Основы фармакологии

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Характеристика липопротеинов

Липиды нерастворимы в воде и транспортируются в крови в составе липопротеинов (табл. 1).

В сферических частицах липопротеинов неполярные липиды (эфиры холестерина) и триглицериды образуют гидрофобное ядро; полярные липиды (холестерин) и фосфолипиды совместно с амфипатическими белками (аполипопротеинами) [апо] расположены в гидрофильном поверхностном слое. Аполипопротеины придают липопротеинам стабильность, выполняют функции лигандов клеточных рецепторов, определяют метаболическую судьбу липопротеинов. В структуру липопротеинов входят амфифильные спирали, устанавливающие контакт липидов гидрофильного слоя с плазмой крови.

Таблица 1. Классы липопротеинов

Примечания: ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности; ЛПП - липопротеины промежуточной плотности, ЛНП - липопротеины низкой плотности; ЛВП - липопротеины высокой плотности.

Липопротеины участвуют в транспорте липидов пищи (экзогенный путь) и липидов, синтезированных в организме (эндогенный путь).

Экзогенный путь - всасывание липидов пищи в виде хиломикронов в тонком кишечнике. В энтероцитах холестерин этерифицируется линолевой или олеиновой кислотой при участии ацилКоА-ацилтрансферазы. Эфиры холестерина представляют собой неактивную транспортную форму, свободный холестерин является метаболически активной формой и при избытке оказывает цитотоксическое действие. Хиломикроны состоят из пищевых триглицеридов и эфиров холестерина в комплексе с апо A-I, A-IV, В-48, поступают в кровоток через лимфатический грудной проток. В крови хиломикроны получают апо C-I, C-II, C-III и Е из ЛВП.

Триглицериды хиломикронов подвергаются липолизу под влиянием фермента эндотелия сосудов - липопротеинлипазы (активатор - апо C-II). Хиломикроны с истощенным содержанием триглицеридов становятся ремнантами (остатками) хиломикронов. Ремнанты, содержащие эфиры холестерина, захватываются гепатоцитами при участии рецепторов апо В/Е, а также накапливаются в сосудистой стенке с опасностью развития атеросклероза. Период полуэлиминации хиломикронов составляет несколько минут. Гипертриглицеридемия за счет высокого содержания в крови хиломикронов и их ремнантов у здоровых людей длится 8-10 ч, при ожирении, метаболическом синдроме, сахарном диабете она намного продолжительнее.

Это обусловлено нарушением рецепторного захвата ремнантов и снижением активности липопротеинлипазы из-за дефекта гена, кодирующего синтез апо C-II.

Эндогенная система включает ЛОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛПП), ЛНП и ЛВП.

ЛОНП синтезируются в печени, обогащены триглицеридами, содержат эфиры холестерина и аполипопротеины. В сборке частиц ЛОНП участвует микросомальный белок-транспортер. Для секреции ЛОНП из гепатоцитов в кровь необходим апо В-100, затем в крови присоединяются апо C-I, C-II, C-III и Е. В крови ЛОНП превращаются в ЛНП через стадию ЛПП, при этом триглицериды гидролизуются эндотелиальной липопротеинлипазой, эфиры холестерина поступают из ЛВП при участии белка-транспортера. Жирные кислоты триглицеридов используются для ресинтеза жира в жировой ткани, окисляются в скелетных мышцах и миокарде, образуют кетоновые тела в печени.

ЛНП, состоящие из эфиров холестерина и апо В-100, являются основным переносчиком эндогенного холестерина в периферические ткани (транспортируют 60-70% общего холестерина плазмы). Их период полуэлиминации составляет 1,5-2 сут. Известны два пути метаболизма ЛНП. В первом пути апо В-100 распознает, связывает и удаляет из циркуляции около 75% частиц ЛНП. Для транспорта ЛНП в клетки апо В- 100 взаимодействует с рецептором апо В/Е. Наибольшее количество рецепторов апо В/Е находится в печени, надпочечниках, гладких мышцах и фибробластах.

