Лекарственные средства при макроцитарной анемии
История изучение витамина В12 и определение его суточной потребности для организма. Фармакокинетика, механизм действия, применение и побочные эффекты витамина В12. Профилактическое применение цианокобаламина. Механизм действия фолиевой кислоты.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | статья |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 29.08.2017 |
| Размер файла | 553,9 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИ МАКРОЦИТАРНОЙ АНЕМИИ
ВИТАМИН В12
Средняя суточная потребность в витамине В12 составляет 2-5 мкг, минимальная гигиеническая норма - 1 мкг. Витамин В12 образуется микрофлорой кишечника, поэтому он содержится в продуктах животного происхождения - мясе, печени (10 мкг/100 г). Меньшее количество витамина находится в молоке, сыре, яйцах, рыбе. Он отсутствует в растениях, за исключением бобовых, у которых образуется клубеньковыми бактериями. Вегетарианцы могут получать достаточное количество витамина В12, употребляя в пищу бобовые.
История изучения витамина В12 насчитывает более 180 лет и две Нобелевские премии.
В 1824 г. Томас Аддисон описал клинические признаки макроцитарной анемии, в 1872 г. Антон Бирмер предложил называть это заболевание прогрессирующей пернициозной анемией (от лат. perniciosus - «гибельный»). В 1925 г. Джордж Уипл установил, что в печени образуются стимуляторы эритропоэза. В 1934 г. Уипл, Джордж Майнот и Уильям Мерфи получили Нобелевскую премию за открытие лечебного эффекта сырой печени при макроцитарной анемии (требовалось съедать более 200 г/сут). Спустя несколько лет были получены экстракты печени, обладающие ее терапевтическим эффектом, - поливитамины (витогепат*) и сирепар. В 1929 г. Уильям Касл предсказал участие внутреннего фактора в механизме всасывания в кровь внешнего противоанемического фактора. В конце 1940-х гг. Риккс, Смит и Паркер идентифицировали внешний фактор Касла как витамин В12 и выделили его в кристаллической форме. Биохимик Дороти Кроуфут-Ходжкин установила химическую структуру и механизм действия витамина В12. За это исследование она в 1964 г. была удостоена Нобелевской премии по химии.
Известно, что в конце 1937 г. выдающийся английский драматург Джордж Бернард Шоу (1856-1950) заболел макроцитарной анемией. До этого в течение более 50 лет Шоу был строгим вегетарианцем. Он категорически возражал против лечения инъекциями печеночного экстракта. Друг и сосед Шоу, Сэн-Джон Эрвин, рассказывал: «Жена Шоу, Шарлотта, все уладила сама. Если печеночные инъекции необходимы для его выздоровления, значит, он будет делать их, несмотря на все свои вегетарианские убеждения. Шоу подчинился. Шарлотта стала бы делать уколы и насильно, если бы он вздумал сопротивляться». Шоу вскоре выздоровел и вернулся к творческой деятельности (Хьюз Э. Бернард Шоу. Серия биографий «Жизнь замечательных людей». - М.: Молодая гвардия, 1968).
Молекула витамина В12 состоит из хромофорной и нуклеотидной части. Хромоформая часть представляет собой порфирин с четырьмя восстановленными пиррольными кольцами и атомом кобальта, связанным с цианогруппой (цианокобаламин), гидроксилом (гидроксокобаламин), метилом (метилкобаламин) или дезоксиаденозилом (дезоксиадено-зилкобаламин). По химическому строению хромофор напоминает гем. Препараты витамина В12 нельзя вводить в одном шприце с тиамином (витамином В!*) и пиридоксином (витамином В6*), так как кобальт их разрушает. Кроме того, витамин В12 усиливает аллергизирующее влияние тиамина.
Фармакокинетика
В желудке и тонком кишечнике витамин В12 освобождается от белков пищи и присоединяет внутренний фактор Касла - гликопротеин с молекулярной массой 59 кДа. Внутренний фактор образуется в париетальных (обкладочных) клетках желез желудка. Биодоступность витамина В12 в комплексе с внутренним фактором достигает 80-90%, без него - снижается до 0-30%.
