Принципы лечения эпилепсии

Размещено на http://www.allbest.ru/

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ

Больные эпилепсией лечатся у семейных врачей и врачей общей практики, если нет резистентности к терапии и сопутствующих тяжелых расстройств, требующих специализированной помощи невролога, психиатра или эпилептолога. Целями фармакотерапии служат полное прекращение припадков (контроль над приступами) без нервно-психических и соматических побочных явлений, улучшение качества жизни и обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациентов. Нельзя добиваться устранения припадков любой ценой. «Цена», т.е. побочные эффекты противоэпилептических средств, не должна превышать выгоду, получаемую пациентом от лечения. В отдельных случаях сохранение редких припадков с минимальными клиническими проявлениями или даже более частых припадков, не представляющих опасности для больного, оказывается более целесообразным, чем увеличение дозы или количества принимаемых противоэпилептических средств, что ведет к снижению качества жизни.

Противоэпилептические средства назначают на длительный срок (иногда пожизненно) для профилактики припадков, начиная со второго. Эпилептические припадки, за исключением эпилептического статуса, не купируют.

Идеальное противоэпилептическое средство должно быть потенциально эффективным при припадках любых типов и в то же время иметь свою мишень - типы и формы припадков, при которых его действие наиболее выражено. Около 35% больных получают вальпроевую кислоту, 25% - карбамазепин, на каждое средство других групп приходится не более 10-15%. Неверный выбор первого противоэпилептического средства может вызвать резистентность к другим препаратам.

При лечении эпилепсии придерживаются нескольких принципов.

По возможности проводят монотерапию с учетом формы эпилепсии, типа припадков, индивидуальной переносимости противоэпилептического средства, функций печени и почек. Комбинирование противоэпилептических средств не всегда повышает эффективность лечения (из-за индукции биотрансформации ксенобиотиков) и может даже способствовать аггравации припадков.

Политерапия (не более трех препаратов) может понадобиться при неэффективности лечения одним противоэпилептическим средством (всегда при эпилептической энцефалопатии). После достижения контроля над приступами возможен переход на монотерапию.

Замену неэффективного противоэпилептического средства другим проводят плавно, повышая дозу альтернативного средства без отмены основного. Если средство второго выбора дало лечебный эффект, первое средство отменяют с возвратом к монотерапии.

Титрование дозы большинства противоэпилептических средств (начинают с минимальной дозы и медленно ее увеличивают) проводят в течение 4 нед, при лечении фенобарбиталом, топираматом, ламотриджином - на протяжении 6-8 нед (подбор эффективной дозы облегчается при частых припадках).

Эффективность терапии оценивают только спустя несколько недель постоянного приема лекарственного средства. Лечение считают эффективным, если количество припадков снизилось не менее чем на 50-75%.

Фармакотерапию проводят непрерывно. При прекращении приема противоэпилептических средств возникает срыв ремиссии, возможен эпилептический статус.

У женщин в пубертатном периоде дозы противоэпилептических средств повышают на 1/4-1/3, так как эстрогены способствуют развитию судорог (прогестерон оказывает противосудорожное действие). Следует учитывать риск развития синдрома поликистоза яичников, уменьшение эффективности противозачаточных средств на фоне приема противоэпилептических препаратов.

Во время беременности проводят монотерапию в минимальной эффективной индивидуальной дозе, практикуют частый дробный прием или назначают средства с контролируемым высвобождением. За 1 мес до зачатия и в течение I триместра беременности назначают фолиевую кислоту, так как прием большинства противоэпилептических средств создает опасность пороков развития плода и кровотечения у новорожденных. Фенитоин вызывает пороки развития в 9% случаев, фенобарбитал - в 5%, карбамазепин - в 6%, вальпроевая кислота - в 11%.

1 Особенно важно определять концентрацию в крови фенитоина, фенобарбитала, примидона, карбамазепина, ламотриджина, топирамата. Необходимо учитывать, что противоэпилептические средства могут вызывать аггравацию припадков (учащение уже имеющихся припадков и появление новых форм эпилепсии).

Аггравация связана с особенностями фармакодинамики противоэпилептических средств. При терапии этосуксимидом появляется опасность тонико-клонических и миоклонических припадков. Барбитураты способствуют аггравации абсансов. Фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин могут вызывать аггравацию абсансов и миоклонических атак, габапентин, прегабалин и ламотриджин - миоклонус-эпилепсии. Противоэпилептическая терапия может спровоцировать даже эпилептический статус.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства, эффективные при парциальных и тонико-клонических припадках

Фенитоин - производное гидантоина, эффективен при парциальных (простых, сложных, психомоторных) и тонико-клонических припадках.

