Ефекти метаболітів арахідонової кислоти в легенях (огляд літератури)

Размещено на http://www.allbest.ru/

ЕФЕКТИ МЕТАБОЛІТІВ АРАХІДОНОВОЇ КИСЛОТИ В ЛЕГЕНЯХ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

Нетюхайло Л.Г., Сухомлин ТА., Сухомлин А.А.

Українська медична стоматологічна академія

Стаття присвячена актуальній проблемі біохімії та пульмонології вивченню впливу ейкозаноїдів на дихальну систему. Проведено аналіз сучасної літератури вітчизняних та закордонних авторів та представлені основні ефекти ейкозаноїдів у легенях. Біологічно активні медіатори, похідні арахідонової кислоти, включають простагландини, тромбоксан, простациклін, лейкотрієни, епоксиейкозатрієнові кислоти та ліпоксини. Ейкозаноїди регулюють тонус гладеньких м'язів, клітинний цикл, а також секреторну функцію в легенях. Також вони модулюють запальну та імунну відповіді. Цей огляд висвітлює їх потенційну роль в розвитку захворювань дихальної системи та використання з лікувальною метою.

Ключові слова: легені, ейкозаноїди, простагландини, простациклін, тромбоксан, лейкотрієни, ліпоксини.

Арахідонова кислота (АК) -- це 20-карбонова поліненасичена жирна кислота, попередник ейкозаноїдів (з грецької єіхооа -- двадцять) [1; 5; 11]. Ейкозаноїди є потужними вазоактивними сполуками. До простагландинів та інших метаболітів арахідонової кислоти, що утворюються в легенях, відносять простагландини (РОЕ2, РОБ2), простацикліни, тромбоксани, лейкотрієни (ЬТБ4, ЬТС4, ЬТБ4, ЬТЕ4) та ліпоксини [5; 18; 2і; 28]. Ці речовини не депонуються в легенях, їх синтезують різні легеневі клітини: мастоцити, гладенька мускулатура бронхів, фібробласти, альвеолярні макрофаги, альвеолоцити ІІ типу, ендотелій [1; 8; 23]. Наприклад, в ендотелії синтезуються переважно простацикліни, які підтримують низький тонус легеневих судин, запобігаючи вазоконстрикції. Синтез ейкозаноїдів починається з виділення АК з фосфоліпідів мембран під дією фосфоліпази А2. Фосфоліпаза А2 може діяти на фосфатидилхолін або фосфатидилетаноламін. Активність цього фермента регулюється різними факторами. Наприклад, брадикінін, адреналін, протеази (такі як тромбін) стимулюють виділення АК. Глюкокортикоїди індукують синтез ліпокортинів, які інгібують активність фосфоліпази А2, таким чином пригнічують утворення усіх видів ейкозаноїдів. В тому числі тих, що беруть участь у запаленні, що обумовлює протизапальну дію глюкокортикоїдів. Крім того, вивільнення АК може відбутись завдяки фосфоліпазі С, яка діє на фосфатидилінозитол, при цьому утворюється діацилгліцерол, при розщепленні якого виділяється АК [8; 16; 22; 28].

Простагландини утворюються циклооксигеназним шляхом, в цьому процесі беруть участь РОИ-синтази (мають циклооксигеназну та пероксидазну активність), відомі циклооксигенази 1 та 2 (конституїтивна ЦОГ-1 та індуцибельна ЦОГ-2). При цьому формуєтья 5-членне кільце і приєднуються дві молекули кисню, утворюючи нестабільний пероксид -- РЄС2. Він швидко відновлюється до РОЫ-2 пероксидазою, що використовує відновлений глутатіон як донор кисню [12; 22; 23].

Ліпооксигеназний шлях за допомогою цитозольної 5-ліпоксигенази веде до утворення 5-гідропероксиейкозатетраєновок ислоти (5-ГПЕТЕ) -- попередника лейкотрієнів та ліпоксинів. По епоксигеназному (цитохром Р450монооксигеназному) шляху в мікросомах синтезуються епоксиейкозатрієнові кислоти. Останні, разом з оксидом азоту, є потужними вазодилятаторами. Вони регулюють транспорт іонів в епітелії, склад ендобронхіальної рідини, ступінь запалення, активують ноцицептори [4; 5; 9; 31].