Больные семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, у которых отсутствуют рецепторы апо В/Е, не реагируют на диетические и лекарственные воздействия, направленные на снижение концентрации холестерина. За это открытие американские ученые Майкл Стюарт Браун и Джозеф Леонард Голдстайн в 1985 г. были удостоены Нобелевской премии.

Альтернативный путь метаболизма ЛНП - перекисное окисление. Перекисно-модифицированные ЛНП плохо распознаются рецепторами апо В/Е, но быстро распознаются скэвенджер-рецепторами макрофагов CD36 (от англ. scavenger - «мусорщик»). Этот путь метаболизма не подавляется при избытке внутриклеточного холестерина.

Атерогенность ЛНП зависит от размера частиц. Мелкие плотные частицы (фенотип В) отличаются высокой атерогенностью за счет избытка сиаловой кислоты, которая связывается с пептидогликанами сосудистой стенки. Такие ЛНП слабо взаимодействуют с рецепторами апо В/Е, имеют длительный период полуэлиминации, стимулируют синтез тромбоксана А2, в значительной степени подвержены перекисному окислению. Крупные и плавучие частицы ЛНП (фенотип А) менее способны вызывать атеросклероз.

ЛВП образуются в печени, тонком кишечнике и крови в виде незрелых дисковидных частиц. Они содержат ядро из эфиров холестерина и фосфолипидный диск с апо А-1 и А-11. Фермент плазмы лецитин-холестерин - ацилтрансфераза этерифицирует холестерин и направляет его в ядро ЛВП, освобождая на поверхности частиц место для новых молекул липида. По мере накопления эфиров холестерина дисковидные частицы ЛВП (фракция ЛВП-3) превращаются в сферические частицы (фракцию ЛВП-2).

ЛВП переносят эфиры холестерина из периферических тканей и других липопротеинов в печень для последующего катаболизма. Холестерин поступает в ЛВП-3 из пенистых макрофагов при участии АТФ- связывающего кассетного транспортера А-1. ЛВП передают эфиры холестерина в гепатоциты при участии рецепторов апо А, защищают ЛНП от перекисного окисления, тормозят их захват макрофагами артерий.

Липопротеин (а) состоит из одной частицы ЛНП и молекулы гликопротеина - апо (а). Последний представляет собой мутантную форму плазминогена.

Таким образом, липопротеины крови можно разделить на 3 группы в зависимости от атерогенных свойств:

• атерогенные - ремнанты хиломикронов, ЛПП, ЛНП и липопротеин(а);

• неатерогенные - хиломикроны и ЛОНП;

• антиатерогенные - ЛВП.

В ЛОНП находится 10-15% холестерина плазмы, в ЛНП - 60-70%, в ЛВП - 20-30%

Ключевое звено в формировании атеросклеротической фиброзной бляшки - накопление пенистых макрофагов, переполненных холестерином. Источником холестерина являются модифицированные ЛНП. Структура этих липопротеинов нарушается в результате перекисного окисления или связывания с аутоантителами. Гибель пенистых макрофагов сопровождается излиянием холестерина и оксистеринов в интиму артерий. Затем возникает пролиферация эндотелия, лимфоцитов, макрофагов, гладких мышц и фибробластов, направленная на изоляцию холестериновых очагов. В атерогенезе участвуют цитокины, факторы роста и молекулы клеточной адгезии - интерлейкины-1, -2, -6 и -8, фактор некроза опухоли-а, интерферону, колониестимулирующий гранулоцитарно-моноцитарный и моноцитарный факторы, эндотелиальный и тромбоцитарный факторы роста, фактор роста фибробластов, эндотелин-1, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1. При разрыве покрышки атеросклеротической бляшки развивается пристеночный или окклюзирующий тромбоз.

Цели современного гиполипидемического лечения: снижение повышенного уровня атерогенного холестерина ЛНП, коррекция гипертриглицеридемии и увеличение содержания холестерина в антиатерогенных ЛВП. Применяют следующие классы гиполипидемических средств:

• статины - ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А;

• средства, уменьшающие всасывание холестерина;

• никотиновую кислоту;

• фибраты.