Фенитоин пролонгирует инактивированное состояние натриевых каналов нейронов, что снижает частоту генерации потенциалов действия. Не обладает седативными и снотворными свойствами. В дозах, в 510 раз больших, чем терапевтические, потенцирует ГАМК-ергическое торможение.

Фенитоин является слабой кислотой и плохо растворяется в воде. После приема внутрь всасывается медленно и не полностью, подвергается пресистемной элиминации (биодоступность - 20-50%). Пик концентрации достигается через 3-12 ч после приема, 90-95% дозы связано с альбуминами плазмы. Хорошо проникает в ЦНС. Преобразуется при участии изоферментов цитохрома Р-450 (преимущественно 2С9, 2С19, 3А4 и 3А5) печени в окисленные метаболиты (характеризуется нелинейной фармакокинетикой), 35-60% дозы выводится с мочой, 40-65% - с желчью. Период полуэлиминации при сывороточной концентрации фенитоина 10 мкг/мл составляет 6-24 ч, при увеличении концентрации - удлиняется.

Фенитоин обладает нейротоксичностью и гепатотоксичностью, вызывает гематологические нарушения. Он нарушает функции мозжечка и вестибулярной системы с развитием атаксии (неуверенной шаткой походки),

головокружения, дизартрии, диплопии и нистагма. При длительном лечении фенитоином развивается атрофия мозжечка. Другие симптомы нежелательного воздействия фенитоина на ЦНС - расширение зрачков, паралич аккомодации, сонливость, депрессия, ухудшение памяти или, напротив, возбуждение, галлюцинации. У 30% больных, принимавших фенитоин, возникает периферическая нейропатия, повышается активность печеночных ферментов в крови, у 20% возникают гиперплазия десен и огрубение лица из-за нарушения метаболизма коллагена (необходима тщательная гигиена полости рта).

Фенитоин может вызывать диспепсические расстройства, угнетает продукцию инсулина и вазопрессина (при его гиперсекреции). Аллергические реакции на фенитоин проявляются кожной сыпью, эксфолиативным дерматитом, лейкопенией вплоть до агранулоцитоза, тромбоцитопенией, аплазией костного мозга, лимфаденопатией, синдромом системной красной волчанки.

Фенобарбитал - барбитурат с выраженным снотворным эффектом, усиливает ГАМК-ергическое торможение, воздействуя на барбитуратные рецепторы в макромолекулярном ГАМКА-рецепторном комплексе. Уменьшает также выделение возбуждающих медиаторов, блокирует АМРА-рецепторы. Используется в субгипнотических дозах при тонико-клонических и парциальных припадках с вторичной генерализацией как препарат резерва в случаях неэффективности других противоэпилептических средств. К снотворному влиянию фенобарбитала развивается привыкание при сохранении противосудорожной активности. Фенобарбитал обеспечивает защиту ЦНС от гемодинамических и гипоксических нарушений: способствует перераспределению крови в зоны ишемии, снижает потребность головного мозга в кислороде и риск отека мозга, уменьшает внутричерепное давление, в нейронах подавляет перекисное окисление липидов, предупреждает повреждение мембран, инактивацию №+, К+-зависимой АТФазы.

Фенобарбитал полностью, но медленно всасывается из кишечника. Создает максимальную концентрацию в крови через несколько часов после приема, 40-60% дозы связано с альбуминами плазмы. Элиминируется почками - 25% дозы в неизмененном виде, остальное количество в виде метаболитов, окисленных при участии изоферментов 1А2, 2В6, 2С19, 3А4 и 3А5 и конъюгированных с глюкуроновой кислотой.

Побочные эффекты фенобарбитала включают седативное, снотворное действие, нарушение когнитивных и вестибулярных функций, депрессию, аллергические реакции (кожную сыпь, эксфолиативный дерматит), психическую и физическую зависимость. У детей фенобарбитал может вызывать гиперактивность и агрессию.

Примидон - дезоксибарбитурат, превращается в фенобарбитал (25%) и фенилэтилмалонамид. Оба метаболита оказывают противосудорожное действие. При эпилепсии примидон в 3 раза менее активен, чем фенобарбитал. Обладает слабовыраженными снотворными свойствами.

Токсические эффекты примидона такие же, как у фенобарбитала: седативное действие, головокружение, атаксия, диплопия, нистагм, рвота, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия. У больных парциальной эпилепсией примидон может вызывать острый психоз.

