Местные анестетики и их роль в медицине

Размещено на http://www.allbest.ru/

МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ

Местные анестетики (от греч. an - «отрицание», aesthesis - «ощущение, чувство») обратимо снижают возбудимость чувствительных нервных окончаний и блокируют проведение афферентных потенциалов действия по нервным стволам в зоне непосредственного применения. Местные анестетики используют для устранения боли и снижения болевой чувствительности.

Первое лекарственное средство этой группы - кокаин (эфир бензойной кислоты и аминоспирта метилэкгонина) выделил в 1860 г. Альберт Ньюман из листьев южноамериканского кустарника Erythroxylon coca. Ньюман, как и многие химики прошлого, попробовал новое вещество на вкус и отметил онемение языка. Профессор Санкт- Петербургской медико-хирургической академии Василий Константинович Анреп в 1879 г. подтвердил способность кокаина вызывать анестезию. В экспериментах на лягушках он обнаружил, что кокаин влияет «парализующим образом» на окончания чувствительных нервов. Анреп исследовал действие кокаина и на себе: инъекция кокаина в дозе 1-5 мг под кожу сопровождалась полной анестезией - укол булавкой, прижигание тлеющей спичкой не вызывали боли. Аналогичный эффект развивался при закапывании раствора кокаина в глаз и нанесении его на слизистую оболочку языка.

Кокаин стал первым лекарственным средством, введенным в научную медицину для назначения по показаниям, не известным народной медицине. Народы Южной Америки жевали листья коки, чтобы вызвать прилив энергии и эйфорию. В начале 1884 г. ярославский врач-офтальмолог Иван Николаевич Кацауров удалил кусочек железа из роговицы под анестезией кокаином в форме 5% мази, внесенной в конъюнктивальный мешок. В дальнейшем Кацауров успешно применял кокаин при удалении хрусталика по поводу катаракты, энуклеации глаза. В 1905 г. Альфред Эйнхорн синтезировал и применил для местной анестезии прокаин (новокаин*); с 1948 г. в клинической практике используется лидокаин.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Местные анестетики по химической структуре являются третичными азотистыми основаниями, содержат в молекуле гидрофильную и липофильную части, соединенные эфирной или амидной связью. Фармакодинамические свойства определяются липофильной частью, имеющей ароматическую структуру.

Для нанесения на слизистые оболочки и кожу и парентерального введения применяют водные растворы хлористоводородных солей местных анестетиков. В слабощелочной среде тканей (рН=7,4) эти соли гидролизуются с высвобождением оснований.

Основания местных анестетиков растворяются в липидах мембран нервных окончаний и стволов и на внутренней поверхности мембраны преобразуются в ионизированную катионную форму. Рецепторы к местным анестетикам локализованы в Ss-сегменте IV домена внутриклеточной части натриевых каналов. После взаимодействия с рецепторами катионы местных анестетиков пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов, что задерживает развитие следующего потенциала действия. Местные анестетики не взаимодействуют с закрытыми каналами в период потенциала покоя. местный анестетик кокаин тетродотоксин

Селективное влияние местных анестетиков на чувствительные афферентные нервы обусловлено генерацией в них длительных (более 5 мс) потенциалов действия с высокой частотой.

В первую очередь местные анестетики блокируют безмиелиновые С- и миелиновые А₅- и Ар-волокна. Волокна этих типов входят в состав вегетативных нервов и афферентных путей, проводящих болевые и температурные раздражения. На волокна, окруженные миелиновой оболочкой, местные анестетики действуют в области перехватов Ранвье. Толстые миелиновые волокна, образующие двигательные нервы и афферентные пути тактильной чувствительности, слабее реагируют на местные анестетики. Кроме того, устойчивость двигательных нервов к анестезии обусловлена генерацией в них низкочастотных коротких (менее 5 мс) потенциалов действия.

