Распределение лекарственных средств в организме

Размещено на http://www.allbest.ru/

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

После всасывания или непосредственного введения в кровоток лекарственные средства распределяются в водной фазе организма, включающей кровь, внеклеточную и внутриклеточную жидкости (70% массы тела). У детей содержание в организме воды больше, чем у взрослых, в связи с этим у детей выше объем распределения некоторых лекарственных средств, например, сердечного гликозида дигоксина, м- холиноблокатора атропина, антибиотиков группы аминогликозидов. Эти лекарственные средства назначают детям в относительно большей дозе (в расчете на 1 кг массы тела), чем взрослым. В пожилом возрасте количество воды снижается на 10-15%. При патологической дегидратации объем распределения лекарственных средств уменьшается, что ведет к увеличению их концентрации и усилению фармакологических эффектов.

При внутривенном введении наибольшая концентрация лекарственных средств вначале создается в органах с обильным кровоснабжением: сердце, печени, почках, легких, эндокринных железах, получающих 2/3минутного объема крови. Спустя 6-10 мин лекарства перераспределяются в органы с менее интенсивным кровоснабжением - скелетные мышцы и жировую ткань. При приеме внутрь, внутримышечном и подкожном введении процессы всасывания и распределения происходят параллельно.

Для описания распределения лекарственных средств в организме используют двухкамерную фармакокинетическую модель. Согласно этой модели, кровь и обильно кровоснабжаемые органы относят к центральной камере, а мышцы, кожу и жировые депо - к периферической. Понятие камер в данном случае условно, так как за ним не стоит реальных анатомических образований.

Истинный объем распределения - реальный объем жидких сред организма, в которых распределено лекарственное средство. Очевидный (или кажущийся) объем распределения является абстрактной величиной. Это объем жидких сред организма, в котором должна распределиться вся введенная доза, чтобы создать концентрацию, равную концентрации в плазме. Очевидный объем включает истинный объем распределения и объем распределения части дозы, депонированной в связи с белками плазмы и в жировой ткани. Объем распределения зависит от физико-химических свойств лекарственных средств (молекулярной массы, растворимости в воде и липидах, степени диссоциации), возраста, пола, массы жировых депо, функционального состояния печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

средство лекарственный барьер гематоэнцефалический

Капиллярная стенка

Капилляры высокопроницаемы для лекарственных средств. Растворимые в липидах лекарственные средства диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые - через цементирующее вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2% поверхности капиллярной стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой не больше массы инсулина (5-6 кДа). При лучевой болезни и воспалении активируется гиалуронидаза, что увеличивает проницаемость капиллярной стенки.

Гематоэнцефалический барьер

ГЭБ состоит из двухмембранного слоя эндотелия, базальной мембраны (волокна, перициты) и астроцитарной муфты. Капиллярная стенка не имеет пор и фенестр, обладает особо прочными межэндотелиальными соединениями, в состав которых входят высокомолекулярные белки кадгерины. Эндотелиоциты капилляров мозга неспособны к пиноцитозу.

• микроанатомическая организация;

• высокая электрическая резистентность эндотелия, препятствующая транспорту гидрофильных соединений;

• низкая активность пиноцитоза;

• специфичность рецепторов и ферментов барьера.

Через ГЭБ проникают не связанные с белками молекулы размером менее 10-15 нм. Типы транспорта: простая диффузия липофильных веществ, транспорт аминокислот при участии Nа+-независимого транспортера, глюкозы с помощью транспортера GLUT-1, активный транспорт. Осмотически активные средства (маннитол), повреждая ГЭБ, усиливают отек мозга и способствуют поступлению в него эндогенных токсических веществ (например, билирубина).

При менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговой травме, шоке проницаемость ГЭБ возрастает. У больных тяжелым менингококковым менингитом концентрация антибиотика рифампицина в головном мозге составляет 26% концентрации в крови, при менингите средней тяжести - 14,3%, при легком менингите - 5,2%.

Лекарственные средства удаляются из головного мозга при участии гликопротеина Р, транспортеров органических анионов и катионов.

Гликопротеин Р локализован в апикальной мембране эндотелия сосудистого сплетения желудочков.

Благодаря этому белку многие лекарственные средства неспособны воздействовать на ЦНС. В частности, антигистаминные средства II генерации (лоратадин, фексофенадин) активно удаляются из головного мозга с помощью гликопротеина Р и не вызывают снотворного эффекта. Противорвотное средство блокатор D2- рецепторов метоклопрамид может вызывать экстрапирамидные расстройства. Другое средство этой группы - домперидон не нарушает функций экстрапирамидной системы, так как быстро удаляется из головного мозга гликопротеином Р.

Гематоофтальмический барьер

Гематоофтальмический барьер находится между кровью капилляров и внутриглазной жидкостью в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают только растворимые в липидах лекарственные средства.