Фенитоин, фенобарбитал и примидон как индукторы изоферментов 2С и ЗА ускоряют метаболизм ксенобиотиков, а также витаминов D, K и фолиевой кислоты. При длительной терапии этими антиконвульсантами создается опасность рахитоподобной остеопатии, кровотечений, макроцитарной анемии. Кроме того, они ингибируют фермент кишечника фолатдеконъюгазу и нарушают всасывание фолиевой кислоты. Прием фенитоина, фенобарбитала и примидона во время беременности угрожает гипопротромбинемией с кровотечениями у новорожденных.

Бензоильное производное фенобарбитала бензобарбитал применяют для лечения эпилепсии различного происхождения, включая случаи с парциальными припадками. Бензобарбитал не нарушает функцию системы бодрствования - ретикулярной формации среднего мозга - и не оказывает снотворного действия. Подавляет таламо-кортикальную синхронизирующую систему, что предотвращает гиперсинхронные разряды в корковых нейронах и развитие судорожных приступов. У больных эпилепсией бензобарбитал, помимо предупреждения припадков, уменьшает вязкость мышления, злобность, агрессию, улучшает настроение.

Карбамазепин - трициклическое производное иминостильбена, применяется для терапии простых, сложных и психомоторных парциальных припадков, а также с осторожностью при первично- и вторичногенерализованных тонико-клонических припадках (из-за опасности аггравации). Оценивается как лучшее средство при парциальной височной эпилепсии. Карбамазепин увеличивает продолжительность инактивированного состояния натриевых каналов в нейронах, блокирует потенциалозависимые кальциевые каналы, повышает калиевую проводимость, тормозит выделение глутаминовой кислоты. В больших концентрациях подавляет нейрональный захват норадреналина и усиливает ГАМК-ергическое торможение. Обладает свойствами трициклического антидепрессанта: уменьшает вязкость мышления, депрессию и агрессивность. Карбамазепин применяют при биполярно-аффективном расстройстве, других формах депрессии, посттравматическом стрессовом расстройстве. У больных хроническим алкоголизмом карбамазепин снижает влечение к этанолу.

Карбамазепин и другие противосудорожные средства (фенитоин, габапентин, прегабалин) назначают пациентам с хронической нейропатической болью. Нейропатической называют боль, возникающую при повреждении в периферической или центральной соматосенсорной системе - от периферического нерва до коры больших полушарий. Анальгетический эффект обусловлен блокадой натриевых каналов афферентных проводящих путей, ядер спинномозговых и черепно-мозговых нервов и таламуса, усилением ГАМК- ергического торможения в спинном мозге. Противосудорожные средства применяют при невралгии тройничного и языкоглоточного нервов, постинсультной, диабетической, токсической, инфекционно-аллергической нейропатии, корешковом поражении, патологии спинного мозга, фантомной боли, атипичной лицевой и постинсультной боли, рассеянном склерозе. Лечебный эффект достигается при назначении меньших доз, чем дозы, вызывающие противосудорожный эффект. Карбамазепин устраняет боль у 60-80% больных невралгией тройничного нерва в течение 3-4 ч.

Карбамазепин медленно и неравномерно всасывается из кишечника, создает пик концентрации в крови через 4-8 ч, после приема в большой дозе - спустя 24 ч. Для повышения биодоступности применяют карбамазепин в микронизированной форме. Около 75% дозы связывается с белками плазмы. Концентрация карбамазепина в спинномозговой жидкости такая же, как концентрация его свободной фракции в крови. Карбамазепин окисляется изоферментом 3А4 в токсичный метаболит 10,11-эпоксид, который нейтрализуется в реакции глюкуронирования. Глюкурониды карбамазепина и его метаболитов элиминируются почками. Период полуэлиминации карбамазепина - 10-20 ч, по мере развития индукции цитохрома Р-450 этот период укорачивается до 9-10 ч.

Побочные эффекты карбамазепина близки к побочному действию фенитоина: сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, нарушение функций печени, диспепсия, умеренные лейкопения и тромбоцитопения, кожная сыпь. У пациентов, длительно принимавших карбамазепин, возможны брадикардия, аритмия, сердечная и печеночная недостаточность, панкреатит, гормоноподобное антидиуретическое действие с появлением отеков, апластическая анемия, агранулоцитоз, поликистоз яичников. Карбамазепин является индуктором изоферментов 3А и глюкуронилтрансферазы. В экспериментах на крысах установлено канцерогенное действие карбамазепина, но в клинической практике оно не зарегистрировано.

