали, что облегчение симптомов не всегда сочетается с нормализацией нутритивного статуса. Недавний обзор подтверждает, что оптимальным способом оценки эффективности ЗФТП является нормализация параметров нутритивного статуса - как антропометрических, так и биохимических [39].

Отсутствие полноценного эффекта ЗФТП может быть обусловлено вторичными механизмами. Успех ЗФТП нельзя оценить по концентрации ФЭ-1, поскольку в этом случае измеряется только концентрация натурального человеческого фермента, а не терапевтически введенного фермента, содержащегося в панкреатине. Анализ на экскрецию химотрипсина с калом не дает информации о влиянии ЗФТП на пищеварение и абсорбцию питательных веществ; однако его можно использовать для проверки комплаентности (низкие значения соответствуют неправильному приему препаратов) [23]. Только 13C-СТГ-ДТ позволяет эффективно оценить усвоение жира и пригоден для мониторинга эффективности ЗФТП [43].

Что следует делать в случае неудовлетворительного клинического ответа?

В случае неудовлетворительного клинического ответа ЗФТП следует увеличить дозу ферментов (удвоить или утроить) или добавить к терапии ингибитор протонной помпы (ИПП). Если эти терапевтические стратегии окажутся безуспешными, следует искать другую причину нарушения пищеварения (GRADE 2В, высокая согласованность).

Комментарии. Рекомендованная начальная доза на уровне 10% активности от совокупно секретируемой в ДПК липазы после нормального приема пищи (см. выше) будет достаточной для предотвращения мальабсорбции и стеатореи более чем у половины пациентов. Хотя убедительных научных данных, подтверждающих это, недостаточно, клинический опыт показывает, что некоторым пациентам требуется удвоение или утроение этой дозы, которое оказывается эффективным. Ингибирование секреции желудочного сока с помощью ИПП компенсирует недостаточный ответ на начальную дозу фермента [44]. Пока остается неясным, что более эффективно у этих пациентов - повышение дозы ферментов или добавление ИПП, поэтому обе стратегии следует рассматривать как приемлемые [4]. У пациентов с ХП часто отмечается патологически избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, что может рассматриваться в качестве возможной причины рефрактерности симптомов [45, 46].

Заключение

В данной статье представлен обзор ряда важнейших положений недавно опубликованного панъевропейского консенсуса по диагностике и лечению ХП [4], большей частью согласующихся с отечественными согласительными документами [1-3]. Данная публикация представляет собой материал, в значительной степени полезный практикующим гастроэнтерологам и терапевтам (ввиду лимита объема и невозможности рассмотреть хирургические аспекты). Суммируя вышесказанное, следует отметить, что у больных ХП в результате длительного воспалительного процесса в ткани ПЖ происходят атрофия и фиброз ацинусов, что неизбежно приводит к уменьшению числа функционирующих панкреацитов с параллельным уменьшением объема секреции панкреатических ферментов и к развитию первичной ВНПЖ. Высочайший физиологический функциональный потенциал ПЖ позволяет развиться клинически значимой мальабсорбции при снижении объемной секреции ферментов в ДПК до 10%, что определяет необходимость использования в качестве ЗФТП высоких доз (40-50 тыс. ЕД липазы на основной прием пищи) современных ферментных препаратов, характеризующихся своевременной эвакуацией частиц панкреатина из желудка вместе с пищей, значительно повышающих вероятность адекватного контакта фермента на большой площади с химусом и уберегающих панкреатин от разрушения желудочным соком (энтеросолюбильные микротаблетки/мини-микросферы). В большинстве случаев ХП с ВНПЖ ферментные препараты назначают пожизненно, тогда на первый план выходят вопросы безопасности и стоимости лечения. Препараты «чистого» панкреатина - одни из наиболее безопасных среди применяемых в гастроэнтерологии. Существуют убедительные ретроспективные [47] и проспективные [48] фармакоэкономические исследования, демонстрирующие экономическую целесообразность применения более совершенных микрокапсулированных препаратов панкреатина по сравнению с более дешевыми, но устаревшими таблетированными формами панкреатина. Объяснением подобному фармакоэкономическому эффекту более совершенных и дорогостоящих препаратов панкреатина является форма выпуска, обеспечивающая за счет размера микротаблеток до 1,8 мм адекватный гастродуоденальный транспорт и эффективную сегрегацию частиц панкреатина с химусом в ДПК, а также адекватные дозы липазы в препарате. Ярким примером подобной лекарственной формы панкреатина является препарат «Эрмиталь®» (АО «Нижфарм», Россия), свойства которого отвечают современным требованиям к данным препаратам, сформулированным на основании экспериментальных, теоретических, биохимических и клинических работ, описанных выше.



