Helicobacter pylori як актуальна проблема сучасної гастроентерології (огляд літератури)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Helicobacter pylori як актуальна проблема сучасної гастроентерології (огляд літератури)

У статті представлено сучасні уявлення про морфологію, епідеміологію, прояви інфекції Helicobacter pylori. Згідно з епідеміологічними даними, більше половини населення світу інфіковані цим мікроорганізмом. В статті наведено дані про патогенетичні зміни в слизовій оболонці шлунка при наявності Helicobacter pylori. Вивчено роль НР в розвитку виразки шлунка, хронічних гастритів, раку шлунка. Наведено дані про можливі екстрагастральні прояви хелікобактеріозу.

Ключові слова: Helicobacter pylori, мікроорганізм, епідеміологія, пептична виразка, гастрит, рак шлунка.

інфекція helicobacter pylori шлунок

Постановка проблеми. Серед бактеріальних інфекцій особливе місце посідають інфекції, спричинені Helicobacter pylori (HP) -- мікроорганізмом, який співіснує з людством упродовж тисячоліть [12]. Helicobacter pylori -- широко розповсюджений мікроорганізм, яким інфіковано половину населення земної кулі. Його поширеність надзвичайно висока в країнах, що розвиваються та досить низька в розвинених країнах світу. За даними Всесвітньої організації гастроентерологів у країнах Східної Європи та Азії інфікованість дорослого населення складає 70-80%. Проблема інфекції Helicobacter pylori залишається актуальною, незважаючи на те, що поширеність цієї інфекції має тенденцію до зниження в більшості економічно розвинених країн: В країнах з високим соціально-економічним рівнем цей показник становить 4-25%, тоді як у країнах з невисоким рівнем -- 60-90% та більше [2, 32]. Описано, що частота хелікобактерної інфекції збільшується з віком, інфікування реєструють частіше в чоловіків, інфікованість дітей залежить від інфікованос- ті батьків та інших дітей в родині, або дитячому колективі [1, 26, 32]. Більшість інфікувань відбувається в межах родини під час побутових контактів. Хелікобактеріоз відносять до так званих «повільних інфекцій» про що свідчить той факт, що не у всіх інфікованих виникають основні прояви захворювання, лише у частини інфікованих (10-15%) з часом виникають клінічно значущі симптоми захворювання: розвиваються хронічний гастрит, ВХШ та ВХ ДПК, рак шлунка.

Аналіз останніх досліджень і публікацій. Дослідження останніх десятиріч довели провідну роль бактерії Helicobacter pylori у патогенезі уражень шлунку та дванадцятипалої кишки [8, 14, 15, 23, 38]. H. pylori виявляють майже у 100% дорослих пацієнтів з виразковою хворобою дванадцятипалої кишки, приблизно у 80% хворих на виразкову хворобу шлунку, у 92% хворих на рак шлунку та у 92% хворих з активним хронічним гастритом. Частота Нр негативної виразки, за даними різних авторів, становить від 8% до 50% [27]. Дослідженнями доведено, що елімінація хелікобактера призводить до зникнення гастриту та значно зменшує частоту рецидивування виразки дванадцятипалої кишки. У подальших дослідженнях показано, що НР має здатність посилювати фактори агресії та суттєво знижувати фактори захисту слизової оболонки шлунка, при цьому порушується цілісність епітелію з утворенням мікродефектів, ушкоджується ендотелій дрібних судин, а це погіршує мікроциркуляцію і трофіку тканин [35].

Виклад основного матеріалу дослідження. Чиста культура бактерій Helicobacter pylori (НР) була виділили в 1982 р. B. Marshall та R. Warren, які у 2005 р. отримали Нобелівську премію в галузі медицини за цикл робіт, присвячених цій інфекції. H. pylori -- грамнегативна мікроаеробна бактерія, яка колонізує слизову оболонку шлунка (СОШ) та асоційована з виразковою хворобою шлунка (ВХШ) та дванадцятипалої кишки (ВХ ДПК), атрофічними гастритами, аденокарциномою або екстранодальною В-клітинною MALT-лімфомою (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) [36].