Карбамазепин может вызывать вторичную билатеральную синхронизацию потенциалов действия эпилептогенного очага с имитацией паттерна первично-генерализованной эпилепсии. Это сопровождается аггравацией генерализованных и парциальных припадков. Особенно высокий риск аггравации возникает при локализации очага эпилептической активности в лобной доле коры больших полушарий. Карбамазепин противопоказан при миоклонус-эпилепсии, абсансах, идиопатической детской эпилепсии с локализацией эпилептогенного очага в лобной доле.

Окскарбазепин представляет собой 10-оксопроизводное карбамазепина. Подобно карбамазепину, блокирует натриевые каналы нейронов, подавляет их высокочастотные серийные разряды, увеличивает калиевую проводимость нейрональных мембран, тормозит кальцийзависимое выделение глутаминовой кислоты. Ослабляет нейропатическую боль, уменьшает агрессивность, улучшает настроение. Окскарбазепин применяют при парциальных и вторично-генерализованных тонико-клонических припадках в случаях резистентности к карбамазепину или его плохой переносимости, в том числе при эпилепсии у детей. Замену карбамазепина на окскарбазепин можно провести в течение одного дня.

Окскарбазепин гидролизуется в R- и S-ликарбазепины, обладающие противоэпилептическим действием. Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой. В отличие от карбамазепина не превращается в токсичный эпоксид. Является индуктором изоферментов 3А4 и 3А5. противоэпилептический монотерапия фенобарбитал беременность

Окскарбазепин реже, чем карбамазепин, вызывает сонливость, головокружение, нарушение координации движений, диспепсические и аллергические реакции. У небольшого количества больных вызывает гипонатриемию.

Третий препарат группы карбамазепина - эсликарбазепина ацетат гидролизуется в S-ликарбазепин. Этот метаболит легче, чем R-ликарбазепин, проникает через ГЭБ и оказывает выраженное противоэпилептическое действие. Эсликарбазепина ацетат обладает свойствами антидепрессанта. Применяется при парциальной эпилепсии с вторичной генерализацией. Характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь, линейной дозозависимой фармакокинетикой. Связь с белками плазмы - 40%, период полуэлиминации - 10-20 ч. Отличается хорошей переносимостью, у 3-5% больных вызывает головную боль, головокружение, ринофарингит.

Лекарственные средства, эффективные при парциальных припадках

Габапентин - молекула ГАМК, ковалентно связанная с липофильным циклогексановым кольцом. Габапентин синтезирован как аналог ГАМК, хорошо проникающий через ГЭБ. Блокирует потенциалозависимые кальциевые каналы нейронов, уменьшает выделение глутаминовой кислоты и норадреналина, повышает синтез ГАМК. Оказывает противотревожное, ноотропное и нейропротективное действие. Применяется для терапии парциальной эпилепсии, в том числе припадков с вторичной генерализацией, а также при нейропатической боли, мигрени, биполярно-аффективном расстройстве. Противопоказан при первичногенерализованных тонико-клонических припадках.

Габапентин характеризуется нестабильной фармакокинетикой. Степень всасывания в кишечнике зависит от дозы и колеблется от 35 до 60%. Габапентин не связывается с белками плазмы, выводится почками в неизмененном виде (средство выбора при парциальной эпилепсии у больных гепатитом). Период полуэлиминации - 5-9 ч.

Габапентин хорошо переносят 86% пациентов. В редких случаях возникают нервозность или сонливость, вестибулярные нарушения, головная боль, амнезия, потеря зрения, ринит, фарингит, кашель, диспепсия, миалгия. При длительном приеме габапентина возможно повышение массы тела на 5-10%.

Прегабалин является структурным аналогом габапентина. В эпилептогенном очаге он связывается с субъединицей а2б1 потенциалозависимых кальциевых каналов N- и P-типов на пресинаптической мембране нейронов. В результате прегабалин тормозит кальцийзависимое выделение глутаминовой кислоты, норадреналина и субстанции Р. Не влияет на функции ГАМК-ергических синапсов и рецепторы ГАМК. Оказывает противотревожное действие. Применяется как дополнительное противоэпилептическое средство при рефрактерных к монотерапии парциальных припадках и для лечения нейропатической боли.

Прегабалин быстро и полностью всасывается из кишечника при приеме внутрь (биодоступность - 90%). Прием пищи не влияет на биодоступность. Пик концентрации в крови достигается уже через час. Прегабалин не связывается с белками плазмы и не метаболизируется, выводится в неизмененном виде почками. Его период полуэлиминации - 6,3 ч.

