Ингаляционные наркозные средства

Этанол вследствие липофильности и небольшого размера молекул легко преодолевает биологические мембраны и накапливается в высокой концентрации в головном мозге (особенно в коре больших полушарий, лимбической системе, мозжечке), сердце, легких, печени, половых органах. При длительном употреблении этанол повреждает ГЭБ. Высокая концентрация этанола в головном мозге сохраняется даже в фазе элиминации. Он хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Около 10% этанола выделяется в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом, мочой и потом. В почечных канальцах этанол оказывает раздражающее действие, что в сочетании с угнетением секреции вазопрессина (АДГ) повышает диурез.

Биотрансформация этанола происходит со скоростью 100-120 мг/ (кгхч) у мужчин и 75-90 мг/(кгхч) у женщин, или примерно 30 мл абсолютного спирта за 3 ч. Около 75% поступившего в организм этанола окисляется в печени.

Первый этап биотрансформации - окисление этанола в ацетальдегид (уксусный альдегид) с участием трех ферментных систем.

Окисление алкогольдегидрогеназой (70-80% принятого этанола):

СН₃СН2ОН+НАД+^СН3СНО+НАДН+Н+.

Митохондриальный НАД-зависимый цинксодержащий фермент алкогольдегидрогеназа окисляет эндогенный этанол и другие спирты организма. Интенсивность алкогольдегидрогеназной реакции лимитирована реокислением НАДН в НАД+. Известны 3 изофермента алкогольдегидрогеназы. У коренных народов Сибири недостаточно функционирует изофермент алкогольдегидрогеназы 2-го типа, поэтому при употреблении даже малого количества этанола (40-80 г) развиваются гиперемия лица, головная боль, тахикардия, артериальная гипотензия, рвота и другие симптомы интоксикации.

На стадии алкогольной жировой дистрофии печени активность алкогольдегидрогеназы увеличивается, что можно рассматривать как защитную реакцию организма. В период формирования гепатита и цирроза печени общая активность фермента снижается, оставаясь высокой в регенерирующих гепатоцитах.

Окисление микросомальной этанолокисляющей системой с участием цитохрома Р-450 (10-20% принятого этанола):

СНзСН2ОН+НАДФН+Н++О2^СНзСНО+НАДФ++2Н2О.

Этанолокисляющая система микросом включается при высокой концентрации этанола в крови, когда емкость алкогольдегидрогеназного механизма оказывается недостаточной. Цитохром Р-450 легко подвергается индукции при злоупотреблении алкогольными напитками. Это сопровождается ускорением биотрансформации лекарственных средств и развитием фармакокинетической несовместимости.

Окисление пероксид-каталазной системой (10-15% принятого этанола):

СН₃СН2ОН+Н2О2^СН3СНО+2Н2О.

Каталаза, локализованная в пероксисомах и митохондриях, в 4-5 раз активнее алкогольдегидрогеназы, функционирует в условиях высокой концентрации этанола в крови. При окислении этанола цитохромом Р-450 и каталазой образуются свободные радикалы и перекисные продукты, что усиливает перекисное окисление липидов и повреждает мембраны.

Второй этап биотрансформации этанола - окисление ацетальдегида в ацетат ферментом альдегиддегидрогеназой.

СНзСНО+НАД⁺+Н2О^СНзСООН+НАДН+Н⁺.

Около 80% альдегиддегидрогеназы находится в митохондриях и цитозоле клеток печени. Ацетат связывается с КоА и в виде ацетил-КоА окисляется до углекислого газа и воды или участвует в биосинтезе жирных кислот, холестерина, стероидных гормонов.

Действие на центральную нервную систему

Этанол угнетает ЦНС подобно наркозным средствам. Для наркозного эффекта этанола характерны длительная стадия возбуждения и малая широта терапевтического действия. Вызываемое этанолом возбуждение не является истинным, а обусловлено подавлением тормозящих систем головного мозга. В современной анестезиологии этанол не используют.

Употребление алкогольных напитков перед сном облегчает засыпание, но уже в первую ночь укорачивается фаза быстрого сна, учащаются эпизоды остановки дыхания во сне (обструктивное апноэ-гипопноэ). Спустя 3 дня прием алкоголя перестает улучшать засыпание. Сон укорачивается из-за раннего пробуждения.

Установлена корреляция между концентрацией этанола в крови и степенью опьянения. Различают три степени опьянения.

