Аналептики (тонизирующие средства)

Размещено на http://www.allbest.ru/

АНАЛЕПТИКИ (ТОНИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)

Аналептики (от греч. ana - «движение вверх», lepticos - «способный воспринимать») тонизируют дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга. Тонизирование - более широкое понятие, отражающее способность любых лекарственных средств нормализовать угнетенные функции.

В современной практике аналептики применяют редко, так как они неадекватно повышают потребность головного мозга в кислороде, усугубляют гипоксию нейронов, при длительном применении истощают их функциональные резервы, в больших дозах могут вызывать судороги.

Применение аналептиков с осторожностью возможно при асфиксии новорожденных, утоплении, гипотензивных состояниях центрального генеза, в посленаркозном периоде. Аналептики применяют также при динамических расстройствах мозгового кровообращения (обмороке), нарушении сердечной деятельности.

Механизм действия аналептиков изучен недостаточно. Лекарственные средства этой группы:

• облегчают деполяризацию нейронов, повышая проницаемость натриевых и кальциевых каналов;

• увеличивают лабильность нервных центров и частоту разрядов последействия;

• укорачивают латентный период рефлексов;

• проявляют антагонизм с тормозящими медиаторами ЦНС: бемегрид и пикротоксин* ослабляют действие ГАМК, кофеин - аденозина, стрихнин и секуринин - глицина.

Аналептики учащают и углубляют дыхание, побуждая угнетенный дыхательный центр к работе. Они повышают чувствительность нейронов дыхательного центра к углекислому газу, ионам водорода, а также к рефлекторным стимулам от каротидных клубочков, хеморецепторов сосудов и болевых окончаний кожи.

Аналептики классифицируют согласно механизму тонизирующего действия на дыхательный центр.

• Аналептики - прямые стимуляторы нейронов дыхательного центра: бемегрид, кофеин, этимизол*.

• Аналептики рефлекторного действия - н-холиномиметики: лобелин, цитизин.

• Аналептики прямого и рефлекторного действия: камфора, никетамид.

Аналептики кратковременно (минуты, часы) тонизируют дыхательный центр, при их повторном введении дыхательный центр истощается, возникают судороги. Наибольшую практическую ценность имеют аналептики с несильным, но относительно длительным эффектом и достаточной терапевтической широтой (кофеин, этимизол*, камфора, никетамид).

Аналептики, тонизируя сосудодвигательный центр, повышают тонус резистивных артериол и емкостных венул, увеличивают венозный возврат крови к сердцу, вторично повышают сердечный выброс. Кофеин и камфора прямо активируют сердечную деятельность.

Бемегрид, кофеин, камфора и никетамид оказывают пробуждающее антинаркотическое действие. Они уменьшают степень угнетения ЦНС, способствуют прояснению сознания, улучшают координацию движений. Пробуждающий эффект развивается только в тех случаях, когда депрессия ЦНС не достигает уровня наркоза, сознание полностью не выключено (нетяжелые отравления снотворными средствами, анксиолитиками, этанолом, опиоидными анальгетиками).

Остановимся подробнее на фармакологическом действии и клиническом применении некоторых аналептиков. Кофеин был рассмотрен ранее как психостимулятор со свойствами аналептика (см. главу 30).

КАМФОРА

Камфора является кетоном терпенового ряда (триметилбициклогептанон). Ее тонизирующий эффект обусловлен наличием оксогруппы. Предшественник L-камфоры борнеол, имеющий вместо оксогруппы гидроксил-радикал, оказывает седативное и снотворное действие.

В молекуле камфоры присутствуют 2 асимметричных атома углерода в местах разветвления колец, поэтому она имеет 2 оптически активных изомера: природный правовращающий D-стереоизомер и полусинтетический левовращающий L-изомер. Источниками D-камфоры служат растения-камфороносы: камфорный лавр(Стпатотит сатрога, 92% деревьев культивируются на острове Тайвань) и камфорный базилик (Ocimum rnenthaefoliurn), произрастающий в Северо-Восточной Африке и на юге Аравии.