Плацентарный барьер

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Возможность проникновения через этот барьер зависит от физико-химических свойств лекарственных средств, их концентрации в крови, морфофункционального состояния плаценты в разные сроки беременности, плацентарного кровотока. К плоду поступают не связанные с белками, растворимые в липидах лекарственные средства с молекулярной массой менее 1 кДа. Для четвертичных азотистых соединений и высокомолекулярных веществ (кровезаменителей, гепарина натрия, инсулина) плацентарный барьер непроницаем. Типы транспорта через плаценту: простая диффузия, активный транспорт и пиноцитоз.

• Категория А - лекарственные средства, оцениваемые на основании клинических исследований как безвредные в I триместре и более поздние сроки беременности.

• Категория В - лекарственные средства, не проявившие эмбрио-токсических и тератогенных свойств у экспериментальных животных либо вызывающие повреждающий эффект в эксперименте, но он не регистрируется у детей, матери которых принимали данное лекарственное средство в I триместре беременности.

• Категория С - лекарственные средства с эмбриотоксическим и тератогенным действием у экспериментальных животных, но не изученные в клинической практике у беременных, либо лекарственные средства с неисследованным повреждающим действием на эмбрион и плод в эксперименте и клинической практике (ожидаемый терапевтический эффект может оправдать назначение, несмотря на риск для плода).

• Категория D - лекарственные средства, создающие риск для эмбриона и плода, но их назначение возможно, если польза от лечения для матери выше потенциального риска для плода (при беременности их назначают в редких, наиболее опасных для матери ситуациях).

• Категория Х - лекарственные средства с высоким эмбриотоксическим и тератогенным потенциалом, противопоказанные при беременности и в период, предшествующий ее наступлению.

С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют 5 критических периодов:

• предшествующий зачатию;

• с момента зачатия до 11-го дня;

• с 11 -го дня до 3-й нед;

• с 4-й по 9-ю нед;

• с 9-й нед до родов.

В период, предшествующий зачатию, особенно опасно принимать кумулирующие лекарственные средства, так как они продолжают циркулировать в организме матери в период органогенеза у плода. Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых до зачатия завершили лечение ретиноидами.

Второй период, наступающий сразу после зачатия и продолжающийся примерно до 11 -го дня беременности, характеризуется ответом эмбриона на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: он или погибает, или выживает без повреждений.

После 11-го дня, когда начинается органогенез, опасность в плане эмбриотоксического и тератогенного действия представляют практически все лекарственные средства. Наиболее уязвимые органы - головной мозг, сердце, небная пластинка и внутреннее ухо. Для возникновения врожденного уродства необходимо, чтобы лекарственное средство с соответствующей тропностью было введено именно в период формирования данного органа. Известно, что соли лития вызывают пороки сердца только при приеме в период формирования сердечной трубки. При введении в более ранние или поздние сроки они не тератогенны. Ухо и почки закладываются у эмбриона одновременно. В связи с этим при дефектах слуха необходимо исследовать функции почек

Между 4-й и 9-й нед лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей. После 9-й нед структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможны нарушения метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства. Примеры эмбриотоксического и тератогенного действия лекарственных средств приведены в табл. 2-1.

Таблица 2-1. Лекарственные средства, нарушающие рост и развитие плода

ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства транспортируются к циторецепторам и органам элиминации в форме комплексов с белками плазмы. Слабые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания - с кислым аг гликопротеином и липопротеинами (табл. 2-2). Адсорбция на белках обратима и происходит по принципу комплементарности при участии вандерваальсовых, водородных, ионных, дипольных сил взаимодействия. Ковалентные связи (алкилирование белков) возникают редко. Как известно, катионы аминов образуют с анионами карбоновых кислот в молекулах белков ионные и водородные связи, затем они дополнительно стабилизируются вандерваальсовыми связями. При взаимодействии лекарственных средств с ароматическими группами белков гидрофобные связи дополняются комплексонообразованием с переносом заряда. Связывание с белками плазмы превращает водорастворимые лекарственные средства в липофильные.

Связанная с белками фракция лекарственного средства не оказывает фармакологического действия, но служит источником для пополнения активной свободной фракции, по мере того как последняя элиминируется из кровотока.

Более чем на 90% с белками связываются р-адреноблокатор пропранолол, противоэпилептическое средство фенитоин, НПВС, антипсихотические средства хлорпромазин и галоперидол, анксиолитики хлордиазепоксид и диазепам, трициклические антидепрессанты, сердечный гликозид дигитоксин, мочегонное средство фуросемид. Специфические транспортные белки есть у витаминов, гормонов, железа.

Таблица 2-2. Белки плазмы крови и форменные элементы, связывающие лекарственные средства

При высокой степени связи с белками действие лекарственных средств замедляется. Увеличение фракции аг гликопротеина у больных инфарктом миокарда и острыми воспалительными заболеваниями снижает эффективность фармакотерапии пропранололом и лидокаином. Напротив, дефицит белков плазмы при недоношенности, гипотрофии детей, голодании, заболеваниях печени и почек, ожогах сопровождается ростом доли свободной фракции и усилением фармакологического эффекта.