• Легкое опьянение (1-1,5 г/л) - состояние расслабления и успокоения, быстро сменяемое эйфорией, самонадеянностью, болтливостью, чрезмерным оживлением, повышенной двигательной активностью на фоне расстройства координации движений. В состоянии легкого опьянения снижаются интуиция, самоконтроль, критическое отношение к себе и окружающим, умственная и физическая работоспособность, острота зрения, возникает переоценка собственных возможностей, ухудшаются цветоощущение, пространственное восприятие и способность оценивать расстояние до предметов. По мере усиления опьянения изменяется эмоциональное состояние: у одних людей возникает беспричинная веселость, у других появляются агрессивность, гнев, подозрительность. Усиливается торможение коры больших полушарий, от ее влияния освобождаются подкорковые центры. * Тяжелое опьянение (3-5 г/л) сопровождается сопорозным состоянием, вслед за которым наступает кома с нарушением функций центра терморегуляции гипоталамуса и жизненно важных центров продолговатого мозга. Появляются судороги, гипотермия, холодный липкий пот, угнетение дыхания и сердечной деятельности, уменьшается АД, развиваются гиповолемия, отек мозга и легких. Вначале нарушается внешнее дыхание из-за обтурационно-аспирационных осложнений, при глубокой коме угнетается дыхательный центр. Необходима дифференциальная диагностика с диабетической и гипогликемической комой, кардиоваскулярной катастрофой, переломом черепа.

Нейротоксические эффекты этанола обусловлены его действием на мембраны нейронов и метаболизм нейромедиаторов. Этанол, разделяя жирнокислотные цепи фосфолипидов, нарушает микровязкость мембран. Это изменяет активность мембраносвязанных рецепторов, ферментов и проницаемость ионных каналов, в частности, снижаются активность №+, К+-зависимой АТФазы и проницаемость кальциевых каналов L-типа, нарушается секвестрация ионов кальция в ЭПР и митохондриях.

Медиаторный механизм действия этанола сложный. В лимбической системе, стриатуме, гипоталамусе и среднем мозге он стимулирует синтез и выделение дофамина, тормозит окисление дофамина в норадреналин, ингибируя дофамин-р-гидроксилазу. На этапе увеличенного выделения дофамина возникает психическое, вегетативное и двигательное возбуждение. Затем ресурсы этого нейромедиатора истощаются в результате интенсивного метилирования под влиянием КОМТ и окислительного дезаминирования при участии МАО (нарушается синтез эндогенного ингибитора МАО - белка трибулина). Дефицит дофамина сопровождается снижением общего тонуса, работоспособности, депрессивной симптоматикой.

Серьезным повреждающим фактором является метаболит этанола - ацетальдегид. Как известно, альдегиддегидрогеназа окисляет не только ацетальдегид, но и биогенные альдегиды - продукты окислительного дезаминирования дофамина, норадреналина и серотонина, образующиеся под действием МАО. При алкогольной интоксикации альдегиддегидрогеназа «отвлекается» на окисление ацетальдегида и меньше участвует в инактивации биогенных альдегидов. Последние, конденсируясь с исходными моноаминами, образуют морфиноподобные вещества.

Ацетальдегид в комплексе с дофамином образует галлюциноген тетрагидроизохинолиновой структуры - сальсолинол. Его продукции способствуют восстановленные пиридиннуклеотиды НАДН и НАДФН, накапливающиеся при окислении этанола. При конденсации ацетальдегида с серотонином образуется галлюциноген - ингибитор МАО р-карболиновой структуры гармалин. Эти галлюциногены высвобождают эндорфины и прямо активируют опиоидные рецепторы (рис. 19-1).

Угнетение ЦНС при тяжелом опьянении обусловлено потенцированием действия ГАМК на ГАМКА-рецепторы и действия серотонина на 5-НТ-рецепторы. Продукт окислительного дезаминирования серотонина 5- оксииндолацетальдегид не превращается в соответствующую кислоту, а трансформируется в 5- окситриптофол, значительно угнетающий ЦНС.

Ацетальдегид тормозит окислительно-восстановительные процессы, что сопровождается накоплением в крови жирных кислот, глицерина, пировиноградной и молочной кислот, метаболическим ацидозом. Часто развиваются гипокальциемия и гипогликемия, которые могут становиться причиной судорог.

Рис. 19-1 Влияние ацетальдегида на метаболизм моноаминов головного мозга

ингаляционный наркозный анестезиология мозг

При остром отравлении смерть от паралича дыхательного центра наступает при концентрации этанола в крови 5-8 г/л.

Лечение острого отравления начинают с удаления невсосавшегося этанола из желудка. При сохраненном сознании назначают рвотные средства (раствор поваренной соли, апоморфин). При отсутствии сознания и у детей раннего возраста желудок промывают 2% раствором натрия гидрокарбоната. Активированный уголь не применяют, так как он плохо сорбирует этанол. Используют солевые слабительные средства, проводят гемодиализ.

Для ликвидации ацидоза внутривенно вводят раствор натрия гидрокарбоната, при гипогликемии вливают раствор глюкозы*. Глюкоза* также ускоряет инактивацию этанола алкогольдегидрогеназой, способствуя реокислению НАДН в НАД+. Коррекцию электролитных нарушений проводят с помощью кальция хлорида и калия и магния аспарагината (панангина*).