Данные фундаментальных фармакологических исследований последних лет обозначили интересные перспективы в лечении пациентов с нарушениями обмена липидов. Открыты ингибиторы белка, переносящего эфиры холестерина из ЛВП в ЛОНП; ингибиторы конвертазы, способные замедлять инактивацию рецепторов ЛНП; активаторы холестерин-7а -гидроксилазы, катализирующей синтез желчных кислот; средства, повышающие активность АТФ-связывающего кассетного транспортера А-1 - переносчика холестерина из пенистых макрофагов в ЛВП; синтетический аналог апо А-1 ЛВП.

Первый препарат группы статинов - мевастатин (оригинальное название - «компактин») был выделен Акира Эндо и Масао Курода в 1971 г. из культуры плесневых грибов Pйnicillium citricum и Pйnicillium brevicompactum. Первый разрешенный в 1987 г. для медицинского применения статин - ловастатин - продукт жизнедеятельности грибов Aspergillus terreus и Monascus rubber. Симвастатин и правастатин представляют собой модифицированные молекулы ловастатина. Остальные статины получены химическим синтезом и являются оригинальными соединениями. Характеристика статинов представлена в табл. 3.

Таблица 3. Статины

Ловастатин и симвастатин - пролекарствалактоны. В печени их лактоновое кольцо гидролизуется в активную оксикислоту. Аторвастатин, правастатин, флувастатин и розувастатин содержат оксикислоту в нативной молекуле.

Гены, кодирующие синтез рецепторов апо В/Е, имеют стероидзависимые элементы. Уменьшение содержания холестерина в печени вызывает экспрессию генов при участии фактора транскрипции - стеролсвязывающего регуляторного белка SREBP-2¹. Повышается синтез рецепторов апо В/Е, участвующих в захвате из крови апо В-100-содержащих липопротеинов - ЛНП и их предшественников (ЛОНП, ЛПП). Кроме того, замедляется инактивация этих рецепторов. В биоптатах печени пациентов, подвергнутых холецистэктомии и леченных статинами до операции, активность рецепторов апо В/Е оказалась увеличенной почти вдвое. Статины также уменьшают синтез ЛОНП в печени, активируют продукцию апо А-1 для ЛВП. липопротеин ловастатин метаболизм

В эндотелии сосудов статины активируют продукцию N0 и простациклина, уменьшают образование эндотелина-1. Статины ингибируют аПф.

Биохимический механизм противовоспалительного и иммунодепрессивного действия статинов обусловлен, как и механизм гиполипидемического влияния, нарушением синтеза холестерина. Как известно, мевалоновая кислота, образование которой нарушают статины, является предшественником нестероидных изопреноидных веществ (геранилгеранилпирофосфата, фарнезилпирофосфата). Изопреноиды связываются с гуанозинтрифосфатазами (пренилирование) и через цепь промежуточных взаимодействий тормозят функцию ядерных рецепторов PPARa (рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом). Этот эффект ослабляется под влиянием статинов, и, таким образом, они повышают экспрессию рецепторов PPARa. Активация рецепторов сопровождается торможением продукции интерлейкинов-1, -6 и -8, фактора некроза опухоли-а, эндотелина-1, молекул клеточной адгезии.SREBP - Sterol Regulatory Element Binding Protein.

Статины тормозят продукцию С-реактивного белка. Этот негликозилированный белок синтезируется под влиянием интерлейкина-6 не только в гепатоцитах, но и атеросклеротических бляшках. Высокое содержание С-реактивного белка ассоциируется с тяжелым воспалительным и атеросклеротическим поражением артерий.

Антиаритмическое действие статинов обусловлено улучшением кровоснабжения миокарда, антиоксидантным и противовоспалительным влиянием, снижением транспорта ионов кальция в кардиомиоциты и торможением функций РАС, повышением парасимпатического тонуса. При инфаркте миокарда статины препятствуют развитию фибрилляции предсердий и желудочковых аритмий.

