Лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (пресенильная и сенильная деменция альцгеймеровского типа) характеризуется прогрессирующей и необратимой потерей интеллекта, памяти и навыков практической деятельности, что приводит к существенным нарушениям адаптации в семье и обществе. Болезнь названа в честь немецкого невролога Алоиса Альцгеймера (1864-1915).

Болезнь Альцгеймера является гетерогенным заболеванием. Различают болезнь Альцгеймера с ранним началом (семейная форма с дебютом в возрасте до 60 лет) и сенильный вариант. Дебют болезни Альцгеймера медленный, плавный, течение - неуклонно прогрессирующее. Первые симптомы - ослабление кратковременной памяти, затрудненное осмысление чужой речи, нечеткое произношение, ошибки при чтении, письме, счете, неловкость движений. В течение нескольких лет почти полностью опустошаются запасы знаний и умений, развиваются интеллектуальная беспомощность, амнезия и депрессия, утрачивается способность к самообслуживанию. Больные как бы разучиваются вставать, садиться, ходить. Они молча лежат, не меняя положения.

Продолжительность жизни пациентов с болезнью Альцгеймера от момента установления диагноза составляет в среднем 6-12 лет, варьируя в пределах от 2 до 20 лет. Смерть наступает от осложнений неподвижности.

Этиология болезни Альцгеймера неизвестна. Болезнь Альцгеймера с ранним началом наследуется по аутосомно-доминантному типу. Для реализации генетической предрасположенности необходимо воздействие внешних неблагоприятных факторов (старение, гипоксия при нарушениях мозгового кровообращения, повторные легкие черепно-мозговые травмы).

При патоморфологическом исследовании головного мозга обнаруживают типичные нарушения: уменьшение количества синапсов, гибель нейронов, глиальную воспалительную реакцию, внутриклеточные нейрофибриллярные клубки и околососудистые сенильные бляшки, состоящие из р-амилоида. Наиболее ранние и грубые изменения происходят в медиобазальных отделах лобных долей ("эторинальной коре"), в дальнейшем патологический процесс распространяется на гиппокамп, амигдалу и ассоциативные отделы височных и теменных долей. В наименьшей степени повреждается зрительная кора.

Наибольшее значение в патогенезе болезни Альцгеймера придается развитию холинергического дефицита в коре больших полушарий и гиппокампе. В этих структурах снижается активность ацетилхолина вследствие ингибирования ацетилхолинтрансферазы, нарушения нейронального захвата холина, значительного уменьшения числа м-холинорецепторов. При болезни Альцгеймера изменяется соотношение левовращающей (S) и правовращающей (R) форм ацетил-холинэстеразы. S-форма связана с образованием р-амилоида, R- форма препятствует амилоидогенезу. деменция альцгеймеровский сенильный

Тела поврежденных нейронов находятся в базальном ядре Мейнерта (substantia innominata),обеспечивающем обширную холинергическую иннервацию коры больших полушарий и гиппокампа. На поздних этапах болезни могут оказаться поврежденными около 90% холинергических нейронов, присоединяется дефицит дофамина, серотонина, глутаминовой кислоты, медиаторных нейропептидов и нейротрофических факторов.

При болезни Альцгеймера в коре больших полушарий и гиппокампе накапливаются патологические белки: р- амилоид, небетаамилоидный пептид, аномальные аполипопротеин е 4 и пресенилины. р-Амилоид (полипептид из 40 или 42 аминокислот) образуется из гликопротеина-предшественника 1 при участии р- и Y-секретазы. Присоединяя 2 дополнительные аминокислоты при участии аминопептидазы, р-амилоид переходит из растворимой формы в фибриллярную. р-Амилоид-42 подвергается агрегации быстрее. р-Амилоид в составе сенильных бляшек ингибирует ацетихолинтрансферазу, модулирует функции NMDA-рецепторов, облегчает открытие кальциевых каналов. Перегрузка нейронов ионами кальция повышает энергозатраты и стимулирует свободнорадикальные процессы. р-Амилоид вызывает воспалительную реакцию, так как увеличивает выделение цитокинов микроглией и астроцитами и активирует систему комплемента. Сенильные бляшки с высоким содержанием комплемента обнаруживаются в головном мозге только при болезни Альцгеймера и не встречаются при других типах деменции.

Небетаамилоидный пептид образуется из пресинаптического полипептида а-синуклеина, вызывает оксидативный стресс и нейротоксический эффект.