В тонком кишечнике комплекс витамина В12 с внутренним фактором Касла связывается с белковым рецептором на энтероцитах и пиноцитозом доставляется в кровь. Для всасывания необходимы затраты энергии, присутствие желчи, ионов кальция и нейтральная среда, создаваемая натрия гидрокарбонатом сока поджелудочной железы. При избытке в пище витамин В12 всасывается в кровь простой диффузией по градиенту концентрации.
Я-Глобулин крови транскобаламин II транспортирует витамин В12 в печень, костный мозг и селезенку. Известен наследственный дефицит транскобаламина II. Транскобаламины I и III, связывая витамин В12, выключают его из реакций метаболизма.
Около 90% количества витамина В12 (1-10 мг) находится в печени, ежедневно используется 0,5-8,0 мкг. Около 3 мкг витамина В12 каждый день секретируется с желчью в кишечник, из этого количества 50-60% повторно всасывается в кровь. При заболеваниях печени и кишечника энтерогепатическая циркуляция нарушается, что сопровождается развитием авитаминоза.
Нормальная концентрация витамина В12 в плазме крови составляет 200-900 пг/мл, при концентрации ниже 150 пг/мл возникают симптомы авитаминоза.
Механизм действия, применение, побочные эффекты
Коферментные формы витамина В12 обладают различным биологическим значением. Метилкобаламин (СН3В12) регулирует синтез ДНК и метионина, дезоксиаденозилкобаламин (дезоксиВ12) необходим для образования миелина нервной ткани (рис. 44-1).
Рис. 44-1 Метаболическая роль витамина В12 и фолиевой кислоты. ДГФ - дигидрофолат; ТГФ - тетрагидрофолат; ТкМ - транскобаламин II; УМФ - дезоксиуридинмонофосфат; ТМФ - тимидинмонофосфат
В дальнейшем СН3В12 метилирует гомоцистеин с образованием метионина - универсального донатора метильных групп, участвующего в синтезе белка, фосфолипидов, бетаина и холина.
Освобожденный от метильной группы тетрагидрофолат (ТГФ) присоединяет метилен (-СН2) в виде мостика между 5-м и 10-м атомом азота, при этом образуется 5,10-метиленТГФ (5,10-СН2ТГФ). Донатор метилена - аминокислота серин - превращается в глицин в реакции, катализируемой витамином В6.
5,10-СН2ТГФ с помощью метиленовой группы трансформирует предшественник пиримидиновых оснований - дезоксиуридинмоно-фосфат в компонент ДНК - тимидинмонофосфат. После отдачи метилена 5,10-СН2ТГФ становится дигидрофолатом. Метаболический цикл завершается восстановлением дигидрофолата в ТГФ под влиянием дигидрофолатредуктазы.
При дефиците витамина В12 в клетках эритропоэза нарушается репликация ДНК, созревание ядра отстает от созревания цитоплазмы. Гемопоэз становится неэффективным, так как в циркулирующую кровь поступают мегалобластические эритроциты. Мегалобласты инфильтрируют бронхи, кишечник, влагалище. В крови эти клетки быстро подвергаются гемолизу вследствие недостаточной активности глутатионредуктазы и низкого содержания восстановленного глутатиона. При тяжелом авитаминозе развиваются лейкопения, тромбоцитопения и даже панцитопения.
Дезоксиаденозилкобаламин как кофактор мутазы участвует в изомеризации L-метилмалоновой кислоты в янтарную. Метилмалоновая кислота подавляет продукцию миелина. У детей с метилмалоновой ацидурией и гомоцистеинурией уменьшается способность клеток синтезировать акцепторы для витамина В12.
Наиболее частая причина гипо- и авитаминоза В12 - уменьшение количества внутреннего фактора Касла при различных патологических состояниях:
• атрофии слизистой оболочки желудка у больных тяжелым хроническим гастритом, полипозом и сифилисом желудка;
• резекции желудка;
• продукции аутоантител к внутреннему фактору.