Литература

1. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Охлобыстин А.В. и соавт. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2014. № 4 (24). С. 70-97 [Ivashkin V.T., Maev I.V., Ohlobystin A.V. et al. Recomendacii rossiyskoy gastroentrologicheskoy associacii po diagnostike i lecheniu chronicheskogo pancreatita // Ross. zhurn. gastroenterol. hepatol. coloproctol. 2014. № 4 (24). S. 70-97 (in Russian)].

2. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Охлобыстин А.В. и соавт. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению экзокринной недостаточности поджелудочной железы // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2017. № 2 (27). С. 54-80 [Ivashkin V.T., Maev I.V., Ohlobystin A.V. et al. Clinicheskie recomendacii rossiyskoy gastroentrologicheskoy associacii po diagnostike i lecheniu exocrinnoi nedostatochnosti podzheludochnoy zhelezy // Ross. zhurn. gastroenterol. hepatol. coloproctol. 2017. № 2 (27). S. 54-80 (in Russian)].

3. Хатьков И.Е., Маев И.В., Абдулхаков С.Р. и соавт. Российский консенсус по диагностике и лечению хронического панкреатита // Тер. архив. 2017. № 2 (89). С. 105-113 [Hatkov I.Е., Маеv I.V., Abdulhakov S.R. et al. Rossiyskiy consensus po diagnostike i lecheniu chronicheskogo pancreatita // Теr. arhiv. 2017. № 2 (89). S. 105-113 (in Russian)].

4. Lцhr J.M., Dominguez-Munoz E., Rosendahl J. et al. HaPanEU/UEG Working Group. United European Gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU) // United European Gastroenterol. J. 2017. Vol. 5(2). P. 153-199.

5. Maisonneuve P., Lowenfels A.B., Mullhaupt B. et al. Cigarette smoking accelerates progression of alcoholic chronic pancreatitis // Gut. 2005. Vol. 54. P. 510-514.

6. Fjeld K., Weiss F.U., Lasher D. et al. A recombined allele of the lipase gene CEL and its pseudogene CELP confers susceptibility to chronic pancreatitis // Nat. Genet. 2015. Vol. 47. P. 518-522.

7. Кучерявый Ю.А., Маев И.В., Петрова Н.В. и соавт. Хронический панкреатит в свете последних открытий в молекулярной генетике // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2012. № 4. С. 3-10 [Kucheryavyy Y.A., Maev I.V., Petrova N.V. et al. Chronicheskiy pancreatit v svete poslednih otkrytiy v moleculyarnoy genetike // Clin. perspect. gastroenterol. hepatol. 2012. № 4. S. 3-10 (in Russian)].

8. Shimosegawa T., Chari S.T., Frulloni L. et al. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: Guidelines of the International Association of Pancreatology // Pancreas. 2011. Vol. 40. P. 352-358.

9. Буеверов А.О., Кучерявый Ю.А. IgG4-ассоциировання болезнь. М.: Форте принт, 2014. 128 с. [Bueverov A.O., Kucheryavyy Y.A. IgG4-associirovannaya bolezn. М.: Forte print, 2014. 128 s. (in Russian)].

10. Detlefsen S., Lohr J.M., Drewes A.M. et al. Current concepts in the diagnosis and treatment of type 1 and type 2 autoimmune pancreatitis // Rec Pat Inflamm Allergy Drug Disc. 2011. Vol. 5. P. 136-149.

11. Van Heerde M.J., Buijs J., Rauws E.A. et al. A comparative study of diagnostic scoring systems for autoimmune pancreatitis // Pancreas. 2014. Vol. 43. P. 559-564.

12. Bagul A., Siriwardena AK. Evaluation of the Manchester classification system for chronic pancreatitis // J. Pancreas. 2006. Vol. 7. P. 390-396.

13. Ramesh H. Proposal for a new grading system for chronic pancreatitis: The ABC system // J. Clin. Gastroenterol. 2002. Vol. 35. P. 67-70.

14. Catalano M.F., Sahai A., Levy M. et al. EUS-based criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis: The Rosemont classification // Gastrointest Endosc. 2009. Vol. 69. P. 1251-1261.

15. Schneider A., Lohr J.M., Singer M.V. The M-ANNHEIM classification of chronic pancreatitis: Introduction of a unifying classification system based on a review of previous classifications of the disease // J. Gastroenterol. 2007. Vol. 42. P. 101-119.