Аполипопротеин Е - белок нейроглии с множественными функциями. Он участвует в транспорте холестерина и фосфолипидов, регенерации нервной ткани, холинергическом синаптогенезе. Аномальный аполипопротеин Е - аполипопротеин е 4 - препятствует реализации функций нормального аполипопротеина Е.

Пресенилин-1 в норме участвует в формировании синаптических связей и долговременной памяти. Мутантный пресенилин-1 способствует образованию р-амилоида.

Внутриклеточные нейрофибриллярные клубки из попарно скрученных спиралевидных филаментов представляют собой измененные микротрубочки цитоскелета. Они состоят из гиперфосфорилированного т- протеина (таупатия) и образуются при регенерации дендритов и формировании новых синапсов. Эти фибриллы нестабильны, быстро разрушаются, ускоряя гибель нейронов. Формирование нейрофибриллярных клубков имеет даже большее патогенетическое значение в гибели нейронов, чем амилоидогенез.

Для лечения болезни Альцгеймера применяют лекарственные средства, воздействующие на патогенез нейродегенеративного процесса (стимуляторы холинергической, глутаматергической, серотонинергической передачи, антиамилоидные средства), а также на последствия дисфункции нейронов (противовоспалительные средства). Необходимо раннее начало терапии - на додементной стадии заболевания, когда диагностируют легкие и умеренные когнитивные расстройства. Лечение должно быть длительным, непрерывным и комплексным.

Предшественник р-амилоида (полипептид, состоящий примерно из 700 аминокислот) присутствует в коре больших полушарий как у пациентов с болезнью Альцгеймера, так и у здоровых лиц. Установлено, что он выполняет функции мембранного рецептора и стимулятора регенерации синапсов. В норме он деполимеризуется при участии а -секретазы.

Лекарственные средства, влияющие на медиаторные процессы

Традиционно фармакотерапию болезни Альцгеймера проводят с помощью лекарственных средств, усиливающих холинергическую передачу в ЦНС. В группе предшественников ацетилхолина лечебное действие оказывает холина альфосцерат. Холина хлорид и фосфатидилхолин (лецитин*) неэффективны.

Холина альфосцерат превращается в головном мозге в метаболически активную форму - фосфорилхолин, участвующий в синтезе ацетилхолина и фосфатидилхолина. Он способствует обогащению мембран фосфолипидами и гликолипидами, улучшает биоэнергетику нейронов и мозговой кровоток. При лечении холина альфосцератом в течение 6 мес у больных улучшаются когнитивные функции, слабее выражено воздействие на праксис. Биодоступность холина альфосцерата при приеме внутрь составляет 88%, концентрация в головном мозге достигает 45% уровня в крови. Около 85% принятой дозы удаляется легкими в виде углекислого газа, остальное количество выводится с мочой и желчью.

Ингибитор холинэстеразы обратимого действия ипидакрин вызывает накопление ацетилхолина в ЦНС, замедляя его гидролиз. дополнительно блокирует калиевые каналы пресинаптической мембраны, что облегчает деполяризацию и выделение ацетилхолина, увеличивает число м-холинорецепторов. Ипидакрин уменьшает расстройства внимания, в меньшей степени улучшает память, мышление и поведение, замедляет прогрессирование слабоумия. Эффективен на начальных стадиях заболевания.

При применении ипидакрина у части больных возникают головокружение, тошнота, боль в животе, блокада ножки пучка Гиса, повышается судорожная готовность.

Ривастигмин селективно и постепенно блокирует изофермент G1 ацетилхолинэстеразы в коре больших полушарий и гиппокампе (на 40% в течение 10 ч), тормозит протеолиз предшественника р-амилоида, улучшает мозговой кровоток. Ривастигмин после применения в течение 12 нед улучшает концентрацию внимания, память на текущие события, целенаправленную двигательную деятельность, навыки самообслуживания и активность в повседневной жизни.

Биодоступность ривастигмина составляет 36%, связь с белками плазмы - 40%, период полуэлиминации - 1 ч. Он подвергается гидролизу холинэстеразой с образованием малоактивного метаболита, выводимого почками. Ривастигмин, как и другие ингибиторы холинэстеразы, оказывает нежелательное действие в период наращивания дозы. Оно проявляется астенией, головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой, диареей, снижением массы тела. Нежелательные явления можно минимизировать медленным повышением дозы (каждые 4 нед). В фазе поддерживающей терапии ривастигмин переносится лучше.