Термін «Helicobacter» відображує дві морфологічні ознаки бактерій: in vivo вони спіралеподібні (helical), in vitro -- паличкоподібні (bacter). Рід Helicobacter -- це грамнегативні спіральні дуже рухливі уреазопозитивні бацили довжиною 3-4 мкм, шириною 0,5-1,5 мкм, які на одному з кінців мають 4-5 джгутиків довжиною 5-10 мкм. Крім вегетативних паличкоподібних форм із джгутиками існують округлі форми з ознаками дегенерації (І тип) або інтактні (ІІ тип), які перебувають у стані спокою. НР ІІ типу не здатні до репродукції, але можуть передаватися фекаль- но-оральним шляхом і за відповідних умов (зміна температури, рН, осмолярності) трансформуватися в активні патогенні форми (з редукцією обміну речовин і зміною ферментативної активності) [7].

Бактерії НР неінвазивні, розміщуються в товщі слизу переважно пілоро-антрального відділу шлунка або під слизом, можуть проникати в міжклітинний простір на глибину до 2 мкм, але ніколи не проходять під шар епітеліальних клітин. Непілоричні види бактерій часто локалізуються в глибині залоз. Шляхом електронної мікроскопії біоптатів встановлено, що НР частково занурюються в товщу мембран епітеліоцитів або перебувають у щільному контакті з ними, деякі бактерії вкриті мікроворсинками епітеліоцитів або розміщені у внутрішньоклітинних вакуолях.

Найбільш сприятливими умовами існування H. pylori є температура 37-42⁰С і рН середовища 6-8 [3]. Під впливом несприятливих факторів, зокрема більш низьких значеннях рН (3-6), дією антисекреторної та антибактеріальної терапії бактерії зберігають свою життєздатність, але перетворюються на кокові форми. Ці форми мікроорганізму стійкі до зовнішніх впливів, проте припиняють ріст та втрачають здатність до репродукції. Потрапивши в сприятливі умови, вони знову перетворюються на повноцінні вегетативні форми і можуть колонізувати слизову оболонку шлунка. Необхідно відзначити, що кокові форми абсолютно нечутливі до дії антибіотиків. Крім того встановлено, що кокові форми H. pylori частіше виявляють у пацієнтів із раком шлунка, а не у хворих на виразкову хворобу шлунка та дванадцятипалої кишки. Це може свідчити про більш виражені канцерогенні властивості кокових форм порівняно зі спіралеподібними формами [11]. Здатність H. pylori викликати запальний процес в СОШ зумовлений виділенням продуктів його життєдіяльності. Інтенсивне вивчення H. pylori показало, що у 80% хворих, які страждають на рак шлунка, в анамнезі була інфекція H. pylori. Це було однією з причин того, що Міжнародна асоціація з вивчення раку (IARC, ВОЗ) визнала H. pylori канцерогеном 1-го класу [6]. Ф. Рокас надає великого значення у формуванні тієї чи іншої патології ШКТ, асоційованої з HP, віку, в якому настало інфікування. Якщо інфікування асоціюється з дитинством, то надалі можливе формування мультифокального атрофічного гастриту, що є передракових станом. Якщо інфікування відбулося в зрілому віці, то найбільш часто розвивається антральний гастрит неатрофічниій [24].

Наявність «джгутикових» генів flaA і flaB (flagellar) визначає рухливість HP. Утворення гастродуоденальних виразок асоціюється з наявністю обох генів. При функціональної диспепсії ці гени зустрічаються рідко. Цікавим фактом є те, що після ерадикації HP відбувається нормалізація показників проліферативної активності епітелію. При цьому апоптоз, як правило, залишається зниженим, що й обумовлює практично неможливий зворотній процес розвитку атрофії [20]. У 20% пацієнтів з HP є антитіла до H + / К + АТФ-ази і парієтальних клітин. Вважається, що розвиток панкреатиту, анемії, ураження судин, вітіліго, розацеа, аутоімунного ти- реоїдиту, гіперпаратиреоїдизму, гипертрихозу, гірсутизму, гіперпігментації шкіри, прогресуючих захворювань центральної нервової системи, діабету і багатьох інших захворювань може бути пов'язано з виникненням аутоімунного процесу, індукованого HP [25, 26].

Адгезія НР зумовлює сигнальну трансдукцію та реорганізацію цитоскелету епітеліоцитів, які реагують продукцією цитокінів, передусім ІЛ-8. Цитокіни спричинюють міграцію лейкоцитів з кровоносних судин, активують макрофаги, що призводить до розвитку активної стадії запалення. Активовані макрофаги секретують нові біологічні активні речовини (інтерферон-у та TNF-a), які, своєю чергою, залучають усе нові та нові клітини запалення. [16].