16. Etemad B., Whitcomb D.C. Chronic pancreatitis: Diagnosis, classification, and new genetic developments // Gastroenterology. 2001. Vol. 120. P. 682-707.

17. Schneider A., Pfutzer R.H. Treatment of alcoholic pancreatitis // Dig. Dis. Sci. 2005. Vol. 23. P. 241-246.

18. Howes N., Lerch M.M., Greenhalf W. et al. Clinical and genetic characteristics of hereditary pancreatitis in Europe // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. Vol. 2. P. 252-261.

19. Lowenfels A.B., Maisonneuve P., DiMagno E.P. et al. Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Hereditary Pancreatitis Study Group // J. Natl. Cancer Inst. 1997. Vol. 19. P. 442-446.

20. Raimondi S., Lowenfels A.B., Morselli-Labate A.M. et al. Pancreatic cancer in chronic pancreatitis: Etiology, incidence, and early detection // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2010. Vol. 24. P. 349-358.

21. Bertin C., Pelletier A.L., Vullierme M.P. et al. Pancreas divisum is not a cause of pancreatitis by itself but acts as a partner of genetic mutations // Am. J. Gastroenterol. 2012. Vol. 107. P. 311-317.

22. Issa Y., Kempeneers M.A., van Santvoort H. et al. Diagnostic performance of imaging modalities in chronic pancreatitis: A systematic review and meta-analysis // Eur. J. Radiol. 2017. P. 1-25. First Online: 27 January 2017. doi: 10.1007/s00330-016-4720-9.

23. Hoffmeister A., Mayerle J., Beglinger C. et al. English language version of the S3-consensus guidelines on chronic pancreatitis: Definition, etiology, diagnostic examinations, medical, endoscopic and surgical management of chronic pancreatitis // Z. Gastroenterol. 2015. Vol. 53. P. 1447-1495.

24. Ammann R.W. The natural history of alcoholic chronic pancreatitis // Intern. Med. 2001. Vol. 40. P. 368-375.

25. Anderson S.W., Soto J.A. Pancreatic duct evaluation: Accuracy of portal venous phase 64 MDCT // Abdom. Imaging. 2009. Vol. 34. P. 55-63.

26. Hellerhoff K.J., Helmberger H. 3rd., Rosch T. et al. Dynamic MR pancreatography after secretin administration: Image quality and diagnostic accuracy // Am J Roentgenol. 2002. Vol. 179. P. 121-129.

27. Balci N.C., Smith A., Momtahen A.J. et al. MRI and S-MRCP findings in patients with suspected chronic pancreatitis: Correlation with endoscopic pancreatic function testing (ePFT) // J. Magn. Reson. Imaging. 2010. Vol. 31. P. 601-606.

28. Shmulewitz A., Teefey S.A., Robinson B.S. Factors affecting image quality and diagnostic efficacy in abdominal sonography: A prospective study of 140 patients // J. Clin. Ultrasound. 1993. Vol. 21. P. 623-630.

29. Strobel D., Bernatik T., Blank W. et al. Incidence of bleeding in 8172 percutaneous ultrasound-guided intraabdominal diagnostic and therapeutic interventions - results of the prospective multicenter DEGUM interventional ultrasound study (PIUS study) // Ultraschall. Med. 2015. Vol. 36. P. 122-131.

30. Postema M., Gilja OH. Contrast-enhanced and targeted ultrasound // World J Gastroenterol. 2011. Vol. 17. P. 28-41.

31. D'Onofrio M., Zamboni G., Tognolini A. et al. Mass-forming pancreatitis: Value of contrast-enhanced ultrasonography // World J. Gastroenterol. 2006. Vol. 12. P. 4181-4184.

32. Albashir S., Bronner M.P., Parsi M.A. et al. Endoscopic ultrasound, secretin endoscopic pancreatic function test, and histology: Correlation in chronic pancreatitis // Am. J. Gastroenterol. 2010. Vol. 105. P. 2498-2503.

33. Frulloni L., Falconi M., Gabbrielli A. et al. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis // Dig. Liver Dis. 2010. Vol. 42. P. 381-406.

34. Haas S.L., Krins S., Knauerhase A. et al. Altered bone metabolism and bone density in patients with chronic pancreatitis and pancreatic exocrine insufficiency // J. Pancreas. 2015. Vol. 16. P. 58-62.

35. Stevens T., Dumot J.A., Zuccaro G. et al. Evaluation of duct-cell and acinar-cell function and endosonographic abnormalities in patients with suspected chronic pancreatitis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2009. Vol. 7. P. 114-119.