Донепезил быстро блокирует ацетилхолинэстеразу головного мозга и периферических тканей, аллостерически увеличивает активность н-холинорецепторов, улучшает когнитивные функции и повседневную жизненную активность. К донепезилу развивается толерантность вследствие повышения экспрессии гена ацетилхолинэстеразы. Донепезил в значительной степени (60%) связывается с белками плазмы, в печени окисляется изоферментами 2D6 и 3А 4, отличается длительным периодом полуэлиминации (3 сут), кумулирует. Побочные эффекты донепезила в фазе наращивания дозы аналогичны нежелательному действию ривастигмина. В фазе поддерживающей терапии донепезил может вызывать агрессию, тревогу, судороги скелетных мышц, бред, галлюцинации, анорексию, экстрапирамидные нарушения, инсомнию с кошмарными сновидениями, аритмию.

Ингибитор МАО В селегилин улучшает кратковременную память, способность к обучению, физическую активность, ослабляет тревожность и депрессию, уменьшает возрастные изменения в гиппокампе. При болезни Альцгеймера селегилин не только снижает активность МАО и вызывает накопление дофамина, но также защищает нейроны от повреждающего влияния свободных радикалов, стимулирует синтез нейротрофических факторов в глиальных астроцитах.

Исследования последних лет свидетельствуют об участии в патогенезе болезни Альцгеймера нарушений функционирования глутаматергических синапсов. Для воздействия на это патогенетическое звено применяютмемантин - агонист АМРА-рецепторов и низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDA- рецепторов. Активация АМРА-рецепторов сопровождается улучшением когнитивных функций и памяти. Блокада NMDA-рецепторов уменьшает эксайтотоксический эффект, защищает от деструкции холинергические нейроны базальных ганглиев и лимбической системы.

В отличие от других средств, мемантин ослабляет лишь избыточную активацию NMDA-рецепторов. Он взаимодействует с сайтом связывания ионов магния в ионном канале, регулируемом NMDA-рецептором, но покидает канал при менее выраженной деполяризации мембраны, чем деполяризация, необходимая для удаления Мд 2+. Мемантин при стабильном содержании глутаминовой кислоты в головном мозге угашает помехообразную информацию, но усиливает основной информационный сигнал.

Мемантин также повышает утилизацию глюкозы, выброс дофамина, препятствует нейродегенерации, вызываемой р-амилоидом. При длительном приеме (от 2 мес до 1 года) мемантин благоприятно влияет на интеллектуальные функции, ослабляет эмоциональные и двигательные нарушения. Поведение больных становится более организованным и мотивированным. Помимо болезни Альцгеймера, мемантин эффективен при болезни Паркинсона, детском церебральном параличе, последствиях инсульта.

Противовоспалительные средства

Глюкокортикоиды и НПВС (индометацин, целекоксиб, хлорохин) препятствуют при болезни Альцгеймера развитию иммунного воспаления в головном мозге. Они подавляют продукцию цитокинов и белков системы комплемента, стимулируют образование ингибиторов протеолитических ферментов, обладают антиоксидантными свойствами, тормозят активацию микроглии.

Антиамилоидные стратегии терапии

Принципиально новой стратегией лечения болезни Альцгеймера являются нейтрализация р-амилоида и рассасывание сенильных бляшек с помощью специфических антител. Для их получения иммунизируют мышей амилоидным р-пептидом человека. Антитела проникают в небольшом количестве через ГЭБ, окружают бляшки и способствуют их рассасыванию. В первых клинических испытаниях установлены высокая терапевтическая эффективность антител против р-амилоида и отсутствие аллергических реакций на них.

Хорея Гентингтона - наследственное заболевание, характеризуется прогрессирующими двигательными нарушениями (хореей) и деменцией с утратой способности к общению и самообслуживанию.

Заболевание манифестирует в возрасте 35-45 лет. Симптомы появляются постепенно и незаметно. Первые признаки хореи - нарушение координации тонких движений и быстрых движений глазных яблок, быстрые судорожные подергивания лица, шеи, конечностей, туловища, изменения личности. По мере прогрессирования заболевания насильственные движения становятся грубыми, присоединяются дизартрия и дисфагия. Мышление замедляется, память ухудшается, хотя больные не забывают свою семью, друзей, ориентируются в текущих событиях. Больные раздражительны, тревожны, впадают в депрессию.