Авитаминоз развивается также при заболеваниях кишечника, панкреатите, заражении лентецом широким, дивертикулезе тонкого кишечника и синдроме слепой кишки (паразит и патогенные бактерии интенсивно потребляют витамин В12).
Симптомами авитаминоза В12 являются макроцитарная анемия и фуникулярный миелоз (демиелинизация, набухание и деструкция аксонов в коре головного мозга и боковых канатиках спинного мозга). У больных возникают парестезия, расстройства равновесия и координации движений, угнетены сухожильные рефлексы. При прогрессировании авитаминоза присоединяются параличи, амнезия, нарушения зрения центрального происхождения, галлюцинации, деменция, эпизоды потери сознания.
Для медицинских целей витамин В12 получают методом микробиологического синтеза. Препараты вводят парентерально. Прием цианокобаламина внутрь в составе поливитаминных средств показан только при его дефиците в пище.
Цианокобаламин и гидроксокобаламин вводят подкожно и внутримышечно, кобамамид - подкожно, внутримышечно и внутривенно. Гидроксокобаламин быстрее цианокобаламина превращается в коферментные формы, более прочно связывается с белками и длительнее находится в организме. Препарат дезоксиаденозилкобаламина кобамамид обладает анаболическим, гепатопротективным и липотропным влиянием.
Профилактическое применение цианокобаламина оправданно у строгих вегетарианцев, при резекции желудка, синдроме мальабсорбции. Инъекции необходимы 1 раз в месяц.
Для лечения макроцитарной анемии цианокобаламин вводят в больших дозах через день или ежедневно в течение 6-12 мес. Больные с неврологическими осложнениями, тромбоцитопенией, лейкопенией требуют немедленного введения эритроцитарной массы, цианокобаламина и фолиевой кислоты. При легких и среднетяжелых формах терапию можно отложить до постановки диагноза. Самочувствие улучшается через сутки, количество нормобластических эритроцитов (4,0-4,5 млн/мм3) восстанавливается спустя 10-20 сут, функции нервной системы нормализуются через много месяцев. Витаминотерапия уменьшает в крови уровень свободного железа за счет его включения в гемоглобин.
Лечение цианокобаламином неэффективно при дефиците железа в организме, инфекциях, воспалительных заболеваниях, опухолях, гипотиреозе, почечной недостаточности.
Препараты витамина В12 назначают при постгеморрагической железодефицитной и апластической анемии, диабетической нейропатии, невралгии тройничного и языкоглоточного нервов, радикулите, параличах, психических заболеваниях, гепатите и циррозе печени, в периоде выздоровления после тяжелой операции. У детей витаминотерапия показана при недоношенности, гипотрофии, болезни Дауна, церебральном параличе, метилмалоновой ацидурии. Кобамамид включают в комплексную терапию миокардиодистрофии и миокардита.
Гидроксокобаламин нашел применение в качестве антидота при отравлении цианидами, например, в случаях передозировки нитропруссида натрия. Механизм антидотного действия - замена гидроксила на цианогруппу, при этом гидроксокобаламин превращается в цианокобаламин (химический антагонизм).
Цианокобаламин хорошо переносится больными и лишь изредка вызывает побочные эффекты: рост количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение свертывания крови, нервное возбуждение, тахикардию, боль в области сердца, аритмию (вследствие гипокалиемии), аллергические реакции.
Гидроксокобаламин меньше цианокобаламина увеличивает свертывание крови. В эксперименте установлена способность цианокобаламина стимулировать развитие опухолей и лейкоза. Гидроксокобаламин и кобамамид не обладают канцерогенными свойствами.
Препараты витамина В12 противопоказаны при тромбозах, тромбоэмболии, эритроцитозе, инфаркте миокарда, доброкачественных и злокачественных новообразованиях, оптической атрофии Лебера.
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
Фолиевая кислота была открыта английскими учеными. В 1932 г. Люси Уиллс описала лечебный эффект гидролизата дрожжей при макроцитарной анемии у индийских женщин в Бомбее. Гидролизат содержал фолиевую кислоту (от лат. folium - «лист»). В 1941 г. Генри Митчелл выделил фолиевую кислоту (витамин Вс) из листьев шпината.