При нарушении дыхания необходимо проводить ИВЛ с аспирацией содержимого дыхательных путей и ингаляцией кислорода. Внутривенно вводят антагонисты опиоидных рецепторов налоксон или налтрексон. Назначение других аналептиков (бемегрида, никетамида) не рекомендуется из-за опасности судорог и повышения потребности головного мозга в кислороде.

Для поддержания функций сердечно-сосудистой системы используют кровезаменители и преднизолон. При нормальной деятельности почек и отсутствии сердечной недостаточности показан щелочной форсированный диурез (фуросемидом, маннитолом с добавлением натрия гидрокарбоната). Важные мероприятия при интоксикации этанолом - стимуляция антитоксической функции печени (гепатопротектор эссенциале форте Н*) и интенсивная витаминизация (витаминами групп В, С и Е).

Действие на сердечно-сосудистую систему

По данным ВОЗ, около четверти сердечно-сосудистых заболеваний этиологически связаны с приемом алкогольных напитков. Симптомы сердечно-сосудистой патологии у алкоголиков диагностируют вдвое чаще, чем изменения в печени. Этанол даже при однократном приеме оказывает капилляротоксическое действие. При повторном употреблении он вызывает микроангиопатию, артериосклероз, периваскулярные кровоизлияния и фиброз, стимулирует агрегацию тромбоцитов и эритроцитов.

Эти нарушения наиболее выражены в головном мозге, сердце, легких, почках. В головном мозге возникают набухание и дистрофия астроцитов, нарушается барьерная функция ГЭБ и, как следствие, увеличивается поступление этанола в нейроны, появляются кровоизлияния, микроочаги некрозов. При тяжелой интоксикации возможны такие повреждения ЦНС, как алкогольная энцефалопатия, ишемический инсульт, кровоизлияния в субарахноидальное пространство и желудочки мозга.

В малых дозах этанол вызывает тахикардию и угнетает сосудодвигательный центр, что сопровождается расширением сосудов кожи и субъективным ощущением тепла. Прием большого количества этанола ведет к выраженному нарушению сердечной деятельности и значительному угнетению сосудодвигательного центра. При хроническом алкоголизме развиваются фибрилляция предсердий и другие суправентрикулярные тахиаритмии, ИБС со всеми клиническими проявлениями, включая инфаркт миокарда, а также дилатационная кардиомиопатия и миокардит.

В патогенезе алкогольной болезни сердца большое значение имеют повышенные продукция адреналина и выделение в сердце норадреналина. Катехоламины суживают коронарные сосуды, повышают возбудимость и кислородный запрос сердца. В кардиомиоцитах нарушается депонирование ионов кальция, подвергаются деструкции митохондрии и миофибриллы, накапливаются триглицериды, возникает перекисное окисление липидов, образуются провоспалительные цитокины.

Доказано, что в 20% случаев артериальная гипертензия связана с регулярным приемом этанола. Патогенез алкогольной гипертензии обусловлен выделением под влиянием этанола и ацетальдегида катехоламинов, увеличением содержания ангиотензина II в головном мозге, сердце и крови, гипокалиемией и гипомагниемией, развитием гематурического нефрита и гиперурикемии.

Действие на органы пищеварения и обмен веществ

Этанол в низких концентрациях (3-20%) стимулирует секрецию желудочного сока (особенно соляной кислоты), раздражает слизистую оболочку желудка. Этанол стимулирует секрецию гистамина и гастрина.

Этанол в высоких концентрациях (25-60%) подавляет секрецию желудочного сока, оказывает прижигающее действие с компенсаторным ростом секреции слизи, вызывает пилороспазм.

При хроническом алкоголизме сначала развивается гиперацидный эрозивный гастрит, затем возникает хронический атрофический гастрит с истощением секреторной функции желез желудка и нарушением всасывания в кишечнике аминокислот и витаминов В-ь В6, В12, С, D, фолиевой кислоты. Намного чаще, чем у людей, не употребляющих алкоголь, обнаруживается Helicobacter pylori. Установлена этиологическая связь злоупотребления алкогольными напитками и рака желудка.

Эпизодическое употребление некрепких алкогольных напитков вызывает запор или диарею в зависимости от количества ароматических масел в напитках и от рациона питания. Для хронического алкоголизма характерны эрозивный эзофагит, энтерит с синдромом мальабсорбции, острый и хронический панкреатит. При среднесуточном употреблении 135 г этанола (в пересчете на 96% этанол) до появления клинических симптомов проходит 18 лет. Минимальная суточная доза, вызывающая панкреатит при регулярном употреблении, составляет 50 г, минимальный латентный период - 3 года.

