Физиология вазопрессина и антиангинальные средства

Больные несахарным диабетом за сутки выделяют большое количество (более 30 мл/кг) разбавленной (менее 200 мосм/кг) мочи, страдают от жажды и пьют 3-10 л воды (полидипсия). Для дифференциальной диагностики центральной и нефрогенной форм несахарного диабета используют десмопрессин. Этот аналог вазопрессина оказывает лечебное действие только при центральной форме. При врожденной и психогенной полидипсии осмотическое давление крови снижено, при несахарном диабете - увеличено.

Синдром неадекватной секреции АДГ характеризуется неполным подавлением секреции вазопрессина (АДГ) при низком осмотическом давлении плазмы и отсутствии гиповолемии. Сопровождается повышенным выделением мочи, гипонатриемией и гипоосмотическим состоянием плазмы (менее 270 мосм/кг). Этот синдром может проявляться анорексией, тошнотой, рвотой, мышечными подергиваниями, судорогами, угнетением сознания вплоть до комы.

В патогенезе синдрома неадекватной секреции АДГ имеют значение снижение чувствительности осморецепторов гипоталамуса, нарушение механизмов обратной связи, увеличение чувствительности собирательных трубочек к низким концентрациям вазопрессина. Состояние больных ухудшается при поступлении в организм больших объемов воды (как при приеме внутрь, так и при внутривенном введении). Напротив, ремиссия наступает при ограничении употребления воды.

Первичный ночной энурез встречается у 15% детей пятилетнего возраста, с возрастом его частота уменьшается. Энурез сохраняется у 1% подростков и взрослых людей. Важным фактором в развитии заболевания служит наследственная предрасположенность. Если оба родителя страдали энурезом, то у ребенка риск составляет 77%, если был болен один родитель, риск снижается до 43%. Патогенез обусловлен нарушением биоритмов секреции вазопрессина и большой глубиной сна. Ночью секреция вазопрессина становится необычно низкой. Ребенок не пробуждается при переполнении мочевого пузыря и мочеиспускании. Для лечения применяют десмопрессин в виде назальных капель.

Заболевания, вызванные нарушением функций вазопрессина

В конце XIX в. для лечения «несахарного мочеизнурения» безуспешно применяли атропин и пропилтиоурацил. В 1912 г. с хорошим лечебным эффектом была применена вытяжка задней доли гипофиза крупного рогатого скота. Первые препараты вазопрессина характеризовались низкой эффективностью, малой продолжительностью действия и значительной токсичностью. Наиболее известный препарат того времени - питрессин вводили внутримышечно в масляном растворе. Он действовал в течение 5-6 дней, часто вызывал боль и абсцессы в месте инъекции. Нередкими были случаи передозировки питрессина. В 1955 г. американский биохимик Винсент Дю Виньо был удостоен Нобелевской премии по химии за синтез полипептидных гормонов, в том числе аргинин-вазопрессина.

В настоящее время синтезированы многочисленные аналоги вазопрессина. В молекуле структурного аналога аргинин-вазопрессина (АДГ) десмопрессина проведено дезаминирование цистеина в положении 1, L-аргинин заменен на D-аргинин в положении 8. Десмопрессин активирует V2-рецепторы в 1,6 раза сильнее, чем вазопрессин, оказывает антидиуретическое действие и не суживает сосуды. Повышает содержание факторов свертывания VШ (антигемофильного глобулина), XI (плазменного предшественника тромбопластина), XII (фактора Хагемана) в плазме крови, препятствует развитию кровотечений при легких формах гемофилии, болезни Виллебранда, циррозе печени, хирургических операциях. Устойчив к ферментативной инактивации и действует длительнее вазопрессина.

Антагонисты вазопрессина пептидной и непептидной структуры оказывают лечебное действие при сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, избыточной секреции АДГ и гипонатриемии.

В медицинской практике применяют адиурекрин* и десмопрессин.