РОЕ2 синтезується в бронхіальному епітелії, гладеньких м'язах бронхів, макрофагах та лімфоцитах [1; 6]. Стимулює виробку РОЕ2 високий рівень внутрішньоклітинного цАМФ. Викликає бронходилятацію та вазодилятацію. Існує принаймні 4 типи рецепторів до РЄЕ2 (РТОЕИ1-4). Взаємодія РОЕ-2 з Ер1 рецептором підвищує рівень внутрішньоклітинного кальцію та викликає скорочення гладенької мускулатури. Дія на рецептори ЕР2 та ЕР4 активує аденілатциклазу через Оз-протеїни та підвищує рівень цАМФ, водночас, взаємодія з рецептором ЕР3 знижує вміст цАМФ та збільшує рівень внутрішньоклітинного кальцію. Отже, PGE2 може чинити протилежні ефекти на клітини-мішені. Наприклад, PGE2 може підвищувати (взаємодія з ЕР3) або знижувати (ЕР2, ЕР4) проникність судин у легенях [3; 6; 10]. Відомо, що PGE2 разом із фактором активації тромбоцитів (ФАТ) забезпечує розвиток набряку легень при запальних процесах, значно підвищуючи судинну проникність. Також PGE2 зменшує секрецію слизу в бронхах, інгібує агрегацію тромбоцитів, бере участь у розвитку гіпертермії. Підтримує функціонування артеріальної протоки у плоду. Крім того, PGE2 має імунологічні ефекти, наприклад, бере участь у регуляції синтезу IgE та пригнічує активацію альвеолярних макрофагів, Т-лімфоцитів при запаленні, виступає інгібітором TNF-a. PGE2 також пригічує активність фібробластів через дію на ЕР2 рецептори, запобігаючи розвитку фіброзу легень. PGE2 швидко інактивується легеневим ендотелієм [18; 34].

PGF2 синтезується в макрофагах, гладеньких м'язах бронхів. Механізм дії PGF2a полягає в дії на FP рецептори через активацію фосфоліпази С G-протеїнами, що призводить до утворення діацилгліцеролу та інозитолтрифосфату з наступним відкриттям кальцієвих іонних каналів (фосфатидилінозитольний шлях). PGF2a призводить до звуження бронхів та вазоконстрикції. Збільшує продукцію слизу з високим вмістом глікопротеїнів, зменшує агрегацію тромбоцитів, бере участь у анафілактичних реакціях. Стимулює утворення колагену легеневими фібробластами [15; 21; 33].

PGD2 -- один з найбільш потужних бронхоконстрикторів серед метаболітів АК. Утворюється переважно в опасистих клітинах, або в Т-лімфоцитах під час запальних процесів. Біологічні реакції PGD2 здійснюються через 2 види рецепторів (DR), звя'заних із G-протеїнами, які активують аденілатциклазу та підвищують рівень внутрішньоклітинного цАМФ [2; 34]. Цей простагландин підвищує проникність капілярів та призводить до системної вазодилятації, водночас, може викликати вазоконстрикцію легеневої артерії. Збільшує секрецію слизу, інгібує агрегацію тромбоцитів, викликає хемотаксис еозинофілів, базофілів та Th2 лімфоцитів. Бере участь у алергічних реакціях, стимулюючи дегрануляцію базофілів [7; 10]. У хворих на бронхіальну астму спостерігається підвищений вміст PGD2 у бронхіальному секреті. Також PGD2 інгібує синтез колагену у легеневих фібробластах [15].

Простациклін (PGI2) синтезується в легеневому ендотелії під дією простациклін синтетази із PGH2. Стимулюють синтез та виділення простацикліну з ендотелію брадикінін (через В2 рецептори) та зростання легеневої вентиляції (розтягнення легеневої тканини). Простациклін викликає бронходилятацію, системну та легеневу вазодилятацію, знижує судинний опір в легенях [1; 11; 14]. Механізм дії простацикліну полягає в активації аденілатциклази та зростанні вмісту цАМФ або активації фофсфатилилінозитольного шляху. При цьому PGI2 тісно взаємодіє із NO-системою (ендотеліальна NO-синтаза / оксид азоту NO / гуанілатциклаза / цГМФ). Простациклін також інгібує агрегацію тромбоцитів, має мембраностабілізуючий ефект. Підтримує функціонування артеріальної протоки у плоду. Простациклін є антагоністом тромбоксануА2.

Тромбоксан А2 синтезується в тромбоцитах та альвеолярних макрофагах. Тромбоксан А2 зв'язується з ТР рецепторами. ТРа активує, а ТРв інгібує аденілатциклазу, регулюючи вміст цАМФ та змінюючи проникність мембрани для іонів. Також тромбоксан А2 активує фосфоліпазу С за допомогою G-протеїну. Викликає бронхоконстрикцію та вазоконстрикцію [10; 19; 23]. Стимулює агрегацію тромбоцитів, знижує секрецію лейкотрієнів. Відсутність балансу між утворенням простацикліну та тромбоксану призводить до виникнення легеневої гіпертензії. Тому препарати, які є аналогами простацикліну (наприклад, епопростенол, ілопрост), використовують для лікування легеневої артеріальної гіпертензії.