Побочные эффекты обычно не требуют отмены прегабалина и уменьшаются после 2 нед терапии. Прегабалин у 7-30% больных вызывает головокружение, головную боль, сонливость, тремор, астению, шум в ушах, ухудшает зрение, у 10% способствует увеличению массы тела в среднем на 2 кг.

Лакосамид представляет собой модифицированную аминокислоту, R-энантиомер. Пролонгирует инактивированное состояние натриевых каналов гипервозбудимых нейронов как лиганд белка CRMP 2(Collapsin-Response Mediator Protein 2). Этот белок участвует в дифференцировке нейронов и стимулирует рост аксонов. Лакосамид принимают внутрь и вливают внутривенно в качестве дополнительного противоэпилептического средства при парциальных припадках, в том числе с вторичной генерализацией, у людей старше 16 лет.

Лакосамид полностью всасывается из кишечника, пища не влияет на биодоступность. Слабо связывается с белками плазмы, 40% дозы выводится в неизмененном виде. Основной путь элиминации - экскреция с мочой (95%).

В редких случаях лакосамид в больших дозах вызывает головокружение, диплопию, нистагм, тошноту, рвоту, нарушает координацию движений, удлиняет интервал P-R на ЭКГ с опасностью брадикардии и атриовентрикулярной блокады I степени. Лакосамид противопоказан при атриовентрикулярной блокаде M-III степени. Таблетки лакосамида содержат в покрытии соевый фосфатидилхолин, поэтому их не назначают больным с гиперчувствительностью к арахису и сое.

Зонисамид представляет собой сульфонамидное производное. Блокирует натриевые каналы нейронов с частыми потенциалами действия, кальциевые каналы Т-типа, усиливает ГАМК-ергическое торможение. Применяется для лечения фармакорезистентных форм парциальной эпилепсии. Зонисамид обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь. Связь с белками плазмы - 40%, концентрация в эритроцитах в 8 раз больше, чем в плазме. Окисляется изоферментом 3А4 в 2-сульфамоилацетилфенол. Этот метаболит и неизмененный зонисамид (35% дозы) выводятся с мочой. Период полуэлиминации из плазмы составляет 6,3 ч, из эритроцитов - 105 ч. Среди побочных эффектов зонисамида - сонливость, спутанность сознания,головокружение, атаксия, анорексия, дефицит иммуноглобулинов, образование камней в почках. Противопоказан при гиперчувствительности к сульфаниламидам.

Лекарственные средства, эффективные при абсансах

Этосуксимид - производное сукцинимида, обладает противосудорожным действием при абсансах. Блокирует кальциевые каналы Т-типа в эпилептогенных очагах таламуса и препятствует распространению патологических импульсов в кору больших полушарий.

Этосуксимид полностью всасывается после приема внутрь, хорошо проникает через ГЭБ. Максимум концентрации в крови достигается через 3 ч после приема. В незначительной степени связывается с белками плазмы. Около 25% дозы выводится с мочой в неизмененном виде, остальная часть дозы подвергается окислению и глюкуронированию в печени. Период полуэлиминации у взрослых - 40-50 ч, у детей - 30 ч.

Длительная терапия этосуксимидом снижает порог развития тонико-клонических и миоклонических припадков, что может изменять течение эпилепсии с абсансов на судорожные припадки. Для профилактики этого осложнения этосуксимид принимают одновременно с фенитоином или карбамазепином. Этосуксимид вызывает у некоторых больных раздражение слизистой оболочки желудка, анорексию, тошноту, рвоту, сонливость, летаргию, головокружение, головную боль, икоту, паркинсонизм, светобоязнь, эозинофилию, нейтропению, тромбоцитопению, апластическую анемию, панцитопению.

Лекарственные средства с широким противоэпилептическим спектром

Вальпроевая кислота является производным 2-пропилвалериановой кислоты (карбоновой кислоты с разветвленной цепью). Вначале вальпроевая кислота была предложена как растворитель для антиконвульсантов. В середине 1970-х гг. у нее было обнаружено самостоятельное противосудорожное действие.

Вальпроевая кислота нарушает проводимость натриевых каналов аналогично фенитоину и блокирует кальциевые каналы по типу действия этосуксимида; активирует калиевые каналы, способствует накоплению ГАМК в синапсах головного мозга. Применяется для терапии парциальной эпилепсии, тонико-клонических припадков, абсансов, миоклонус-эпилепсии, эпилептической энцефалопатии, профилактики посттравматической эпилепсии, купирования эпилептического статуса. Вальпроевая кислота реже других противоэпилептических средств вызывает аггравацию припадков.