Терапевтическое действие антиангинальных средств (от греч. anti - «против», лат. angina pectoris - «грудная жаба», отапдеге - «душить») направлено на уменьшение потребности сердца в кислороде и улучшение коронарного кровообращения. Первый механизм имеет преимущественное значение, так как у больных стенокардией коронарные артерии склерозированы и не способны к расширению. Кислородный запрос миокарда можно ограничить, снижая ЧСС, пред- и постнагрузку.

p-Адреноблокаторы и ивабрадин уменьшают потребность миокарда в кислороде. Нитраты, молсидомин, никорандил и блокаторы кальциевых каналов ограничивают кислородный запрос миокарда и расширяют коронарные сосуды.

НИТРАТЫ. Эфиры азотной кислоты имеют группу -C-O-NO2, эфиры азотистой кислоты - группу -C-O-N=O.

Нитроглицерин - умеренно летучая маслянистая жидкость, взрывоопасен. В состав таблеток включена микрокристаллическая целлюлоза для повышения стабильности. Срок хранения таблеток нитроглицерина составляет 2 мес после того, как больной открыл стеклянный пузырек с резиновой пробкой. Высокомолекулярные нитраты длительного действия - изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат - стабильные твердые вещества.

Нитроглицерин («гремучее масло») синтезировал в 1846 г. профессор Туринской артиллерийской академии Асканио Собреро. Этот ученый заметил, что нитроглицерин при приеме под язык в малых дозах вызывает головную боль. В 1856 г. гомеопат Константин Геринг подтвердил, что после приема нитроглицерина сильно болит голова. Он рекомендовал это средство под названием «глоноин» в гомеопатических дозах для лечения головной боли согласно «закону подобия». В 18601880 гг. тысячи рабочих заводов Нобеля по производству динамита, попадая в атмосферу паров нитроглицерина, жаловались на головную боль. Через несколько недель работы головная боль проходила, но она возобновлялась в выходные дни. Помогала повязка, смоченная нитроглицерином. В 1857 г. известный врач из Эдинбурга Томас Лаудер Брантон открыл способность амилнитрита купировать загрудинную боль при стенокардии через 30-60 с после ингаляционного применения. В 1879 г. лондонский врач Уильям Мэррил опубликовал в английском журнале «Ланцет» серию статей, в которых описал гемодинамические эффекты нитроглицерина и обосновал его назначение под язык для купирования приступов стенокардии.

Одним из первых пациентов, принимавших нитроглицерин, был Альфред Нобель. Он писал: «Это ирония, похоже, ирония судьбы - мне предписано принимать нитроглицерин. Они называют его тринитрином, чтобы не волновать аптекарей и публику».

Изосорбида динитрат применяют с 1961 г., препараты нитроглицерина пролонгированного действия - с 1965 г., изосорбида мононитрат - с 1981 г. Гемодинамические и метаболические эффекты нитратов аналогичны действию эндотелиального сосудорасширяющего фактора - N0. Нитраты в цитоплазме гладких мышц сосудов при участии сульфгидрильных групп глутатиона и других тиолов образуют нитрозотиол (R=SN0). Этот нестабильный интермедиат высвобождает группу -NO. В активации нитратов участвует фермент митохондрий альдегиддегидрогеназа -2.

В гладких мышцах группа -NO активирует гемсодержащую лигазу - цитозольную гуанилатциклазу, катализирующую продукцию цГМФ. Под его влиянием активируется Са2+-зависимая АТФаза саркоплазматического ретикулума с последующим депонированием ионов кальция; цГМФ также повышает проницаемость калиевых каналов клеточной мембраны, что сопровождается гиперполяризацией и снижением входа Са2+ по потенциалозависимым каналам L-типа (рис. 37-1).

Нитраты в наибольшей степени расширяют венозные объемные сосуды конечностей и брюшной полости, так как в гладких мышцах вен они интенсивнее восстанавливаются с образованием группы -N0.

L-аргинин поступает в эндотелий сосудов с помощью специального транспортного механизма. Эндотелиальный металлофермент NO-синтаза окисляет аминогруппу в гуанидиновом остатке аргинина с выделением N0, при этом аргинин преобразуется в L-цитруллин. NO-синтаза образована двумя идентичными белковыми субъединицами, каждая из них содержит редуктазный и оксидазный центры. Редуктазный центр забирает электроны от НАДФН и передает его на оксидазный центр другой субъединицы.