В очаге воспаления из-за локального ацидоза нарушается диссоциация хлористоводородных солей местных анестетиков. Это препятствует образованию свободных, растворимых в липидах оснований, поэтому обезболивающие свойства утрачиваются. Такую ситуацию следует учитывать в клинической практике: например, местная анестезия при удалении зуба может оказаться неэффективной у больных тяжелым периодонтитом .Местные анестетики разделяют по их химической структуре на сложные эфиры (бензокаин, прокаин, тетракаин) и замещенные амиды (лидокаин, тримекаин, бупивакаин и др.). Местные анестетики - сложные эфиры - подвергаются гидролизу бутирилхолинэстеразой (псевдохолинэстеразой) крови и действуют в течение 30-60 мин. Их эффект пролонгируют ингибиторы холинэстеразы (неостигмина метилсульфат). Продукт гидролиза анестетиков этой группы - п-аминобензойная кислота (ПАБК) - ослабляет бактериостатическое влияние сульфаниламидов.

Замещенные амиды кислот инактивируются монооксигеназной системой печени в течение 2-3 ч. Бупивакаин вызывает местную анестезию продолжительностью 3-6 ч, после ее прекращения длительно сохраняется обезболивающий эффект. Характеристика местных анестетиков приведена в табл. 7-1.

ПРИМЕНЕНИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Терминальная анестезия

Терминальная (поверхностная, концевая) анестезия развивается при воздействии липофильных местных анестетиков на чувствительные нервные окончания, находящиеся в слизистых оболочках или ранах. Достаточной эффективностью для терминальной анестезии обладают бензокаин, тетракаин, лидокаин, бумекаин, тримекаин. Лидокаин, бумекаин и тримекаин применяют для анестезии:

• роговицы глаза при кератите, оперативных вмешательствах;

• полости рта при стоматологических воздействиях;

• носовых ходов при интраназальной интубации, проколе гайморовой пазухи;

• дыхательных путей при бронхоскопии;

• пищевода при зондировании;

• уретры при цистоскопии.

Кокаин угнетает нейрональный захват дофамина, норадреналина и серотонина. Как адреномиметик он расширяет зрачки, вызывает спазм сосудов склеры и конъюнктивы, уменьшает скорость образования внутриглазной жидкости и в большинстве случаев снижает внутриглазное давление.

Таблица 7-1. Местные анестетики

У части людей при применении кокаина в глазных каплях внутриглазное давление повышается, вплоть до развития острого приступа глаукомы, возможны слущивание эпителия, образование язв роговицы.

Плохо растворимый в воде бензокаин назначают в присыпках и мазях для нанесения на раны, поврежденные участки кожи; в ректальных суппозиториях - при геморрое, зуде и трещинах заднего прохода; в порошках и таблетках - при боли в желудке, привычной рвоте, спазмах желудка. Выпускают комбинированные препараты на основе бензокаина: таблетки белластезин* (с экстрактом листьев белладонны), павестезин* (с папаверином), суппозитории анестезол* (с висмута субгаллатом, ментолом*, цинка оксидом), аэрозоль ампровизоль* (с эргокальциферолом, прополисом).

Тетракаин оказывает наиболее выраженное обезболивающее действие при терминальной анестезии, но обладает высокой токсичностью. Его применяют в офтальмологической практике при измерении внутриглазного давления, операциях на глазах (противопоказан при кератите); в оториноларингологии - для прокола гайморовой пазухи, операций на среднем ухе; а также в стоматологии.

Проводниковая анестезия

Спинномозговая и эпидуральная анестезия

В настоящее время для спинномозговой и эпидуральной анестезии применяют местные анестетики группы амидов: лидокаин, артикаин, бупивакаин (маркаин спинал*), мепивакаин, ропивакаин, тримекаин. Для проведения анестезии используют атравматические иглы диаметром не более 0,4 мм с конусовидным концом типа pencil point. Микрокатетерная техника позволяет пролонгировать обезболивание независимо от продолжительности действия анестетика.

Спинномозговая анестезия развивается через 2-10 мин после введения местного анестетика, обеспечивает большую глубину сенсорного и моторного блока. Для нее требуется в 10-15 раз меньше местного анестетика, чем для эпидуральной анестезии. Эпидуральная анестезия наступает спустя 30-40 мин. Иногда при эпидуральной анестезии возникает мозаичное или одностороннее обезболивание вследствие анатомических особенностей эпидурального пространства (соединительнотканных септ, венозных сплетений). При подозрении на эти проблемы проводят эндоскопический осмотр эпидурального пространства.

Спинномозговая и эпидуральная анестезия - предпочтительный метод обезболивания у новорожденных, перенесших респираторный дистресс-синдром, у пожилых больных с дыхательными и метаболическими нарушениями, при операциях на почках (улучшается почечный кровоток и увеличивается скорость клубочковой фильтрации).