Вальпроевая кислота оказывает плейотропные эффекты - нейропротективное и противоопухолевое действие. Она повышает продукцию нейротрофических факторов, нейропротективных белков, активирует нейрогенез ГАМК-ергических нейронов, блокирует кальциевые каналы нейронов. Нейропротективный эффект находит применение не только при эпилепсии, но и при наркомании и депрессии для коррекции нарушений поведения.

Противоопухолевое действие вальпроевой кислоты обусловлено ингибированием гистондиацетилазы. Этот фермент активирует размножение клеток, но тормозит их дифференцировку. Вальпроевая кислота усиливает апоптоз и дифференцировку опухолевых клеток до стадии зрелых клеток соответствующей ткани, вызывает регресс злокачественных опухолей и препятствует их метастазированию. Начато исследование вальпроевой кислоты в качестве противоопухолевого и нейропротективного средства при глиобластоме.

Вальпроевая кислота полностью и быстро всасывается из кишечника, максимум концентрации в крови достигается через 1-4 ч после приема. Около 90% дозы связано с белками плазмы. Проникает через ГЭБ с помощью белков-транспортеров. В печени подвергается а- и р-окислению, конъюгирует с глюкуроновой кислотой. Период полуэлиминации составляет 15-17 ч.

У 30-50% пациентов вальпроевая кислота повышает активность печеночных ферментов в плазме, у одного больного из 50 000 возникает патология типа синдрома Рейе с тяжелой энцефалопатией и печеночной недостаточностью (чаще у детей в возрасте до 3 лет). Известны также случаи острого панкреатита. Терапия вальпроевой кислотой может сопровождаться седативным эффектом, атаксией, тремором, повышением аппетита и массы тела, диспепсическими расстройствами, алопецией, поликистозом яичников, аллергическими реакциями.

Ламотриджин - производное фенилтриазина, блокирует натриевые каналы нейронов, тормозит выделение глутаминовой кислоты и устраняет ее нейротоксические эффекты, улучшает настроение. Применяется для лечения тонико-клонических припадков, абсансов и парциальной эпилепсии, включая случаи с вторичной генерализацией. Не рекомендован для терапии миоклонус-эпилепсии из-за опасности аггравации припадков.

Ламотриджин полностью всасывается при приеме внутрь. Выводится почками в виде глюкуронидов. Период полуэлиминации составляет 24-35 ч. Индукторы биотрансформации - фенитоин, фенобарбитал, примидон и карбамазепин - укорачивают его до 15 ч, ингибитор глюкуронирования вальпроевая кислота - удлиняет вдвое. Ламотриджин снижает на 25% концентрацию вальпроевой кислоты в крови через несколько недель одновременного применения; способствует преобразованию карбамазепина в токсичный метаболит 10,11- эпоксид.

Ламотриджин оценивают как относительно безопасное противоэпилептическое средство. У 5-10% больных он вызывает головокружение, атаксию, макулопапулезную кожную сыпь, гематологические нарушения, диплопию, ухудшает зрение, очень редко возникают рабдомиолиз и синдром внутрисосудистого свертывания крови. Ламотриджин не влияет на гормональный профиль у женщин и не вызывает поликистоза яичников.

Топирамат имеет необычную для противоэпилептических средств химическую структуру: это моносахарид, сульфаматзамещенное производное D-фруктозы. Топирамат, блокируя натриевые и потенциалозависимые кальциевые каналы L-типа в нейронах, препятствует генерации потенциалов действия в эпилептогенном очаге, а также усиливает ГАМК-ергическое торможение, опосредованное ГАМКА-рецепторами, проявляет антагонизм с каинатными и АМРА-рецепторами. Сочетание синергизма с ГАМК и антагонизма с глутаминовой кислотой определяет смешанный профиль психотропных эффектов топирамата - сочетание седативного и активирующего действия. Топирамат предотвращает генерализацию судорожной активности при локализации эпилептогенного очага в амигдале и гиппокампе, обладает нейропротективными свойствами.

Топирамат назначают взрослым и детям, страдающим различными формами парциальной и генерализованной эпилепсии, в том числе при резистентности к другим антиконвульсантам. В процессе лечения уменьшается как мания, так и депрессия, задерживается развитие мнестико-интеллектуального дефекта.

Фармакокинетика топирамата характеризуется хорошим всасыванием из кишечника, незначительной степенью связывания с белками плазмы (15-20%), выведением в неизмененном виде почками (только 5% дозы выводится в виде различных метаболитов - продуктов гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования). Период полуэлиминации составляет 19-23 ч. Между суточной дозой и концентрацией топирамата в плазме отмечается линейная зависимость, что освобождает от необходимости частого мониторинга концентрации.