Длительность течения хореи Гентингтона составляет 15-30 лет, смерть наступает от осложнений неподвижности.

Хорея Гентингтона наследуется по аутосомно-доминантному типу. В хромосоме 4 возникает нестабильная экспансия тринуклеотидных (цитозин-аденин-гуанин) повторов. Это сопровождается увеличением количества молекул глутаминовой кислоты в белке, получившем название "гентингтин".

Гентингтин с нормальным количеством остатков глутаминовой кислоты широко распространен в головном мозге здоровых людей, участвует в дифференцировке нейронов на всех стадиях эмбрионального и постнатального развития.

При хорее Гентингтона гентингтин с большой протяженностью полиглутаминовых повторов образует агрегаты в виде амилоидоподобных включений в теле, дендритах и аксоне нейронов. В нейронах снижается активность ферментов дыхательной цепи митохондрий, нарушается синтез АТФ, интенсивно образуются супероксидные радикалы и NO. Аномальный гентингтин способствует выделению глутаминовой кислоты из пресинаптических везикул, увеличивает количество NMDA-рецепторов, участвующих в эксайтотоксическом повреждении ЦНС.

Особенно страдают шиповидные нейроны стриатума, составляющие 80-90% его клеточного пула.

Шиповидные нейроны образуют многочисленные синаптические контакты друг с другом и вставочными нейронами, получают обширную информацию от проекций коры больших полушарий, таламуса и среднего мозга. Ведущую роль в контроле функций шиповидных нейронов играет глутаматергический кортикостриарный путь. Аномальный гентингтин повреждает преимущественно эту проекцию.

При хореическом гиперкинезе возникает дефицит ГАМК в стриатуме и черной субстанции среднего мозга. Ослабляется тормозящий ГАМК-ергический контроль со стороны стриатума над деятельностью паллидума, что сопровождается избыточной активацией возбуждающих таламокортикальных проекций. В стриатуме снижается содержание серотонина, нейропептидов, ацетилхолина, но значительно активируется функция дофаминергических синапсов.

Основным методом патогенетической терапии хореи Гентингтона является блокада NMDA-рецепторов с помощью амантадина, рилузола, мемантина. Мемантин также действует профилактически у носителей мутантного гена при приеме на досимптомной стадии болезни.

Симптоматическое лечение требуется пациентам, страдающим от депрессии, повышенной раздражительности, сильной тревоги, параноидного психоза. Назначают антидепрессант флуоксетин, противоэпилептическое средство с антидепрессивным действием карбамазепин, бензодиазепиновые анксиолитики, атипичное антипсихотическое средство клозапин в малой дозе.

Двигательные расстройства при хорее Гентингтона, как правило, не лечат. При грубых судорогах назначают симпатолитик, истощающий ресурсы дофамина, - резерпин. Во время терапии резерпином обязателен контроль АД и психического статуса. Показаны также блокаторы рецепторов дофамина - антипсихотические средства без антихолинергических эффектов перфеназин и галоперидол в малых дозах, хотя они могут усиливать мышечную ригидность и нарушать координацию движений. Пациентам с насильственными движениями, которые усугубляются при стрессе и волнении, помогают анксиолитики.

Перспективным подходом к лечению хореи Гентингтона является создание новых антагонистов рецепторов глутаминовой кислоты, ГАМК-позитивных средств и холиномиметиков.

Лекарственные средства для лечения бокового амиотрофического склероза

БАС впервые описал Ф. Аран в 1847 г. При БАС первично поражаются мотонейроны передних рогов спинного мозга и ствола головного мозга (центры тройничного, лицевого, подъязычного нервов), а также пирамидные клетки коры больших полушарий, ответственные за эфферентную регуляцию мотонейронов. Средний возраст заболевших - 5070 лет. Заболевание начинается с быстропрогрессирующей мышечной слабости. Характерны атрофия и фасцикуляции скелетных мышц, спастичность, тихая, нечеткая, замедленная речь с повторением отдельных звуков, нарушения жевания и глотания, слюнотечение, дыхательные расстройства. Чувствительность, движения глазных яблок и вегетативные функции сохраняются. Смерть наступает через 2-4 года от дыхательной недостаточности.

Около 90% случаев БАС - спорадические, у 10% заболевших диагностируют семейные формы с аутосомно- доминантным или аутосомно-рецессивным типом наследования.