Известны три формы N0: N0^ (свободный радикал с неспаренным электроном), N0" (нитросильный радикал) и N0+ (нитросониевый радикал). Эти радикалы связываются в эритроцитах с железом гема, остатком цистеина в р-цепи глобина и восстановленным глутатионом с образованием нитритов и нитратов. Газообразный N0 превращается в N02. Период полуэлиминации N0 составляет всего 0,05-1,8 мс.

Различают постоянные (эндотелиальные, нейрональные) и индуцированный изоферменты N0-синтазы. Постоянные конституциональные кальций-кальмодулинзависимые изоферменты 1,3, 4 (nN0S) проявляют очень низкую активность в эндотелии, тромбоцитах, нейронах, почечных клубочках, остеобластах и остеокластах. Выделение ранее синтезированного N0 повышают ацетилхолин, катехоламины, серотонин, глутаминовая кислота (при участии NMDA-рецепторов), адениловые нуклеотиды, брадикинин, тромбин, субстанция Р.

Индуцированный кальцийнезависимый изофермент 2 N0-синтазы (iN0S) образуется под влиянием иммуногенных и провоспалительных факторов (липополисахаридов бактерий, интерферона Y, интерлейкина- 1, фактора некроза опухоли- а). При этом синтез и секреция N0 продолжаются в течение нескольких часов и даже суток, превышая исходный уровень в тысячи раз.

N0 участвует во многих физиологических и патологических процессах. Он расширяет сосуды, улучшает кровоснабжение органов, снижает АД, тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов. В сосудах N0 препятствует пролиферации гладких мышц и фибробластов и образованию атеросклеротических бляшек. Противоатеросклеротический эффект обусловлен снижением экспрессии генов, ответственных за синтез молекул клеточной адгезии (1САМ-1, У0АМ-1), селектина Е и моноцитарного хемоаттрактанта. N0 защищает от окисления ЛНП. В миокарде N0 тормозит развитие гипертрофии и фиброза, в почках уменьшает секрецию ренина.

В периферической и центральной нервной системе N0 выполняет функции медиатора. Нитрергические нейроны расслабляют гладкие мышцы сосудов (таким образом, N0 поступает в гладкие мышцы не только из эндотелия, но и из нервных окончаний адвентиция), регулируют моторику и секреторную деятельность пищеварительного тракта. Нитрергические нейроны коры больших полушарий, гиппокампа, стриатума и мозжечка осуществляют сопряжение активности нейронов с локальным мозговым кровотоком, участвуют в процессах долговременной памяти и узнавания.

Радикал N0^ самостоятельно и в комплексе с радикалом кислорода (пероксинитрильным радикалом -ОЫОО-);

вызывает деструкцию ДНК;

• тормозит синтез нуклеиновых кислот и АТФ;

• инактивирует ферменты дыхательной цепи митохондрий;

• окисляет сульфгидрильные группы белков;

• оказывает токсическое влияние на бактерии, вирусы и опухолевые клетки;

• нарушает пролиферацию лимфоцитов;

• необходим для хемотаксиса нейтрофилов в очаге воспаления.

Радикалы NO защищают печень и легкие от микроорганизмов, поступающих соответственно из пищеварительного тракта и воздуха.

Таким образом, нитраты оказывают антиангинальное действие в результате следующих механизмов (рис. 372):

• снижают потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку (расширение вен) и постнагрузку (расширение артерий);

• расширяют эпикардиальные отделы коронарных артерий; повышают эластичность аорты и замедляют распространение отраженной пульсовой волны к корню аорты, что увеличивает в ней диастолическое давление;

• улучшают коллатеральное кровообращение в миокарде;

• восстанавливают кровоток в зонах ишемии миокарда под эндокардом;

• уменьшают в эндотелии синтез молекул клеточной адгезии (ICAM-1, УОАМ-1), селектина-3, моноцитарного хемоаттрактанта, тромбоксана А2, тормозят агрегацию тромбоцитов и тромбообразование в коронарных сосудах;

• повышают эластичность эритроцитов.

Нитраты расслабляют гладкие мышцы бронхов, пищевода, желудка, кишечника, матки, желче- и мочевыводящих путей.

Изосорбида динитрат и мононитрат меньше нитроглицерина вызывают рефлекторную тахикардию, значительно улучшают систолическую функцию миокарда, снижают сопротивление в легочной артерии.

Препараты нитратов