Побочные эффекты топирамата возникают редко. На ранних этапах лечения могут появляться утомляемость, парестезия, головокружение, головная боль, атаксия, затруднение мышления и спутанность сознания. Эти нарушения у многих пациентов спонтанно проходят на фоне продолжающейся терапии. На отдаленных этапах, между 12-м и 18-м мес терапии, у 17% больных снижается масса тела, у 1-5% в мочевыводящей системе образуются конкременты вследствие ингибирования карбоангидразы проксимальных извитых канальцев почек и торможения экскреции лимонной кислоты со смещением рН мочи в щелочную сторону. С профилактической целью необходимы обильное питье (6-8 стаканов воды в сутки) и отказ от приема мочегонных средств группы ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламида, дорзоламида).

Производное пирролидона, энантиомер этилового эфира пирацетама леветирацетам связывается с белком SV2A синаптических пузырьков, блокирует натриевые и кальциевые каналы нейронов эпилептогенного очага. Леветирацетам не влияет на нейроны с нормальной возбудимостью, изменяет метаболизм и кругооборот ГАМК благодаря постсинаптическому действию. Эффективен при парциальных припадках с вторичной генерализацией, первичных тонико-клонических припадках и миоклонус-эпилепсии.

Леветирацетам хорошо растворяется в воде, быстро всасывается при приеме внутрь, мало связывается с белками плазмы, выводится почками в неизмененном виде (65%) или в виде неактивных метаболитов. Период полуэлиминации леветирацетама составляет 6-8 ч.

Леветирацетам лишь изредка вызывает сонливость, астению, головокружение, инсомнию, тремор, тошноту, нарушает координацию движений, не рекомендован при склонности к психотическим реакциям.

Другие противоэпилептические средства

Клоназепам - производное бензодиазепина, оказывает не только противосудорожное, но и противотревожное и антидепрессивное влияние. Потенцирует ГАМК-ергическое торможение в ЦНС, так как воздействует на ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс. В большой концентрации пролонгирует инактивацию натриевых каналов. Клоназепам показан при абсансах и миоклонус-эпилепсии. Его назначают кратковременно (в течение 10-30 дней) в периоды нарастания частоты припадков, применяют для купирования эпилептического статуса.

Клоназепам хорошо всасывается из кишечника, создает максимальную концентрацию в крови спустя 1-4 ч. После внутривенного введения распределяется в организме как липофильное вещество. Быстро проникает в головной мозг, но затем перераспределяется в другие органы. Около 85% дозы связано с белками плазмы. В печени нитрогруппа клоназепама восстанавливается в аминогруппу. Период полуэлиминации составляет 24 ч.

Побочные эффекты клоназепама включают сонливость (у половины пациентов), летаргию, антероградную амнезию, мышечную слабость, атаксию, головокружение, дизартрию. Возможны нарушения поведения (агрессивность, раздражительность, неспособность к концентрации внимания), анорексия или, напротив, повышение аппетита. Длительная терапия клоназепамом сопровождается психической, физической зависимостью и привыканием, как при применении снотворных средств и анксиолитиков группы бензодиазепина. При внутривенном введении иногда возникают угнетение дыхания, брадикардия, артериальная гипотензия. При заболеваниях печени прием клоназепама может спровоцировать кому. Внезапная отмена клоназепама опасна ухудшением течения эпилепсии вплоть до эпилептического статуса.

Противоэпилептические средства противопоказаны при брадикардии, блокадах проводящей системы сердца, сердечной недостаточности, миастении, заболеваниях печени, почек, кроветворной системы, беременности, истощенным больным. На время приема антиконвульсантов следует прекратить грудное вскармливание, воздерживаться от приема алкогольных напитков и не заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующим и необратимым повреждением нейронов в различных отделах ЦНС. При болезни Паркинсона и хорее Гентингтона уменьшается количество дофаминергических синапсов в базальных ганглиях, что нарушает контроль произвольных движений. При болезни Альцгеймера атрофируются нейроны коры больших полушарий и гиппокампа с потерей интеллекта, памяти и навыков практической деятельности. У больных боковым амиотрофическим склерозом (БАС) слабость скелетных мышц вызвана дегенерацией мотонейронов спинного мозга и ствола головного мозга, а также пирамидных клеток коры больших полушарий. Характер повреждения зависит от чувствительности нейронов к действию возбуждающих нейромедиаторов, особенностей биоэнергетики и интенсивности свободнорадикальных реакций окисления. Нейродегенеративные заболевания обычно развиваются у людей пожилого возраста, создавая серьезные медицинские и социальные проблемы.