При патоморфологическом исследовании диагностируют атрофию и гибель мотонейронов спинного мозга и ствола головного мозга с сохранением центров глазодвигательного нерва. Серьезно повреждаются пирамидные нейроны в V слое моторной коры, дающие начало нисходящему кортикоспинальному тракту. При наследственных формах страдают грудное ядро Кларка и задние рога спинного мозга.

В передних рогах спинного мозга, моторных зонах ствола головного мозга и коры больших полушарий больных БАС нарушается нейрональный захват возбуждающего медиатора - глутаминовой кислоты (эксайтотоксический эффект). Исследования с помощью высокоаффинных антител показали, что при БАС снижается содержание одного из типов глутаматтранспортных белков (ЕААТ 2) в астроцитах. В чувствительных к поражению ядрах тройничного, лицевого и подъязычного нервов этот транспортный белок представлен в значительно меньшем количестве, чем в резистентных к патологии ядрах глазодвигательного нерва.

При БАС ускоряется деградация микротрубочек системы аксонального транспорта, снижается синтез нейротрофических факторов и ингибиторов протеаз. Особая роль в патогенезе заболевания отводится свободнорадикальному соединению - NO. NO-синтаза активируется кальцийзависимым кальмодулином при активации NMDA-рецепторов.

Семейные формы БАС обусловлены мутацией гена, локализованного в хромосоме 21. Этот ген кодирует синтез фермента антиоксидантной защиты - Cu/Zn-зависимой супероксиддисмутазы-1. Мутантная изоформа супероксиддисмутазы, выполняя функцию пероксидазы, стимулирует свободнорадикальное окисление.

Для патогенетического лечения БАС применяют рилузол - блокатор натриевых каналов пресинаптической мембраны глутаматергических синапсов, уменьшающий выделение глутаминовой кислоты. Он также является антагонистом NMDA- и AMPA-рецепторов. При терапии рилузолом снижается летальность, но не замедляется прогрессирование мышечной слабости. Рилузол более эффективен у пациентов, у которых в начальной стадии заболевания развиваются бульбарные нарушения. Побочное действие рилузола проявляется астенией, головокружением, тошнотой, повышением в крови активности аминотрансфераз.

Представляется перспективным изучение лечебного действия неопиоидного анальгетика, производного аминопиридина флупиртина. Флупиртин блокирует NMDA-рецепторы и предотвращает гибель нейронов.

На начальном этапе клинических испытаний при БАС находятся нейротрофические факторы (инсулиноподобный фактор роста-1, мозговой и глиальный нейротрофические факторы), антиоксиданты (препараты витамина Е), ингибиторы протеаз (агантихимотрипсин, протеазнектин-1).

Средства для нейропротективной терапии нейродегенеративных заболеваний

В качестве нейропротективных средств применяют цитиколин и ацетил-Ь-карнитин. Цитиколин предсталяет собой соединение цитидина (цитозин+рибоза+дифосфат) и холина - цитидин-5'-дифосфохолин. В организме цитиколин расщепляется на цитидин и холин, оба компонента проникают через ГЭБ. В нейронах цитидин-5'- дифосфохолин ресинтезируется из цитидинтрифосфата и фосфорилхолина при участии цитидилтрансферазы. Цитидин-5'-дифосфохолин служит промежуточным метаболитом в синтезе фосфатидилхолина, поэтому при приеме цитиколина цитоплазматические и митохондриальные мембраны нейронов обогащаются этим фосфолипидом. Это вызывает ряд терапевтических эффектов: увеличиваются продукция АТФ и активность Na+, К+-зависимой АТФазы, ускоряется образование мощного антиоксиданта - восстановленного глутатиона, улучшается тканевое дыхание.

Цитидин-5'-дифосфохолин нормализует метаболизм нейромедиаторов. Как донатор холина он стимулирует синтез ацетилхолина; в результате активации тирозингидроксилазы способствует продукции дофамина. Под влиянием цитидин-5'-дифосфохолина уменьшается выделение и увеличивается нейрональный захват глутаминовой кислоты с ослаблением ее эксайтотоксичности. Цитидин-5'-дифосфохолин ингибирует фосфолипазу А 2, препятствует образованию цитокинов, простагландинов и лейкотриенов.