Лейкотрієни утворюються в альвеолярних макрофагах, еозинофілах, опасистих клітинах, нейтрофілах та судинному ендотелії. Свою назву ці ейкозаноїди одержали через те, що вперше були ідентифіковані в лейкоцитах та мають три кон'юговані подвійні зв'яки [31]. Попередником усіх лейкотрієнів є 5-ГПЕТЕ, з якого утворюється LTA4, нестабільна форма. Під дією LTA4-гідролази цей лейкотрієн перетворюється на LTB4, до якого розрізняють 2 типи рецепторів: LTB1 та LTB2. LTB4 -- це потужний хемоатрактант для нейтрофілів, який бере участь у розвитку запальних процесів при хронічному обструктивному захворюванні легень та муковісцидозі [16; 24; 29]. Цей лейкотрієн також викликає гіперреактивність бронхів, підвищення судинної проникності та секреції слизу. Також LTA4 є попереднико групи цистеїнілових лейкотрієнів (LTC4, LTD4, LTE4). Синтез LTC4 здійснюється в цитоплазмі та на ядерній мебрані за допомогою реакції кон'югації з глутатіоном. Далі LTC4 перетворюється під дією транспептидази на LTD4, а LTD4 за участі дипептидази на LTE4. Цистеїнілові лейкотрієни діють на рецептори cysLT1 та cysLT2. Рецептори cysLT1 переважно експресуються на клітинах гладенької мускулатури бронхів, макрофагах, опасистих клітинах легень, тоді як рецептори cysLT2 представлені в міокарді, мозку, наднирниках та лейкоцитах [31]. Експресія cysLT1 зростає під впливом IFN , що може пояснити розвиток гіперреактивності бронхів під час вірусних інфекцій. Механізм дії усіх лейкотрієнів полягає в активації фосфоліпази С через G -протеїн та збільшенні концентрації внутрішньоклітинного кальцію. Лейкотрієни призводять до розвитку бронхоконстрикції, підвищують судинну проникність, секрецію слизу, активують еозинофіли, фібробласти, збільшуючи синтез колагену, мають хемоатрактантну дію. LTC4, LTD4 та LTE4 відіграють важливу роль у розвитку запалення при бронхіальної астми (компоненти повільно реагуючої субстанції анафілаксії). Здатність блокувати їх ефекти лежить в основі дії антагоністів cysLT та інгібіторів синтезу лейкотрієнів, які успішно застосовуються при лікуванні бронхіальної астми [7; 10; 18].

Ліпоксини (LXA4, LXB4) -- це ліпідні медіатори, що відіграють важливу роль у регуляції запальних процесів в організмі. Вони є продуктами метаболізму АК, але їх біосинтез, будова та біологічні властивості відрізняються від іншихейкозаноїдів. Їх назва походить від фермента ліпоксигенази (акронім -- ЬХ). Існує два основних шляхи синтезу ліпоксинів в тканинах людини [4; 5; 9; 20; 25]. Перший включає перетворення АК під впливом 15-ліпоксигенази в епітеліальних клітинах та моноцитах або 5-ліпоксигенази в нейтрофілах. При цьому утворюються не тільки ліпоксини, а й лейкотрієни, які є їх попередниками. Другий шлях полягає у міжклітинній (наприклад, тромбоцити / лейкоцити) взаємодії та перетворенні продукту 5-ліпоксигенази нейтрофілів ЬТА4 на ЬХА4 і ЬХВ4 під дією ліпоксин-синтетазної активності 12-ліпоксигенази в тромбоцитах, такий біосинтез називають трансцелюлярним. Ліпоксини взаємодіють із власними специфічними рецептором (АЬХ), а також діють на рецептори лейкотрієнів (зокрема, ЬТБ4). Ліпоксини мають протизапальну дію, пригнічують активацію нейтрофілів та еозинофілів, стимулюють хемотаксис та адгезію моноцитів, без їх дегрануляції та виділення вільних радикалів, посилюють фагоцитоз, інгібують активність фібробластів. Інгібують утворення та виділення прозапальних цитокінів ТХЕа, ХЕ-кВ, ІЬ-1, ІЬ-6, іЬ-8, імуноглобулінів. Ліпоксин А4 зменшує вазоконстрикцію легеневих артерій, індуковану РОЕ2а та ендотеліном, стимулюючи виділення N0 в ендотелії. Ліпоксини викликають скорочення гладенької мускулатури бронхів, діючи на рецептори цистеїнілових лейкотрієнів. Однак, у присутності лейтотрієнів ЬХА4 послаблює їх скоротливі ефекти на міоцити бронхів [20]. Ліпоксини запобігають пошкодженню легеневої тканини при хронічних запальних процесах. Однак, при важкій формі бронхіальної астми, ХОЗЛ, інших захворюваннях, що супроводжуються сильним запаленням дихальних шляхів, синтез ліпоксинів знижується [9].