Болезни Паркинсона, Альцгеймера и БАС появляются в популяции спорадически, хотя известны и семейные случаи. При этих заболеваниях наследуется предрасположенность к повреждению нейронов под влиянием неблагоприятных воздействий внешней среды. Хорея Гентингтона - генетическое заболевание с аутосомно- доминантным типом наследования.

При болезни Паркинсона этиологическое значение имеют нейроинфекции и интоксикации. Известно, что эпидемия летаргического энцефалита в конце 1910-х гг. сопровождалась увеличением заболеваемости болезнью Паркинсона, однако в настоящее время такая связь не прослеживается. В 1980 г. была описана форма паркинсонизма у людей, которые синтезировали и употребляли наркотик типа меперидина, загрязненный одним из побочных продуктов синтеза - Ы-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином.

В пожилом возрасте ухудшается кровоснабжение мозга, накапливаются мутации в геноме митохондрий. Эти нарушения ухудшают аэробный метаболизм нейронов. При нейродегенеративных заболеваниях дефекты биоэнергетики выражены намного больше, чем у пожилых людей без патологии ЦНС. Так, при болезни Паркинсона нарушается функция дыхательной цепи митохондрий в дофаминергических нейронах. N-метил-4- фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин подавляет энергопродукцию в дофаминергических нейронах черной субстанции среднего мозга.

Нейроны обладают высокой чувствительностью к патогенному влиянию гидроперекисей и свободных радикалов кислорода. Эти вещества повреждают ДНК и инициируют перекисное окисление мембранных липидов. В условиях окислительного стресса нервную ткань защищают эндогенные антиоксиданты: аскорбат, восстановленный глутатион и супероксиддисмутаза.

В патогенезе нейродегенеративных заболеваний большое значение имеет эксайтотоксичность (от англ. ехсКе- «возбуждать»). Этот термин, предложенный Джоном Олни в 1978 г., обозначает повреждение и гибель нейронов в результате избыточной активации рецепторов возбуждающего медиатора головного мозга - глутаминовой кислоты. Глутаминовая кислота активирует NMDA-рецепторы, регулирующие преимущественно вход ионов кальция.

Для активации NMDA-рецепторов необходимо связывание с двумя агонистами: глутаминовой кислотой и глицином В. Глицин выполняет функцию коагониста. Сайт связывания глицина на NMDA-рецепторе отличается от типичного рецептора глицина и не блокируется стрихнином. На этом этапе активации NMDA- рецептора из нейронов выходят ионы калия. Вход ионов кальция и натрия невозможен, так как ионные каналы закрыты ионами магния.

Полное открытие ионных каналов, регулируемых NMDA-рецепторами, происходит в результате деполяризации мембраны нейронов от -30 мв до -20 мв при участии AMPA-рецепторов и каинатных рецепторов соседних синапсов.

Эти рецепторы активируют вход в нейроны ионов натрия, что вызывает деполяризацию с последующим удалением Mg2+ из ионных каналов. Таким образом, NMDA-рецепторы являются потенциалозависимыми. Консолидированное функционирование каинатных, AMPA- и NMDA-рецепторов получило название долговременной потенциации.

В ответ на массивное поступление Ca2+ через каналы, активируемые NMDA-рецепторами, из митохондрий нейронов выделяется цитохром С, активируются свободнорадикальное окисление, каспазный каскад и протеинкиназа р38, повреждающая ДНК, повышаются образование NO и его превращение в пероксинитрильный радикал.

При болезни Паркинсона окисление дофамина при участии МАО В сопровождается продукцией перекиси водорода. В присутствии двухвалентного железа (в норме его количество в базальных ганглиях минимальное) перекись водорода превращается в свободные гидроксильные радикалы (рис. 1).

При недостаточности антиоксидантной защиты наступают дегенерация и гибель нейронов. В частности, у больных наследственной формой БАС значительно снижена активность супероксиддисмутазы.

Еще одним фактором, способствующим развитию нейродегенеративных заболеваний, служит нарушение процесса метилирования в коре больших полушарий и гиппокампе. При болезнях Паркинсона и Альцгеймера часто диагностируется гипергомоцистеинемия вследствие недостаточного превращения гомоцистеина в метионин или цистеин. Гомоцистеин активирует перекисное окисление липидов, апоптоз нейронов, усугубляет эксайтотоксичность.

Рис. 1. Образование свободных радикалов при окислении дофамина

Размещено на Allbest.ru