Средняя суточная потребность в фолиевой кислоте - 50 мкг, она возрастает при беременности (до 400-800 мкг), кормлении грудным молоком (до 300-600 мкг), гемолитической анемии, выздоровлении после тяжелых операций. Дети в первом полугодии жизни должны получать 40 мкг/сут, во втором - 20 мкг/сут, в возрасте с 2 до 12 лет - 200 мкг/сут фолиевой кислоты.
Фолиевая кислота содержится в зеленых листьях растений, овощах, фруктах, злаках, бобах, сыре, печени, дрожжах, синтезируется микрофлорой кишечника. При кулинарной обработке продуктов может разрушаться до 90% витамина.
По химической структуре фолиевая кислота - птероилглутаминовая кислота. Основную часть ее молекулы составляет птеридиновое кольцо, связанное метиленовым мостиком с ПАБК. В свою очередь, ПАБК соединена амидной связью с L-глутаминовой кислотой.
Фармакокинетика
В пище фолиевая кислота находится в форме полиглутамата. Отщепление остатков глутаминовой кислоты катализирует фермент слизистой оболочки тонкого кишечника - фолатдеконъюгаза (птероил-Y- глутамилкарбоксипептидаза). Ее активность снижается при хроническом алкоголизме, тропическом и нетропическом спру (от англ. sprue).
В энтероцитах фолиевая кислота сначала восстанавливается дигидрофолатредуктазой в ТГФ, затем, присоединяя метил, превращается в 5-СН3ТГФ, поступающий в кровь. 5-СН3ТгФ участвует в энтерогепатической циркуляции.
В крови ТГФ и в меньшей степени 5-СН3ТГФ связываются с альбуминами (60-70%). Концентрация фолатов в крови составляет 420 нг/мл, при концентрации ниже 4 нг/мг возникают симптомы авитаминоза. Общее содержание фолатов в организме - 5-10 мг (наибольшее количество находится в печени и спинномозговой жидкости). Фолиевая кислота элиминируется почками.
Дефицит фолиевой кислоты возникает при заболеваниях кишечника и печени, злоупотреблении алкоголем, гемолитической анемии. Всасывание фолиевой кислоты нарушают противозачаточные и противоэпилептические средства (фенитоин, фенобарбитал, примидон). Последние как индукторы метаболизма также ускоряют инактивацию фолиевой кислоты в печени. Метотрексат и триметоприм ингибируют дигидрофолатредуктазу.
Фолиевая кислота активно транспортируется через плаценту к плоду, создавая концентрацию в его плазме и эритроцитах соответственно в 5 и 2 раза более высокую, чем в плазме и эритроцитах матери. Витамин выделяется с грудным молоком в количестве 50-60 мкг/л.
Механизм действия, применение
ТГФ играет роль акцептора одноуглеродных остатков. Они присоединяются к азоту в положении 5 и 10 птеридина или образуют мостик между этими атомами азота с формированием нового пятичленного кольца.
Наиболее важные коферментные формы ТГФ приведены в табл. 44-1.
витамин фолиевая кислота фармакокинетика
Таблица 44-1
Коферментные формы тетрагидрофолата
|
Позиция |
Радикал |
Вещество |
|
|
М5 |
-СНз |
Метилтетрагидрофолат |
|
|
М5 |
-СНО |
Фолиниевая кислота (цитроворум-фактор) |
|
|
М5 |
-СИНН- |
Формилиминотетрагидрофолат |
|
|
М10 |
-СНО |
10-формилтетрагидрофолат |
|
|
М10 |
-СН2ОН |
Оксиметилтетрагидрофолат |
|
|
М5-10 |
-СН- |
5,10-метенилтетрагидрофолат |
|
|
М5-10 |
-СН2- |
5,10-метилентетрагидрофолат |
Фолиевая кислота катализирует многие биохимические реакции:
• превращение гомоцистеина в метионин (5-СН3ТГФ отдает метил, используя витамин В12 в качестве кофактора);
• трансформацию серина в глицин (ТГФ, присоединяя группу -СН2 от серина, образует 5,10-метиленТГФ, участвующий в синтезе компонента ДНК - тимидинмонофосфата);
• метаболизм гистидина (ТГФ служит акцептором формилиминовой группы при переходе формилиминоглутаминовой кислоты в глутаминовую);
• включение атомов углерода в кольцо пуриновых оснований (глицинамид рибонуклеотид присоединяет группу -СНот 5,10-метенилТГФ, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид получает группу -СНО от 10-формилТГФ).