Природная камфора известна многие столетия благодаря своим ценным лечебным свойствам и легкости выделения. Впервые о камфоре упоминает Аэций из Амиды в IV в., сведения о терапевтических эффектах камфоры содержатся в арабских рукописях VI в. Название камфора происходит от слова из классического индийского языка санскрит катриг, что значит «белая».

В медицинской практике применялась природная D-камфора. Ее монопольно производила Япония, которая в 1895 г. после войны с Китаем захватила остров Тайвань. В 1870-х гг. был открыт первый пластический материал - целлулоид, состоящий из камфоры и целлюлозы. Камфору стали применять в качестве стабилизатора при производстве бездымного пороха. Япония, воспользовавшись повышенным спросом, резко подняла цену на природную камфору. Это привело к созданию оригинальных способов получения и организации производства полусинтетической камфоры в России, странах Западной Европы и США.

Первый способ получения L-камфоры из лапок пихты сибирской (Abies sibirica) предложил в 1903-1907 гг. петербургский врач П.Г. Голубев - ученик С.П. Боткина. По методу Голубева борнилацетат (эфирное пихтовое масло) с помощью едкого натра превращают в борнеол (R-ОН), а затем борнеол окисляют азотной кислотой в L-камфору (R=O). Такой препарат загрязнен окислами азота и пригоден только для применения в технике, но не в качестве лекарственного средства. В на чале 1930-х гг. ученые-химики г. Новосибирска разработали оригинальный способ получения высокоочищенной L-камфоры из эфирного масла пихты сибирской. По этому способу борнеол окисляют в L-камфору методом каталитического дегидрирования с использованием в качестве катализаторов углекислых солей никеля и меди. С 1934 г. выпускается высокоочищенная L-камфора для парентерального введения.

Заведующий кафедрой фармакологии в Томском медицинском институте академик АМН СССР Н.В. Вершинин и его ученики (профессора Шадурский К.С., Думенова Е.М., Саратиков А.С.) установили механизм действия камфоры, доказали в 3-4 раза большую терапевтическую активность L-камфоры по сравнению с действием D- изомера и внедрили L-камфору в медицинскую практику.

Фармакологические свойства камфоры

Камфора оказывает местное, рефлекторное и резорбтивное действие.

При местном применении камфора проявляет раздражающие, анальгетические, противомикробные (подавляет размножение пневмококка) и инсектицидные (репеллент против вшей, блох, моли) свойства.

Камфора, раздражая нервные окончания кожи и слизистых оболочек, вызывает сегментарные (трофические) и отвлекающе-обезболивающий рефлексы. Масляный и спиртовой 10% растворы камфоры и камфорную мазь применяют для втирания в кожу при бронхите, радикулите, невралгии, ревматизме.

После подкожного введения камфоры в масляном растворе максимальная концентрация в крови достигается через 20-30 мин. Лучшие растворители камфоры - персиковое и абрикосовое масла. На месте инъекции возможно развитие асептического воспаления - олеомы (для профилактики место введения масляных растворов согревают с помощью грелки). Частично камфора выделяется из организма в неизмененном виде бронхиальными железами, оказывая раздражающее отхаркивающее действие. Большая часть введенной дозы окисляется цитохромом P-450 и в виде глюкуронидов элиминируется с мочой. Камфора не кумулирует, инъекции ее масляных растворов можно проводить 5-6 раз в сутки.

Камфора повышает чувствительность дыхательного центра к углекислому газу, ионам водорода и рефлекторным воздействиям с хемо-рецепторов сосудов и болевых окончаний кожи. Слабее активирует сосудодвигательный центр. В токсических дозах вызывает клонико-тонические судороги, возбуждая моторные зоны коры больших полушарий и центров среднего мозга; неадекватно увеличивает потребность нейронов в кислороде, вызывает гипоксию головного мозга.

Камфора оказывает антиаритмическое и кардиотоническое действие, блокирует м-холинорецепторы сердца. Антиаритмический эффект обусловлен повышением автоматизма синусного узла. Потенциалы действия синусного узла подавляют эктопические очаги возбуждения в проводящей системе сердца и сократительном миокарде.