Осложнением эпидуральной и особенно спинномозговой анестезии является артериальная гипотензия, так как местные анестетики блокируют проведение эфферентных потенциалов по преганглионарным симпатическим волокнам, входящим в состав передних корешков спинного мозга. Снижение АД наиболее выражено у больных с гиповолемией. При анестезии не исключен риск инфекции, травмы и ишемии спинного мозга.

Инфильтрационная анестезия

Для пролонгирования местного действия и уменьшения резорбтивных эффектов к растворам местных анестетиков добавляют сосудосуживающие средства группы адреномиметиков: эпинефрин (дополнительно оказывает собственное анестезирующее действие на миелинизированные волокна А₅), фенилэфрин, ксилометазолин, нафазолин. Выпускают комбинированные средства ультракаин Д-С* (артикаин с эпинефрином), маркаин адреналин* (бупивакаин с эпинефрином). При передозировке адреномиметиков появляется опасность ишемического некроза тканей, повышается АД. Местные анестетики нельзя комбинировать с адреномиметиками при операциях на концевых нервных стволах конечностей из-за высокого риска ишемии.

Недопустимо введение растворов местных анестетиков в обильно васкуляризированные ткани, например в область шеи при операциях на щитовидной железе.

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Действие на нервную систему

Местные анестетики (кроме кокаина) уменьшают возбудимость нейронов ЦНС, при этом тормозящие нейроны угнетаются в первую очередь. В результате этого действие местных анестетиков на головной мозг состоит из двух стадий: возбуждения и торможения. Для стадии возбуждения, когда подавлены функции тормозящих нейронов, характерны беспокойство, тремор, клонико-тонические судороги. В стадии торможения развиваются сонливость, потеря сознания, угнетение дыхательного центра. В больших концентрациях местные анестетики сразу вызывают торможение, подавляя одновременно функции всех нейронов.

При резорбтивном действии тетракаина может наступить паралич дыхательного центра без предварительного возбуждения ЦНС.

Кокаин является исключением в ряду местных анестетиков. Он возбуждает ЦНС, так как усиливает действие дофамина, норадреналина и серотонина, блокируя их нейрональный захват. Под влиянием кокаина появляются чувство уверенности и комфорта, раздражительность, возрастают бдительность к аварийным ситуациям и двигательная активность. По данным эмиссионной томографии, [¹⁴С]кокаин вызывает возбуждение по мере накопления в стриатуме. В дальнейшем депо нейромедиаторов истощаются, но компенсаторно возрастает плотность постсинаптических рецепторов.

Местные анестетики, нарушая деполяризацию пресинаптической мембраны и выделение ацетилхолина, блокируют вегетативные ганглии и нервно-мышечную передачу.

Действие на сердечно-сосудистую систему и гладкие мышцы

Острое отравление кокаином сопровождается последовательным возбуждением отделов ЦНС в нисходящем порядке - от коры больших полушарий до спинного мозга. Возникают эйфория, беспокойство, галлюцинации, психомоторное возбуждение, гипертермия, тремор, клонико-тонические судороги, рвота, тахикардия, аритмия, коронароспазм, артериальная гипертензия, усиливаются спинальные рефлексы, учащается дыхание, расширяются зрачки. Симптомы возбуждения сменяются потерей сознания, арефлексией, мышечной атонией, сосудистым коллапсом. Смерть наступает от паралича дыхательного центра и инфаркта миокарда.

Для купирования возбуждения используют седативные анксиолитики диазепам, феназепам*. Они являются физиологическими прямыми неконкурентными антагонистами кокаина. При тяжелой интоксикации проводят трахеотомию и ИВЛ, для снижения АД вводят внутривенно нитроглицерин, нитропруссид натрия, нифедипин, аритмию устраняют с помощью лидокаина или фенитоина. Нитроглицерин также предупреждает развитие инфаркта миокарда (р-адреноблокаторы противопоказаны). Кокаин быстро подвергается гидролизу бутирилхолинэстеразой (псевдохолинэстеразой) крови с образованием неактивных продуктов - бензоилэкгонина и экгонина, поэтому прогноз при отравлении средней тяжести может быть благоприятным.