36. Hardt P.D., Hauenschild A., Nalop J. et al. The commercially available ELISA for pancreatic elastase 1 based on polyclonal antibodies does measure an as yet unknown antigen different from purified elastase 1. Binding studies and clinical use in patients with exocrine pancreatic insufficiency // Z. Gastroenterol. 2003. Vol. 41. P. 903-906.

37. Keller J., Meier V., Wolfram K.U. et al. Sensitivity and specificity of an abbreviated (13)C-mixed triglyceride breath test for measurement of pancreatic exocrine function // United European Gastroenterol. J. 2014. Vol. 2. P. 288-294.

38. Albashir S., Bronner M.P., Parsi M.A. et al. Endoscopic ultrasound, secretin endoscopic pancreatic function test, and histology: Correlation in chronic pancreatitis // Am. J. Gastroenterol. 2010. Vol. 105. P. 2498-2503.

39. Lindkvist B., Phillips M.E., Dominguez-Munoz J.E. Clinical, anthropometric and laboratory nutritional markers of pancreatic exocrine insufficiency: Prevalence and diagnostic use // Pancreatology. 2015. Vol. 15. P. 589-397.

40. Lindkvist B., Dominguez-Munoz J.E., Luaces-Regueira M. et al. Serum nutritional markers for prediction of pancreatic exocrine insufficiency in chronic pancreatitis // Pancreatology 2012. Vol. 12. P. 305-310.

41. Kucheryavyy Yu.A., Andreev D.N. Nutritional status in patients with chronic pancreatitis // J. Nutritional. Therapeutics. 2014. Vol. 3(3). P. 122-132.

42. Somaraju U.R., Solis-Moya A. Pancreatic enzyme replacement therapy for people with cystic fibrosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 10. CD008227. doi: 10.1002/14651858.CD008227.pub2.

43. Dominguez-Munoz J.E., Iglesias-Garcia J. Oral pancreatic enzyme substitution therapy in chronic pancreatitis: Is clinical response an appropriate marker for evaluation of therapeutic efficacy? // J. Pancreas. 2010. Vol. 11. P. 158-162.

44. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Заместительная ферментная терапия при панкреатической недостаточности // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2005. № 5. С. 19-28 [Maev I.V., Kucheryavyy Y.A. Zamestitel'naja fermentnaja terapija pri pankreaticheskoj nedostatochnosti // Klin perspect gasroenterol hepatol. 2005. № 5. S. 19-28 (in Russian)].

45. Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Синдром избыточного бактериального роста // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010. № 5(20). С. 63-68 [Kucheryavyy Y.A., Oganesyan T.S. Sindrom izbytochnogo bakterial'nogo rosta // Ross. zhurn. gastrojenterol., gepatol., koloproktol. 2010. № 5(20). S. 63-68 (in Russian)].

46. Бордин Д.С., Осипенко Ю.В., Винокурова Л.В., Дубцова Е.А. Влияние избыточного бактериального роста в тонкой кишке на течение хронического панкреатита // Эксп. клин. гастроэнтерол. 2012. № 7. С. 43-47 [Bordin D.S., Osipenko Yu.V., Vinokurova L.V., Dubtsova E.A. Vlijanie izbytochnogo bakterial'nogo rosta v tonkoj kishke na techenie hronicheskogo pankreatita // Exp. Klin. Gastroenterol. 2012. № 7. S. 43-47 (in Russian)].

47. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Трошина И.В. и соавт. Фармакоэкономические показатели заместительной ферментной терапии экзокринной панкреатической недостаточности // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2011. № 4. С. 18-25 [Maev I.V., Kucheryavyy Y.A., Troshina I.V. et al. Farmakojekonomicheskie pokazateli zamestitel'noj fermentnoj terapii jekzokrinnoj pankreaticheskoj nedostatochnosti // Klin. Prospect. Gastroenterol., Hepatol. 2011. № 4. S. 18-25 (in Russian)].

48. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. и соавт. Фармакоэкономическая эффективность заместительной терапии различными препаратами панкреатина у больных хроническим панкреатитом с экзокринной панкреатической недостаточностью // Фарматека. 2010. № 15. С. 98-104 [Maev I.V., Kucheryavyy Y.A., Oganesyan T.S. et al. Farmakojekonomicheskaja jeffektivnost' zamestitel'noj terapii razlichnymi preparatami pankreatina u bol'nyh hronicheskim pankreatitom s jekzokrinnoj pankreaticheskoj nedostatochnost'ju // Pharmateka. 2010. № 15. S. 98-104 (in Russian)].

...