Статины ослабляют вызываемое перекисно-модифицированными ЛНП и ЛОНП повреждение почечных клубочков при хронической болезни почек. Они уменьшают депозицию липопротеинов в мезангиоцитах и подоцитах, пролиферацию этих клеток, продукцию коллагена, эндотелина-1, цитокинов и факторов роста, восстанавливают продукцию NO в эндотелии и нефрина в подоцитах (белка, поддерживающего функции щелевидной диафрагмы). В итоге статины препятствуют развитию гломерулосклероза, тубероинтерстициального воспаления, протеинурии, улучшают клубочковую фильтрацию. Статины усиливают нефропротективное действие иАПФ и блокаторов АТгрецепторов ангиотензина II.

Статины стимулируют фибринолиз в результате повышения активности тканевого активатора плазминогена и снижения активности его ингибитора.

При псориазе статины оказывают антиоксидантное действие, ингибируют в лейкоцитах и эндотелии экспрессию молекул клеточной адгезии (VCAM-1, ICAM-1), антигена, регулирующего функции лимфоцитов (LFA-1), белка хемотаксиса моноцитов (MAC-1). Такие эффекты уменьшают воспалительную инфильтрацию кожи.

Согласно экспериментальным данным, статины предотвращают опухолевый рост, в частности гепатоцеллюлярной карциномы, нарушают ангиогенез в опухолях и внутри атеросклеротической бляшки, in vitro подавляют репродукцию вируса гепатита С.

Статины быстро всасываются из кишечника (от 12 до 34% дозы). Прием пищи увеличивает всасывание ловастатина и не изменяет биодоступности других статинов. Примерно 85% поступившей в кровь дозы задерживается в печени при первом пассаже. Транспорт статинов в печень осуществляет полипептид ОАТР 1В1. Связь с белками плазмы большинства статинов составляет 90-98%, правастатина - 50%.

В гепатоцитах ловастатин, симвастатин и аторвастатин окисляются изоферментом 3А4. Аторвастатин преобразуется в активные метаболиты, обеспечивающие 70% ингибирования редуктазы ГМГ-КоА. Флувастатин окисляется изоферментом 2С9. Розувастатин выводится в неизмененном виде (90%) и в виде малоактивных метаболитов, окисленных изоферментами 2С9 и 2С19. Правастатин подвергается сульфатированию, в его метаболизме цитохром Р-450 не участвует. Метаболиты статинов экскретируются с мочой и желчью (см. табл. 3).

Статины рассматривают как средства первого выбора при гиперхолестеринемии и комбинированной гиперлипидемии. Препараты назначают однократно в вечернее время, после ужина, так как холестерин наиболее интенсивно синтезируется ночью. Отмена статинов сопровождается возвратом высокого уровня холестерина в ЛНП, поэтому лечение проводят длительно, иногда пожизненно. Добавление статинов к неотложной терапии рационально при острых коронарных синдромах.

Новым показанием к применению статинов считают хроническую болезнь почек III стадии и последующих, особенно когда значительно уменьшена клубочковая фильтрация, а альбуминурия/протеинурия превышает 1 г/сут и достигает нефротического уровня (более 3 г/сут). Статины оказывают самостоятельное терапевтическое действие при диабетической нефропатии и усиливают нефропротективный эффект иАПФ и блокаторов АТ1-рецепторов ангиотензина II.

Комбинированный препарат аторвастатина и блокатора кальциевых каналов артерий амлодипина выпускают под названием «кадуэт ».

Статины хорошо переносятся больными при длительном назначении. Только у 1% пациентов в крови дозозависимо повышается активность аминотрансфераз. Это не всегда свидетельствует о патологии печени,для подтверждения гепатотоксичности статинов обращают внимание на клинические симптомы и гипербилирубинемию. Статины тормозят в печеночный синтез убихинона - важного фактора антиперекисной защиты. Известны данные о лечебном действии статинов при неалкогольной жировой болезни печени. Они уменьшают портальную гипертензию за счет выделения N0, тормозят поступление в печень свободных жирных кислот, оказывают противовоспалительное влияние.