Кардиотоническое действие камфоры направлено на усиление сердечных сокращений при декомпенсации миокарда. Камфора сенсибилизирует р-адренорецепторы сердца к действию норадреналина и адреналина, а также препятствует окислению катехоламинов, повышая выделение из эритроцитов аминокислот с антиоксидантными свойствами.

Камфора стимулирует гликолиз и аэробное окисление, повышает сопряженность окисления и фосфорилирования, увеличивает синтез АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце. Умеренно повышает потребность сердца в кислороде, но обеспечивает адекватную доставку кислорода, расширяя коронарные сосуды.

Камфора суживает расширенные сосуды органов брюшной полости, так как активирует сосудодвигательный центр, но расширяет мозговые и коронарные сосуды за счет миотропного спазмолитического действия.

В настоящее время применяют препараты оптически неактивной камфоры (рацемической смеси D- и L- стереоизомеров), не уступающей по терапевтической эффективности L-изомеру. Рацемическую камфору получают из соснового скипидара.

Резорбтивные эффекты камфоры используют в комплексной терапии острой и хронической сердечной недостаточности, сосудистого коллапса, интоксикаций депрессантами ЦНС, инфекционных заболеваний. Камфора противопоказана при эпилепсии и склонности к судорожным реакциям.

Сульфокамфокаин* - комплексный препарат сульфокамфорной кислоты и прокаина, хорошо растворим в воде, используют для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций. При применении сульфокамфокаина* необходимо учитывать нежелательные эффекты прокаина (аллергические реакции, гипотензивное действие).

ЭТИМИЗОЛ*

Этимизол, созданный ленинградским фармакологом академиком АМН СССР Сергеем Викторовичем Аничковым (1892-1981), представляет собой молекулу кофеина с разомкнутым пиримидиновым кольцом (антифеин). Он обладает уникальными свойствами: сочетает седативное влияние на кору больших полушарий с мягким тонизирующим действием на дыхательный центр без последующего истощения его функции. Этимизол* улучшает долговременную память и настроение, не влияет на сосудодвигательный центр, редко провоцирует судороги.

В нейронах этимизол* улучшает биоэнергетику, повышает синтез ДНК, РНК и белка. Рецептором этимизола*является многофункциональная протеинкиназа СК2 (казеинкиназа II), локализованная в ядре и способная к миграции в цитоплазму. Активированная этимизолом*ядерная протеинкиназа СК2 катализирует АТФ- и ГТФ-зависимое фосфорилирование транскрипционного комплекса и факторов сборки/ ремоделирования хроматина. Этимизол* «открывает» хроматин и увеличивает его доступность для активаторов транскрипции. «Открытое» состояние хроматина облегчает экспрессию генов при обучении и способствует консолидации долговременной памяти. Противогипоксический и энерготропный эффекты этимизола* обусловлены активацией гликогенсинтазы с последующим усилением гликолиза.

Негеномное действие этимизола* направлено на цитозольные формы протеинкиназы СК2. Их активация приводит к фосфорилированию ионных каналов, рецепторов гормонов, сигнальных молекул, молекул клеточной адгезии. Под влиянием этимизола* увеличивается входящий ток Са²+ по ионным каналам, активируемым NMDA-рецепторами. Ионы кальция вызывают выделение норадреналина из пресинаптических окончаний. Этимизол* также активирует холинацетилтрансферазу нейронов и повышает синтез ацетилхолина.

Этимизол*, стимулируя секрецию гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-гормона, ослабляет синдром отмены глюкокортикоидов, подавляет аллергические реакции, нормализует синтез сурфактанта в легких. При язвенной болезни этимизол* активирует синтез белка и процессы регенерации в слизистой оболочке желудка.

Показания к применению этимизола*: дыхательные расстройства у новорожденных (профилактически вводят женщинам с преждевременно начавшимися родами), нарушения дыхания при инфекционных заболеваниях, посленаркозное угнетение ЦНС, синдром отмены глюкокортикоидов.

Этимизол* хорошо переносится, лишь в редких случаях вызывает тошноту и другие симптомы диспепсии, головокружение, беспокойство, инсомнию. Противопоказан при психомоторном возбуждении.