Цитиколин улучшает мозговое кровообращение и микроциркуляцию ликвора, способствует уменьшению отека головного мозга, препятствует гибели нейронов, восстанавливает память, ориентацию, способность к обучению, повышает общительность и самооценку.

При болезни Паркинсона цитиколин уменьшает олигокинезию, в меньшей степени - ригидность и тремор, улучшает когнитивные функции. Прием цитиколина позволяет отсрочить назначение леводопы или снизить ее дозу. При болезни Альцгеймера цитиколин ускоряет элиминацию предшественника р-амилоида, предотвращает формирование сенильных бляшек, угнетает продукцию цитокинов, улучшает память.

Цитиколин применяют также при церебральной ишемии, черепно-мозговых травмах, когнитивных расстройствах различной этиологии, алкоголизме, наркоманиях (снижает влечение к кокаину), для профилактики когнитивного дефицита у пожилых людей. Цитиколин принимают внутрь в растворе (биодоступность - 90%) и вводят внутривенно. Он переносится хорошо, лишь изредка вызывает головную боль, диспепсические расстройства, слабость, незначительно снижает АД.

Ацетил-Ь-карнитин образуется из карнитина в головном мозге, печени и почках. Донатором ацетата служит ацетил-КоА, реакцию ацетилирования катализирует карнитинацетилтрансфераза. Ацетил-Ь-карнитин поставляет в митохондрии активированный ацетат для синтеза ацетил-КоА без дополнительных затрат энергии АТФ и избыточного потребления кислорода.

В головном мозге под влиянием ацетил-Ь-карнитина снижается кислородный запрос, что защищает нейроны от ишемии. Ацетил-Ь-карнитин повышает синтез ацетилхолина, усиливает эффекты серотонина и дофамина. Стимулирует синтез белков, нейротрофических факторов и мембранных фосфолипидов, в итоге улучшает процессы регенерации нервных клеток. Оказывает антиоксидантное и иммуностимулирующее действие, защищает головной мозг от нейротоксических эффектов аммиака, препятствует образованию липофусцина. В эксперименте ацетил-Ь-карнитин, активируя а-секретазу, ускоряет расщепление предшественника р-амилоида с образованием безопасного метаболита. Обладает антиамнестической активностью, улучшает обучение, память, настроение без седативного и миорелаксирующего действия.

Ацетил-Ь-карнитин хорошо всасывается в кишечнике, поступает в неизмененном виде в ткани. Выводится почками. Период полуэлиминации составляет 4 ч.

Ацетил-Ь-карнитин принимают внутрь в начальной стадии болезни Альцгеймера, при деменции на фоне нарушений мозгового кровообращения, периферической нейропатии. Изредка он вызывает тошноту, изжогу, речевую гиперактивность, аллергические реакции. Головная боль - самое распространенное недомогание и постоянная жалоба пациентов, обращающихся к неврологу. Чаще всего диагностируют головную боль напряжения, второе место по частоте принадлежит мигрени.

Дебют мигрени приходится на второе десятилетие жизни (в среднем в 18-20 лет). Распространенность мигрени достигает максимума в 3035 лет, после 50 лет как самостоятельное заболевание она встречается редко (приступы мигрени могут трансформироваться в хроническую ежедневную головную боль). Многие люди, страдающие мигренью, живут в постоянном страхе перед приступом, который лишает их способности работать и заботиться о своей семье. Качество жизни больных мигренью намного ниже, чем больных артериальной гипертензией, стенокардией, сахарным диабетом.

Первое описание клинического течения мигрени можно найти в папирусе Эберса из Древнего Египта и клинописных табличках Вавилона (XVI-XV вв. до н.э.). Клавдий Гален (130-200), подчеркивая односторонний характер головной боли при мигрени, применял термин "hemicгania" (от греч. Иет 1 - составная часть слов, означающая "половинный, односторонний", кгапюп - "череп"). Затем этот термин трансформировался римлянами в "етдгапеа", "тдгапеа", "тдгапа".

Диагноз мигрени клинический и устанавливается при соответствии головной боли определенным критериям.

• Приступы интенсивной пульсирующей головной боли с односторонней локализацией, чаще в глазнично-лобно-височной области (возможно чередование сторон).

• Периодическое повторение приступов.

• Усиление головной боли при физической нагрузке и ходьбе, снижение повседневной активности.