Симптомы авитаминоза фолиевой кислоты: макроцитарная анемия, лейкопения, диарея, потеря массы тела. Неврологические расстройства ограничиваются раздражительностью, сонливостью, ухудшением памяти.
Макроцитарная анемия у добровольцев, получавших пищу, лишенную фолиевой кислоты, развивалась через 10-12 нед - раньше, чем при недостатке витамина В12.
В медицинской практике используют синтетический препарат фолиевой кислоты для приема внутрь. Она входит также в состав многих поливитаминных средств.
Для профилактики авитаминоза фолиевую кислоту назначают недоношенным детям, а также при беременности, грудном и искусственном вскармливании, парентеральном питании, гемолитической и постгеморрагической железодефицитной анемии, приеме антибиотиков и сульфаниламидов.
Лечебное применение фолиевой кислоты одновременно с цианокобаламином необходимо при макроцитарной анемии и спру.
При адекватном лечении фолиевой кислотой пациентов с макроцитарной анемией эритропоэз нормализуется через 48 ч, ретикулоциты появляются спустя 3 сут. Кроме того, значительно уменьшается концентрация свободного железа в крови, прекращается диарея.
Макроцитарная анемия у больных цингой резистентна к лечению фолиевой кислотой и цианокобаламином.
Препарат фолиевой кислоты - кальция фолинат вводят внутримышечно и внутривенно для коррекции токсических эффектов противоопухолевого средства метотрексата.
При приеме внутрь фолиевая кислота малотоксична (не оказывает побочного действия в дозе 15 мг). Изредка она вызывает диспепсические расстройства. Фолиевая кислота ослабляет противосудорожный эффект противоэпилептических средств, что может стать причиной судорожных припадков у больных эпилепсией. Кальция фолинат противопоказан при макроцитарной анемии, вызванной авитаминозом В12.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
История открытия витамина D. Основные формы витамина D, содержащие его продукты. Метаболизм витамина D в организме. Механизм действия кальцитриола, суточная потребность организма. Заболевания, при которых показан витамин D, противопоказания к применению.
презентация [652,1 K], добавлен 24.11.2010Мегалобластные анемии – результат нарушения синтеза ДНК. Причины мегалобластных анемий – дефицит фолиевой кислоты и витамина В12. Причины дефицита витамина В12. Причины дефицита фолиевой кислоты. Метаболизм фолиевой кислоты. Гемолитические анемии.
реферат [30,1 K], добавлен 04.01.2009Общее описание, основные источники и полезные свойства витамина Р, который существует в двух формах - никотиновой кислоты и никотиномида. Изучение действия, суточной потребности организма человека в нем, симптомов гиповитаминоза, медицинских показаний.
реферат [24,1 K], добавлен 04.06.2010Необходимые исследования для дифференциальной диагностики анемий. Источники витамина В12 и фолиевой кислоты. Метаболизм витамина В12. Причины В12-дефицитной анемии. Поражение нервной системы. Анемия Аддисона-Бирмера. Причины дефицита фолиевой кислоты.
презентация [510,6 K], добавлен 17.02.2015История открытия витамина A и его химической структуры. Механизм образования зрительного сигнала. Участие витамина в антиоксидантной защите организма. Поддержание и восстановление эпителиальных тканей. Изучение антиоксидантного действия каротина.
презентация [711,1 K], добавлен 29.02.2016Описание, суточная потреность и источники аскорбиновой кислоты. Возможные симптомы дефицита витамина С. Сохранность витамина при кулинарной обработке. Показания и противопоказания к применению витамина С, побочные действия. Признаки гипервитаминоза.