Если лекарственное средство имеет выраженное сродство к тканевым белкам, его концентрация в крови оказывается ниже, чем в органах. Известно, что НПВС (фенилбутазон, диклофенак), интенсивно связываясь с белками синовиальной жидкости, через 12 ч после приема накапливаются в воспаленных суставах. Концентрация сердечных гликозидов в миокарде в 4-10 раз больше, чем в крови. Цефалоспорины связываются в наибольшей степени с белками асцитической жидкости.

Связь с белками замедляет клубочковую фильтрацию лекарственных средств, но мало влияет на их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию.

Лекарственные средства могут конкурировать за связь с белками между собой и с естественными метаболитами организма. Так, лекарства - слабые кислоты, вытесняя билирубин, создают опасность энцефалопатии у новорожденных. Фармакологическая несовместимость, возникающая в результате взаимодействия лекарственных средств с белками плазмы, рассмотрена в лекции 48.При высокой концентрации лекарственных средств места связывания на белках плазмы насыщаются. Белковая связь играет роль в возникновении аллергических реакций.

Лекарственные средства адсорбируются также на эритроцитах (местные анестетики, менадиона натрия бисульфит, нитрофураны) и тромбоцитах (серотонин).

Связывание лекарственных средств с белками плазмы зависит от многих факторов. В детском возрасте этот процесс происходит в меньшей степени, чем у взрослых (для лидокаина, пропранолола, фенитоина, диазепама, теофиллина, ампициллина), так как у детей менее активен синтез альбуминов и кислого аг гликопротеина в печени, белки имеют качественно иную последовательность аминокислот, перегружены продуктами метаболизма (билирубином, жирными кислотами, стероидными гормонами).

В крови пожилых людей возрастает количество а-1-гликопротеина, на 10-20% снижается содержание альбуминов. В связи с этим уменьшается доля свободной фракции лидокаина, вдвое повышается концентрация свободного напроксена.

Имеются сообщения о зависимости от пола степени связывания с белками антидепрессанта имипрамина, анксиолитика диазепама, антикоагулянта варфарина. У женщин связь лекарственных средств с белками модифицируют эстрогены. В III триместре беременности концентрация альбуминов в крови снижается на 1 г/100 мл, что уменьшает связывание лекарственных средств на 20%. Однако их пиковые концентрации все равно снижаются вследствие увеличения общего количества жидкости в организме (в среднем на 8 л).

Под генетическим контролем находятся расположение остатков сиаловой кислоты и композиция пептидной цепи в молекулах аггликопротеина, что также влияет на степень связывания лекарственных средств.

Растворимые в липидах лекарственные средства депонируются в жировой ткани, например, средство для наркоза тиопентал натрия после внутривенного введения быстро поступает в головной мозг и вызывает наркоз, но уже спустя 20-25 мин его основное количество оказывается в скелетных мышцах, а затем - в жировых депо. Из депо тиопентал натрия вновь медленно поступает в кровь и головной мозг, что вызывает депрессию и сонливость в посленаркозном периоде.

Для направленного транспорта лекарственных средств в зону патологического процесса применяют меченные антителами липосомы, капсулы из альбумина, эритроциты, магнитные микросферы. Модифицированные аутологичные эритроциты, несущие лекарственные средства, распознаются фагоцитами селезенки и печени, что можно использовать для создания высоких концентраций противоопухолевых средств при опухолях печени, антибиотиков при холецистите, хелатирующего средства дефероксамина при талассемии.

Перспективным транспортером лекарственных средств являются углеродные фуллерены - наносферы или нанотрубки С6о, С70 или С90 с упорядоченно расположенными на поверхности химическими группами и полостью внутри. Размер фуллеренов составляет 0,3-0,8 нм. Фуллерены названы в честь английского инженера и дизайнера Р. Бакмистера Фуллера, создавшего геодезические конструкции по типу строения углеродных фуллеренов.

Фуллерены получают с помощью синтеза и путем извлечения из древних пластов земной коры (шунгиты). Химические группы подбирают таким образом, чтобы молекулы фуллеренов селективно связывались с циторецепторами и другими биологическими мишенями. В полость фуллеренов помещают молекулы лекарственных средств.

Лекарственные средства в составе комплексов с фуллеренами применяют для лечения гриппа, ВИЧ- инфекции, онкологических и нейродегенеративных заболеваний, остеопороза. Капсулы фуллеренов, заполненные радиоактивными средствами, вводят для радиоизотопной диагностики и местной лучевой терапии. Сами фуллерены независимо от присутствия лекарственных средств проявляют антиоксидантную, нейропротективную, противомикробную и противовирусную активность, препятствуют развитию атеросклероза, снижают артериальное давление (АД).

Размещено на Allbest.ru