• Наличие во время приступа хотя бы одного из дополнительных симптомов: повышенной саливации, тошноты, рвоты, гиперестезии кожи головы, светобоязни (фотофобии) или звукобоязни (фонофобии).

• Длительность приступа - от 4 до 72 ч (обычно 12-24 ч).

• Не менее 5 приступов, отвечающих перечисленным критериям.

Самая частая форма (70-80% случаев) - мигрень без ауры (головная боль и рвота). При мигрени с аурой приступу головной боли предшествует комплекс стереотипных в каждом индивидуальном случае обратимых локальных неврологических расстройств. Аура длится 1030 мин и может проявляться в виде сверкающих зрительных образов, зрительных иллюзий, выпадения полей зрения, слепоты, утраты речи, парестезий, мышечной слабости. Интервал между аурой и приступом головной боли не превышает 1 ч.

Осложнениями мигрени являются мигренозный статус и мигренозный инсульт. Мигренозный статус - один тяжелый приступ длительностью более 72 ч или серия тяжелых, следующих друг за другом приступов. Приступы сопровождаются многократной рвотой, со светлыми промежутками не более 4 ч. Риск мозгового инсульта у пациентов, страдающих мигренью без ауры, такой же, как в общей популяции. При мигрени с аурой ишемический инсульт возникает в 10 раз чаще, чем в популяции.

Аура обусловлена распространением волны деполяризации (депрессия Лео) от коры затылочной доли к соматосенсорной коре теменной и височной долей в пределах одного полушария головного мозга. Скорость движения волны - 2-3 мм/мин. Потенциал действия нейронов и клеток нейроглии длится 1-2 с, затем наступает нейрональное молчание в течение нескольких минут. В распространении волны деполяризации участвуют ЫМРА-рецепторы.

Волна деполяризации вызывает спазм мозговых сосудов. Такое нарушение гемодинамики во время ауры получило название "распространяющаяся олигемия". Суживаются только пиальные артериолы на поверхности коры, кровоток в крупных артериях не изменяется. Региональный мозговой кровоток уменьшается на 20-25%, не достигая уровня ишемии.

С началом болевого приступа сосуды расширяются, возникает их атония. Около 80% крови, протекающей по сонной артерии, попадает через открытые анастомозы в вены кожи головы, минуя капилляры головного мозга. Источником головной боли могут быть сосуды твердой мозговой оболочки, иннервируемые тройничным нервом. Пептидные медиаторы его периваскулярных волокон - субстанция Р, нейрокинин А, кальцитонин- генсвязанный пептид - расширяют сосуды, повышают сосудистую проницаемость и агрегацию тромбоцитов, что вызывает транссудацию и нейрогенное воспаление твердой мозговой оболочки. Воспалительный отек раздражает ноцицептивные терминали афферентных волокон тройничного нерва. На стороне головной боли возбудимость тройничного нерва значительно повышается.

В развитии приступа мигренозной головной боли большую роль играет серотонинергическая система головного мозга. Она представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого вещества, среднего мозга, шва ствола, а также широкой сетью аксонов, идущих в различные структуры головного и спинного мозга. Серотонинергическая система является одним из важных звеньев антиноцицептивной системы.

Во время ауры выделяемый из тромбоцитов серотонин вызывает спазм сосудов. В фазе головной боли возникает дефицит серотонина из-за его повышенной экскреции с мочой. При низком содержании серотонина нарушается функция антиноцицептивной системы головного мозга.

В ЦНС серотонин действует на пост- и пресинаптические рецепторы (табл. 23-1). Рецепторы разных типов выполняют неодинаковые функции. Так, активация 5-НТ 10-рецепторов уменьшает выделение пептидных медиаторов из периваскулярных волокон тройничного нерва, что предотвращает расширение сосудов и нейрогенное воспаление. При активации 5-НТ 1А-рецепторов ослабевают вегетативные (тошнота, рвота) и психоэмоциональные (тревога, депрессия) симптомы, сопровождающие приступ мигрени. Активация 5-НТ 2В/С- рецепторов эндотелия мозговых сосудов запускает липооксигеназный и циклооксигеназный механизмы воспаления, стимулирует выделение NO-радикалов. Эти радикалы повышают выделение пептидов, ответственных за развитие нейрогенного воспаления (как известно, головная боль является побочным эффектом нитроглицерина - донатора NO). На чувствительных окончаниях нейронов, участвующих в восприятии боли, находятся 5-НТ 3-рецепторы.