HP потенціює синтез прозапальних цитокінів: IL-ip, IL-6, IL-8 і фактора некрозу пухлин-a. Цитокіни є важливими факторами пошкодження слизової оболонки пілородуоденальної зони. У свою чергу, IL-8 сприяє збільшенню експресії Reg-протеїну, що асоціюється з підвищеною проліферацією епітеліоцитів, інфільтрацією слизової поліморфноядерними лейкоцитами і хронічним запаленням. HP і активовані їм лейкоцити ушкоджують ендотелій, що призводить до мікротром- боутворення і значного погіршення трофіки [3]. Вважається, що мікротромби і гіпоксія можуть стати причиною вогнищевих інфарктів слизової, ерозії і виразок в пілородуоденальній зоні. Мі- кротромбоутворення призводить до зниження вироблення бікарбонатів в СОШ, що є важливим фактором захисту [18].

HP здатна змінювати шлункову секрецію. Так, у інфікованих пацієнтів базальна кислотна продукція збільшується в 3 рази, в 6 разів підвищується кислотна продукція, стимульована гастрин-рилізинг пептидом (ГРП), збільшується максимальна кислотна продукція, стимульована гастрином. НР активує секрецію гастрину G-клітинами, що в нормі гальмується в кислому середовищі. За рахунок потужної уреазної активності бактерії утворюють навколо себе «лужну хмарку» з іонів амонію, що порушує кислотно-основну рівновагу та призводить до активації G-клітин. Проте останнім часом більшого патогенного значення надають не активації G-клітин, а зменшенню кількості D-клітин слизової оболонки та гальмуванню продукції ними соматос- татину -- антагоністу гастрину. Після ерадикації відбувається нормалізація зазначених параметрів за винятком максимальної кислотної продукції, стимульованої гастрином [8].

При вивченні патогенезу H. ру^гі впродовж останніх років було встановлено, що ступінь ризику захворювання визначає специфічна взаємодія між самим патогеном (Н. pylori) та організмом -- носієм. Ця взаємодія, у свою чергу, прямо залежить від штамспецифічних бактеріальних факторів та ефекторів, безпосередньо індукованих у носія. До основних факторів патогенності Н. pylori відносять як властивості самих бактерій (колонізація слизової оболонки шлунка, адгезив- ність до шлункового епітелію, внутрішньоклітинна пенетрація, цитотоксини, острівці патогенності, специфічна реакція на стрес), так і відповідну реакцію макроорганізму на інфікування (імунна відповідь, процеси апоптозу та проліферації в слизовій оболонці гастродуоденальної зони, зміни моторної функції шлунка) [3, 5]. Встановлено, що HP володіє антигенною мімікрією, в результаті чого відбувається утворення анти- каналікулярних антитіл. Даний патогенетичний феномен є універсальним. Утворення антитіл призводить до апоптозу спеціалізованих клітин. Доведено, що при важкій атрофії СОШ концентрація їх у сироватці крові значно вище, ніж в осіб з початковими проявами атрофії. Дані про зв'язок концентрації антиканалікулярних антитіл з ерадикацією HP носять досить суперечливий характер [15].Окрім колонізації та адгезії, до факторів вірулентності H. pylori відносять їх здатність до пенетрації (клітинної інвазії). Саме цим можна пояснити труднощі, пов'язані зі знищенням (ерадикацією) H. pylori. Згідно з даними на ультраструктурному рівні H. pylori проникає в клітину за допомогою механізму, подібного до застібки- блискавки (інтерналізовані бактерії зв'язані усередині фаголізосом із згустками ниткоподібного актину) [13, 17, 28]. Під час вивчення патогенних властивостей H. руїогі було виявило, що вірулентність цих бактерій багато в чому визначається здатністю виділяти токсини. На цей час найбільш вивчений цитотоксин А, що викликає вакуолізацію еукаріотичних епітеліальних клітин, шляхом утворення пор в їх цитоплазматичній мембрані (vacA). Близько 50% ізолятів H. pylori виділяють токсин з вакуолізуючою активністю, а штамоспецифічні відмінності в здатності індукувати вакуолізацію мають місце внаслідок варіацій послідовностей усередині vacA. Окрім вакуолізації, цитотоксин vacA створює й інші біологічні ефекти, які можуть впливати на клінічний результат інфікування [19, 29, 34]. В даний час існує декілька штамів HP. Дані про їх взаємозв'язок з тією чи іншою патологією ШКТ багато в чому суперечливі. Вважається, що штам vacAsl асоціюється з пептичною виразкою частіше, ніж vacAs2. Відзначається взаємозв'язок між дуоденальної виразкою і vacA sl ml-субтипом HP [16].Вважається, що CagA+ штами HP і особливо CagA+ VacA+ підтипу s1a в значно більшій мірі стимулюють проліферативну активність епітеліоцитів, ніж CagA негативні. Протеїн CagA асоційований з виразковою хворобою, РШ і лімфомою. Поступлення в епітеліоцити CagA викликає реорганізацію актину, індукцію росткових факторів, продукцію різних цитокінів. Вважається, що у таких пацієнтів ризик розвитку кишкової метаплазії у 12 разів і атрофічного гастриту в 3 рази вище в порівнянні з інфікованими CagA-. Генотип CagA+ VacA+ достовірно частіше асоціюється з гастродуоденальної виразкою, ніж з іншою патологією [22]. Підсумовуючи відомості з літературних джерел, можна сказати про суперечливість даних про залежність ступеня ураження від інфікованості CagA+ штамами. Апоптозний індекс у осіб, інфікованих CagA+ VacA+ s1a штамом, нижче, ніж у хворих інфікованих CagA- штамами і, більше того, не відрізняється від нормальних значень [9, 34]. Деякі автори вважають, що апоптоз збільшується при інфікованості CagA-штамами Потрійні позитивні штами HP (vacAs+ cagA+ babA2 +) асоціюються з атрофічним гастритом, кишковою метаплазією, посиленням проліферації шлунковогоепітелію в антральному частини шлунка і привертають до розвитку РШ [22]. З іншого боку, є дослідження, дані яких свідчать про те, що наведені генотипи з виразковою хворобою і РШ не асоціюються.