Серьезную проблему представляет хроническое отравление кокаином - кокаинизм. В 1892 г. американский фармацевт Аза Кандлер, владелец акций компании «Кока-кола», добавил экстракт листьев коки в состав известного напитка, но вскоре экстракт коки был исключен как токсичное вещество.

Кокаин - наиболее доступный и дешевый наркотик. Нативный алкалоид используют для курения под названием «крэк». Очищенный кокаин вдыхают (для всасывания в кровоток со слизистой оболочки носа) или вводят внутривенно.

Кокаин вызывает непродолжительную эйфорию, на основе которой формируется психическая зависимость (в 2 раза чаще у мужчин). После прекращения регулярного приема кокаина появляются дисфория, депрессия, сонливость или, напротив, агрессивность без значительных вегетативных нарушений. Привыкание к кокаину выражено слабо. Осложнения хронического приема кокаина: аритмия, ишемия миокарда, миокардит, расслаивающая аневризма аорты, спазм сосудов головного мозга. В тяжелых случаях возможно развитие параноидного психоза, стереотипии, неистовой агрессии.

Для терапии кокаинизма используют ряд лекарственных средств.

• Трициклический антидепрессант имипрамин снижает нейрональный захват норадреналина подобно действию кокаина, поэтому облегчает течение абстинентного синдрома и подавляет влечение к наркотику.

• Антидепрессант флуоксетин (селективный ингибитор обратного захвата серотонина), бромокриптин (агонист й-рецепторов) и опиоидный анальгетик бупренорфин ослабляют влечение к кокаину.

ТЕТРОДОТОКСИН И САКСИТОКСИН

Тетродотоксин и сакситоксин относят к сильнейшим ядам небелковой природы. Минимальная летальная доза (Шю) этих веществ для мышей составляет всего 8 мкг/кг.

Тетродотоксин содержится в органах рыбы фугу, коже некоторых видов саламандр и лягушек рода А1е1ориБ,обитающих в Коста-Рике.

Сакситоксин продуцируется водорослями, вызывающими красное окрашивание океана, накапливается в моллюсках и черепахах, питающихся этими водорослями.

Эти токсины в наномолярной концентрации блокируют наружные активационные ворота натриевых каналов в нейронах (рецепторы находятся в сегменте SS2 а-субъединицы всех 4 доменов). При отравлении смерть наступает от паралича дыхательных мышц и сосудистого коллапса (поскольку нарушается проведение потенциалов действия по вазомоторным нервам)

РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Раздражающие средства вызывают возбуждение ноцицепторов (от греч. посео - «повреждаю») и оказывают местное раздражающее действие, которое сопровождается рефлекторными реакциями (улучшаются кровоснабжение и трофика тканей, ослабляются болевые ощущения).

Для раздражающих средств характерны местный, рефлекторный и нейрогуморальный эффекты.

ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ РАЗДРАЖАЮЩИХ СРЕДСТВ

Местное действие

Местное раздражение проявляется болью, гиперемией и отеком в месте нанесения раздражающих средств.

Раздражающие средства непосредственно деполяризуют нервные окончания, а также вызывают выброс гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов, субстанции Р, нейрокинина А. Эти аутокоиды обладают раздражающим эффектом и расширяют сосуды. Гиперемия развивается не только в области приложения раздражающих средств, но и распространяется на прилежащие участки кожи по механизму аксонрефлекса.

При длительном контакте сильных раздражающих средств с кожей, попадании их на слизистые оболочки и поврежденные участки кожи появляется сильная боль и развивается воспалительная реакция.

Рефлекторное действие

• Сегментарно-рефлекторное (трофическое) действие. Потенциалы действия из зоны раздражения кожи поступают в задние рога нескольких сегментов спинного мозга, затем переключаются на боковые рога этих же сегментов, где возбуждают ядра преганглионарных волокон симпатических нервов. Симпатическая импульсация улучшает кровоснабжение легких и скелетных мышц, ослабляет воспаление, усиливает процессы регенерации.

• Отвлекающе-обезболивающее действие. В сегментах спинного мозга возникает интерференция потенциалов действия, поступающих из пораженного органа и места нанесения раздражения. Ликвидируется доминанта, поддерживающая патологический процесс, состояние гипералгезии и напряжение мышц. Кроме того, вслед за возбуждением развивается десенситизация ноцицепторов.

Раздражающие средства могут быть растительного и синтетического происхождения.

Средства растительного происхождения