ОТРАВЛЕНИЕ СТРИХНИНОМ

камфора этимизол стрихнин аналептик

Стрихнин - алкалоид чилибухи (рвотный орех, пих-уот-са), произрастающей в Юго-Восточной Азии. Стрихнин состоит из пиперазинового, пирролидинового и индольного колец. Наряду со стрихнином в чилибухе присутствует бруцин. Содержание обоих веществ составляет примерно 2,5%. В XVI в. стрихнин появился в Германии и был популярен как яд для крыс, в медицине его начали применять два века спустя. В настоящее время стрихнин имеет только токсикологическое значение.

Стрихнин возбуждает все отделы ЦНС, в наибольшей степени - спинной мозг. Он выступает в роли конкурентного антагониста тормозящего медиатора глицина и блокирует постсинаптические глициновые рецепторы в спинном и головном мозге. В спинном мозге глицин выделяется клетками Реншо. Эти вставочные нейроны получают возбуждающий сигнал от холинергических коллатералей мотонейронов и осуществляют реципрокное торможение. Блокада тормозящих синапсов, усиливая поток нервных импульсов в различных афферентных путях, стимулирует рефлекторные ответы.

В малых дозах стрихнин активирует рефлекторные реакции спинного мозга, усиливает и уравновешивает процессы торможения и возбуждения в коре больших полушарий, тонизирует дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга, увеличивает мышечный тонус и двигательные функции, улучшает деятельность тазовых органов. Кроме того, стрихнин повышает остроту зрения и слуха (улучшает реагирование центральных звеньев анализаторов на слабые стимулы), повышает общий жизненный тонус, увеличивает тонус гладких мышц, аппетит, секреторную активность пищеварительных желез, половую потенцию.

Стрихнин, активируя центр блуждающего нерва, вызывает брадикардию и снижает атриовентрикулярную проводимость. Он суживает сосуды брюшной полости и кожи, повышает АД.

Стрихнин хорошо всасывается из кишечника и подкожной жировой клетчатки. Выводится с мочой в неизмененном виде (20%) и в виде окисленных метаболитов. Подвергается материальной кумуляции.

В токсических дозах стрихнин полностью подавляет процессы торможения в спинном мозге, вызывает «разлитое» возбуждение в его сегментах, что приводит к возникновению тонических судорог в ответ на любые афферентные сигналы, причем мышцы-антагонисты (сгибатели и разгибатели) сокращаются одновременно.

В картине отравления стрихнином различают досудорожную и судорожную стадии. В досудорожной стадии повышаются рефлекторная возбудимость спинного мозга и напряжение скелетной мускулатуры.

В тонические судороги последовательно вовлекаются мимические мышцы (сардоническая улыбка), жевательные мышцы (тризм), мышцы конечностей, межреберные мышцы и в последнюю очередь - диафрагма. У человека мышцы-разгибатели более мощные, поэтому при тетанусе (генерализованных тонических судорогах) тело выгнуто дугой. Эта поза получила название «опистотонус» (от греч. ор^Шеп - «назад», №поб - «напряжение»). Судорожный приступ сопровождается остановкой дыхания и сильной мышечной болью.

Остановка дыхания приводит к дефициту энергии в двигательных центрах ЦНС с последующим прекращением судорог и возобновлением дыхательных движений. В дальнейшем припадки становятся продолжительнее, а межприступный период - короче. Смерть наступает после 2-5 приступов тетануса. Летальная доза стрихнина для взрослых составляет 50-100 мг.

Терапия отравления стрихнином направлена на прекращение судорог и поддержание дыхания. Больному создают полный сенсорный покой. Тетанус купируют с помощью ингаляционного наркоза, затем вводят внутривенно бензодиазепиновые анксиолитики диазепам или феназепам*. Они усиливают ГАМК-ергическое торможение, которое компенсирует дефицит глицинергического торможения (физиологический прямой неконкурентный антагонизм). После прекращения судорог промывают желудок с активированным углем и калия перманганатом.

Размещено на Allbest.ru