Висновки

Таким чином, дані про механізми виникнення виразкових дефектів в піло- родуоденальній області та участь у ньому клітинного гомеостазу епітеліоцитів надзвичайно багатогранні, що говорить про необхідність подальшого вивчення цих процесів для розробки єдиної концепції патогенезу виникнення виразкової хвороби. Інфекцію НР на сьогоднішній день розглядають не тільки як причину ураження шлунково-кишкового тракту.Її називають можливим етіологічним чинником розвитку синдрому Шегрена, геморагічного васкуліту Шенлейна--Ге- ноха (Schonlein--Henoch), автоімунної тромбоцитопенії, мембранозної нефропатії, гострої імунної полінейропатії, ХОЗЛ, бронхіальної астми, бронхоектазій, раку легень, ішемічної хвороби серця, інсультів, первинного синдрому Рейно, первинного головного болю, автоімунного тироїдиту, хвороби Паркінсона, ідіопатичної кропив'янки, локального облисіння, свербіння шкіри, хвороби Бехчета, залізодефіцитної анемії, цирозу печінки, затримки росту, гепатоцелюлярної карциноми та холангіокарциноми, хвороб кишок [1, 4, 9, 10, 21, 31, 33].

Серед осіб, які перенесли через- шкірне коронарне втручання, дослідники у 37% осіб виявили HP [33].

Ці пацієнти були старшими за віком, мали більший рівень креатиніну та частіше вживали інгібітори протонової помпи [33]. Деякі штами НР зв'язують фактор фон Віллебранда (von Willebrand) та взаємодіють із глікопротеїном Ib для індукції агрегації тромбоцитів [21, 24]. Серед осіб з цукровим діабетом і позитивним тестом на НР відзначали вищий рівень глюкози крові натще, більшу кількість виражених ендоскопічних ознак шлунково-кишкової патології [10]. Переважання НР-позитивних осіб серед хворих з діабетом було статистично достовірним. Коронарна хвороба серед пацієнтів з діабетом виявлялася частіше у НР-позитивних осіб [33]. Виявлено достовірну кореляцію між НР-позитивним тестом і діабетичними ретинопатією, нейропатією та нефропатією [10].

Як видно з наведених даних літератури (а це далеко не весь перелік),гелікобактерна інфекція може бути причиною багатьох порушень в організмі людини чи впливати на них.Сучасні погляди на епідеміологію інфекції

Список літератури

1. Бабій І. Л. Роль і значення інфекції Helicobacter pylori в розвитку хронічних захворювань органів гастродуоденальної зони у дітей / І. Л. Бабій // Педіатрія, акушерство та гінекол. - 2000. - № 2. - С. 5-9.