При прийомі аспірину в організмі утворюються також епі-ліпоксини. Аспірин ацетелює активний центр ЦОГ-2 та інгібує продукцію простагландинів, але фермент також здатен перетворювати АК на 15-ГЕТЕ [11; 12; 22]. Ця речовина може слугувати субстратом для 5-ліпоксигенази і подальшого утворення 15-епімер-ліпоксинів. Ці ліпоксини підвищують синтез N0, та зменшують лейкоцитарну інфільтрацію при запаленні. Таким чином, аспірин може здійснювати протизапальні ефекти шляхом зменшення синтезу прозапальних простагландинів та збільшення утворення протизапальних 15-епімер-ліпоксинів. Застосування епі-ліпоксинів при експериментальному моделюванні бронхіальної астми значно знижує бронхоспастичні явища та запальні процеси. Тому вплив ліпоксинів та їх епімерів на респіраторну систему потребує подальшого вивчення.

Більшість метаболітів АК синтезується циклооксигеназним (простагландини) та ліпооксигеназним (лейкотрієни) шляхом. Для легень також характерний епоксигеназний шлях перетворення АК з утворенням епоксиейкозатрієнових кислот (ЕЕТ). Давно відомо, що цитохром-Р450 відіграє важливу роль у метаболізмі ксенобіотиків у легенях. Але останнім часом все більше уваги приділяється вивченню продуктів цитохромР450-моноксигеназного шляху метаболізму АК, які мають велике значення у регуляції тонусу бронхів та легеневих судин [26; 32].

Основним джерелом ЕЕТ є ендотелій, який експресує СУР2^ та СУР2С9, що беруть участь у синтезі епоксидів. Продукцію ЕЕТ стимулюють брадикінін, ацетилхолін, також синтез ЕЕТ посилюється при механічному розтягнені легеневої тканини. Арахідонова кислота фосфоліпідів мембран вивільняється фосфоліпазою А2 та окиснююється СУР-епоксигеназою в мікросомах у присутності НАДФН та О2. Утворені метаболіти, зокрема, 20-ГЕТЕ (гідроскиейкозатетраєнова кислота), 5,6-ЕЕТ, 11,12-ЕЕТ є потужними вазодилятаторами, вони знижують тиск в легеневих артеріях, а також регулюють проникність судин в легенях [12; 32]. Порушення синтезу 20-ГЕТЕ, наприклад, при гіпоксії призводить до розвитку вазоконстрикції.

5,6-ЕЕТ, 20-ГЕТЕ, 8,9-ЕЕТ викликають розслаблення гладенької мускулатури бронхів, шляхом відкриття К+-каналів та розвитку гіперполяризації. ЕЕТ також регулюють транспорт іонів в епітелії (активує К+та Са2+-канали, інгібує Ма+та СІ_-канали), склад ендобронхіальної рідини, впивають на ангіогенез, клітинну проліферацію, запальні процеси. ЕЕТ здійснюють протизапальну дію в бронхах, послаблюють МЕ-кБ та ТМЕ-а залежні механізми запалення, посилюють синтез імуноглобулінів [10; 22; 24].

Таким чином, аналіз літератури останніх років вказує на велику зацікавленість в дослідженні ейкозаноїдів. Це обумовлене великим значенням похідних арахідонової кислоти в регуляції тонусу гладенької мускулатури бронхів та кровоносних судин легень, активності лейкоцитів та фібробластів, секреціх залоз бронхів, розвитку запальної та імунної відповіді. Ейкозаноїди відіграють важливу роль у патогенезі таких захворювань, як бронхіальна астма, хронічне обструктивне захворювання легень, легеневий фіброз, первинна легенева гіпертензія. Це дає змогу використовувати похідні арахідонової кислоти а також інгібітори їх синтезу для лікування цих захворювань.

арахідоновий ейкозаноїд легені

Список літератури