реферат [17,3 K], добавлен 04.06.2010История открытия витамина К, его основные формы, физико-химические свойства, источники и метаболизм. Обмен витамина К в организме, участие в свертывании крови. Профилактическое и лечебное применение витамина К при болезнях печени, желудка и кишечника.
реферат [1,6 M], добавлен 22.05.2013Общее описание, источники и действие витамина B1 - водорастворимого витамина, который легко разрушается при тепловой обработке в щелочной среде. Изучение суточной потребности, симптомов гипо-, и гипервитаминоза. Анализ взаимодействия с другими витаминами.
реферат [26,8 K], добавлен 04.06.2010Общая характеристика и значение для организма витамина Е, единицы его измерения. Основные источники данного витамина, определение его оптимальной суточной потребности. Симптомы гиповитаминоза и признаки гипервитаминоза, показания к применению и дозы.
реферат [18,6 K], добавлен 04.06.2010Строение витамина А и свойства соединений, входящих в его группу. Роль и влияние витамина на жизнедеятельность организма человека. Источники нахождения и образования витамина А. Гипо- и гипервитаминозы витамина А. Его взаимодействие с другими элементами.
реферат [627,5 K], добавлен 11.01.2011Общие свойства сульфаниламидов: классификация, механизм действия, спектр активности, фармакокинетика, побочные эффекты, лекарственное взаимодействие и протипоказания. Антимикробное действие фталилсульфатиазола. Сульфаниламид для местного применения.
презентация [334,2 K], добавлен 21.06.2015Химическая природа пантотеновой кислоты, ее применение в медицине. Симптомы гиповитаминоза. Участие витамина В5 в процессе обеспечения жизнедеятельности человеческого организма, значение в питании. Свойства витамина, дозировка, признаки недостатка.
реферат [12,5 K], добавлен 09.12.2012Антихолинэстеразные средства обратимого медиаторного действия, показания к назначению атропина. Лекарственные препараты, показания и противопоказания к их назначению. Групповые аналоги препаратов, их фармакологическое действие и побочные эффекты.
контрольная работа [59,6 K], добавлен 10.01.2011Изучение лекарственных препаратов под общим названием "антибиотики". Антибактериальные химиотерапевтические средства. История открытия антибиотиков, механизм их действия и классификация. Особенности применения антибиотиков и их побочные действия.
курсовая работа [51,4 K], добавлен 16.10.2014Синтез ацетилсалициловой кислоты. Производные антраниловой кислоты. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Механизм действия, ингибирование циклооксигеназы. Фармакологические и побочные эффекты, показания, дозировка и противопоказания НПВС.
презентация [1,0 M], добавлен 31.10.2014Химическая формула пантотеновой кислоты. Источники витамина В5 (растительные и животные) и его синтез в организме человека. Применение кальция пантотената как лекарственного средства. Показания к назначению витамина и основные симптомы гиповитаминоза.
презентация [545,1 K], добавлен 24.01.2014Противоопухолевые лекарственные средства, их химическая структура, источники получения, механизм действия. Лекарственных формы выпуска, побочные эффекты, противопоказаниями к применению. Методы повышения переносимости противоопухолевых препаратов.
контрольная работа [28,3 K], добавлен 30.03.2015Механизм действия противогерпетических, противоцитомегаловирусных, противогриппозных химиопрепаратов, их спектр активности и фармакокинетика. Местные и системные нежелательные реакции, показания к применению. Предупреждения, лекарственные взаимодействия.
презентация [807,4 K], добавлен 20.10.2013Строения и активные формы аскорбиновой кислоты. Биосинтез в растениях. Биологическая роль жизнедеятельности организма человека. Содержание в некоторых пищевых продуктах. Применение витамина С в медицине и его источники среди растительных культур.
курсовая работа [1,8 M], добавлен 07.03.2015Классификация группы препаратов фармакокинетика, механизм действия и фармакодинамика, побочные действия, формы выпуска и дозы, фармакотерапевтические особенности лекарственных средств: ацетилсалициловая кислота (аспирин), ципрофлоксацин, формотерол.
контрольная работа [687,7 K], добавлен 22.12.2015