У 0,1% пациентов, получавших статины, развивается миопатия (усталость, боль в скелетных мышцах, миозит), в тяжелых случаях возникает рабдомиолиз с повышением в крови активности креатинфосфокиназы более чем в 10 раз и содержания креатина. В патогенезе этого побочного эффекта имеет значение нарушение синтеза стероидов в скелетных мышцах. Миопатия может осложняться почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии. Риск миопатии возрастает в пожилом возрасте, при гриппе, почечной недостаточности, сахарном диабете, гипотиреозе, сочетании статинов с фибратами, никотиновой кислотой и лекарственными средствами, которые окисляются, как и большинство статинов, CYP3А4 (эритромицином, итраконазолом, циклоспорином, ингибиторами протеазы ВИЧ). Реже других статинов миопатию вызывают флувастатин, правастатин и розувастатин.

Исключительно редко статины вызывают протеинурию в результате нарушения эндоцитоза альбуминов в проксимальных извитых канальцах почек (реабсорбцию альбуминов активируют рецепторы, зависимые от мевалоновой кислоты).

Розувастатин в 1000 раз сильнее ингибирует редуктазу ГМГ-КоА в гепатоцитах, чем в фибробластах.

Липофильные средства, проникающие через ГЭБ, - ловастатин и симвастатин могут вызывать инсомнию. Другие побочные эффекты статинов - диспепсические расстройства, аллергические реакции, экзема, ревматическая полимиалгия, васкулиты, тромбоцитопения и лейкопения, гемолитическая анемия. В экспериментах на животных статины вызывают катаракту, оказывают тератогенное и канцерогенное влияние.

Статины противопоказаны при беременности (нарушают формирование клеточных мембран у плода), приеме иммунодепрессантов, активных заболеваниях печени, печеночной недостаточности, индивидуальной непереносимости. Препараты с осторожностью назначают больным алкоголизмом, мышечной гипотонией, инфекционной патологией, эпилепсией, при травмах и необходимости проведения обширных операций.

3. Средства, уменьшающие всасывание холестерина

Гиполипидемическое средство эзетимиб ингибирует в апикальной мембране энтероцитов аминотрансферазу N - фермент, регулирующий всасывание холестерина. В результате уменьшается всасывание холестерина и аналогичных фитостеролов. Через 12 нед лечения эзетимиб снижает уровень ситостеролов, холестерина в ЛНП (на 20%), триглицеридов в ремнантах хиломикронов, повышает количество холестерина в ЛВП, компенсаторно активирует редуктазу ГМГ-КоА, уменьшает в крови содержание С-реактивного белка. При комбинированном применении эзетимиба со статинами, фибратами и плазмаферезом усиливается как гиполипидемический, так и противовоспалительный эффект. Применяют комбинированный препарат симвастатин+эзетимиб - инеджи.

Эзетимиб хорошо всасывается из кишечника, в печени конъюгирует с глюкуроновой кислотой, подвергается энтерогепатической циркуляции, выводится кишечником (78%) и почками. Период полуэлиминации эзетимиба - 22 ч. Препарат переносится больными без значительных побочных эффектов, только у 1% в крови повышается активность аминотрансфераз.

4. Никотиновая кислота

Никотиновую кислоту применяют как гиполипидемическое средство с 1955 г. Она представляет собой пиридин-3-карбоновую кислоту - водорастворимый витамин РР (В₃), участвующий в синтезе НАД и НАДФ. Никотинамид лишен гиполипидемического эффекта.

Никотиновая кислота в больших дозах оказывает многообразное влияние на обмен липидов:

• ингибирует липолиз в жировой ткани, что ограничивает доставку свободных жирных кислот в печень, тормозит печеночный синтез триглицеридов и ЛОНП;

• увеличивает расщепление ЛОНП и хиломикронов в крови как активатор липопротеинлипазы;

• снижает содержание в крови ЛНП, истощая ресурсы их предшественников - ЛОНП;

• повышает уровень ЛВП, задерживая печеночную элиминацию апо А-1 по рецепторному пути.

Никотиновая кислота в дозе 2-6 г/сут снижает уровень триглицеридов ЛОНП на 35-45% спустя 4-7 сут лечения, в дозе 4,5-6,0 г/сут уменьшает количество холестерина ЛНП на 20-30% через 3-6 нед, повышает содержание холестерина ЛВП на 15-30%. Никотиновая кислота - единственное гиполипидемическое средство, способное снижать уровень липопротеина (а). Этот липидный фактор угрожает развитием тромбоза коронарных и мозговых артерий.