Хорошо известно неблагоприятное действие этанола на печень. Гепатотоксичность обусловлена нарушением реакций энергетического метаболизма в гепатоцитах. При биотрансформации этанола соотношение пиридиннуклеотидов смещается в сторону восстановленных форм (НАДН и НАДФН), а также образуется большое количество ацетил-КоА. Это нарушает метаболизм липидов несколькими путями.

• Ускоряется синтез жирных кислот и их этерификация с образованием триглицеридов.

• Увеличивается захват жирных кислот из крови при участии транспортного связывающего белка (этанол повышает его синтез).

• Возрастает продукция холестерина и его эфиров.

• Снижается активность лизосомальных липаз, катализирующих расщепление нейтрального жира.

• Тормозится Я-окисление жирных кислот в митохондриях.

* Нарушаются включение жиров в ЛОНП и элиминация липопротеинов в кровь (рис. 19-2).

Этанол стимулирует перекисное окисление мембранных фосфолипидов, истощает ресурсы эндогенных антиоксидантов, особенно значительно - системы глутатиона; повышает долю насыщенных жирных кислот в составе фосфолипидов при одновременном уменьшении количества арахидоновой кислоты, снижает синтез простагландинов. Этанол, вызывая набухание и деструкцию митохондрий, подавляет аэробное дыхание и синтез макроэргов, ориентирует метаболизм на анаэробные пути, что сопровождается развитием метаболического ацидоза. Образующийся лактат увеличивает коллагеногенез в печени.

Поражение печени прогрессирует по схеме: жировая дистрофия (алкогольный стеатоз) - стеатогепатит - цирроз печени. Ожирение печени возникает у 60-80% людей, принимающих алкоголь, гепатит развивается у 30-70% алкоголиков, цирроз печени - у 30-40%. Алкогольный цирроз печени протекает с тяжелыми осложнениями: у большинства больных возникают энцефалопатия, портальная гипертензия, асцит, контрактура Дюпюитрена, атрофия половых желез. Летальность от алкогольного гепатита и цирроза печени достигает 5-20%. Причины смерти - выраженный асцит, кровотечение, энцефалопатия. При приеме парацетамола на фоне алкогольного цирроза появляется опасность молниеносного некроза печени.

Гепатотоксическое действие этанола усиливается при неполноценном питании, синдроме мальабсорбции глюкозы, витаминов, аминокислот. Алкогольный цирроз печени чаще развивается у людей, употребляющих красные вина, богатые железом.

Злоупотребление алкоголем может быть этиологическим фактором рака печени, так как на фоне индукции цитохрома Р-450 ускоряется метаболическая активация канцерогенов.

Действие на систему крови и иммунотоксичность

При регулярном употреблении этанол нарушает всасывание, печеночное депонирование и метаболизм витамина В12 и фолиевой кислоты, что приводит к развитию обратимой макроцитарной анемии. Возможны также тромбоцитопения, вакуолизация клеток-предшественников миелоидного и лимфоидного ростка кроветворения. В крови появляются безуглеводистый (десиализированный) трансферрин (соединение трансферрина с ацетальдегидом) и ацетальдегидмодифицированный гемоглобин. Тормозится миграция лейкоцитов в очаг воспаления, что уменьшает резистентность к инфекции.

Алкоголизм сопровождается гиперфункцией гуморальной системы иммунитета: повышается продукция и других иммуноглобулинов, происходит отложение в синусоидах печени, образуются антитела к неоантигенам, таким как алкогольный гиалин и белки, модифицированные ацетальдегидом и свободными радикалами. Ацетальдегид сенсибилизирует Т-лимфоциты и повышает их цитотоксические свойства, повышает продукцию фактора некроза опухоли-а и интерлейкинов-1, -6, -8.

Алкогольный синдром плода

Алкогольный синдром плода формируется при злоупотреблении алкоголем в период беременности. Типичные симптомы алкогольного синдрома плода: несоответствие роста и развития детей их возрасту, микроцефалия, гипоплазия верхней губы, короткий нос, дефекты конечностей, сердца и половых органов. У 12% детей, рожденных матерями, злоупотреблявшими алкоголем во время беременности, диагностируют недоразвитие головного мозга и слабоумие. Нередко происходят внутриутробная гибель плода и самопроизвольные аборты. Критическое количество этанола, вызывающее пороки развития, составляет 60-80 г в неделю (в пересчете на абсолютный этанол).

Механизмы эмбриотоксичности и тератогенного действия этанола включают мутации генов в половых клетках женщин и мужчин; прямое токсическое действие этанола и ацетальдегида на процессы метаболизма у плода; нарушение кровообращения в плаценте; калорийную, белковую и витаминную неполноценность питания лиц, больных алкоголизмом.

Размещено на Allbest.ru