Лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы
Изучение химической структуры холинорецепторов нейронального и мышечного типа. Использование ацетилхолина в экспериментальной фармакологии. Характеристика резорбтивного действия пилокарпина. Особенность местного влияния ингибиторов холинэстеразы.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | статья |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 29.08.2017 |
| Размер файла | 34,4 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ. ХОЛИНОМИМЕТИКИ ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (здесь ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, области каротидных клубочков, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.
В скелетных мышцах синапсы занимают 0,1% поверхности сарколеммы и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100 000 синапсов сосредоточены в объеме 2-3 мм3.
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетил-КоА (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилазы). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.
Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивным интестинальным пептидом, нейропептидом Y). Транспорт в синаптические пузырьки обеспечивается энергией электрохимического протонного градиента. Ацетилхолин квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и активирует холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50 000 молекул ацетилхолина.
Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, очень быстро подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинной холинэстеразой) с образованием холина и ацетата. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 150-200 мкс (6х105 молекул за 1 мин). Ацетилхолинэстераза локализована на пре- и постсинаптической мембранах, в аксонах, дендритах, перикарионе.
Холин в 1000-10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином. Около 50% его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Ацетат окисляется в цикле трикарбоновых кислот и участвует в синтетических процессах.
Бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза) крови и печени выполняет рудиментарную функцию: катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств. Бутирилхолинэстераза нейроглии участвует в центральной холинергической регуляции.
ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
Холинорецепторы по химической структуре представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40-99%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находится около 1,8 млн холинорецепторов, из них резервными являются 90-99%.
В 1914 г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать мускариноили никотиноподобное действие. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (м) и никотиночувствительные (н) (табл. 13-1). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стерео-конформациях активировать как м-, так и н-холинорецепторы.
М-холинорецепторы
Метаботропные м-холинорецепторы активируются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. М- холинорецепторы локализованы в нервной системе, эндотелии и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию. При активации м-холинорецепторов угнетается сердечная деятельность, сокращаются гладкие мышцы внутренних органов, расширяются сосуды, активируется секреторная функция экзокринных желез (см. табл. 9-3 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют типичное строение: состоят из 7 доменов, пронизывающих, как серпантин, клеточную мембрану.
С помощью метода молекулярного клонирования было выделено 5 типов м-холинорецепторов.
• М-холинорецепторы: расположены в ЦНС (активируют лимбическую систему, базальные ганглии, ретикулярную формацию) и вегетативных ганглиях (вызывают поздний постсинаптический потенциал).
• М2-холинорецепторы: расположены в сердце, уменьшают ЧСС и потребность миокарда в кислороде, ухудшают атриовентрикулярную проводимость, ослабляют сокращения предсердий.
• М3-холинорецепторы:
- гладких мышц внутренних органов - вызывают сужение зрачков (миоз), спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры;
- экзокринных желез - вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, секрецию бронхиальной слизи и кислого желудочного сока;
- внесинаптические - находятся в эндотелии сосудов, повышают образование сосудорасширяющего фактора - N0.
• М4- и м5-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.
М-р, м3- и м5-холинорецепторы связаны с Gq/ц-белком, активируют фосфолипазу С и увеличивают синтез вторичных мессенджеров ИФ3 и ДАГ. ИФ3 стимулирует выделение Ca2+ из ЭПР, ДАГ активирует протеинкиназу C.
М2- и м4-холинорецепторы при участии Gj-белка ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ); м2- холинорецепторы также блокируют вход ионов кальция и повышают калиевую проводимость.
Дополнительные эффекты м-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.
Н-холинорецепторы
Н-холинорецепторы чувствительны к алкалоиду табака никотину: в малых дозах никотин их активирует, в больших - блокирует. Биохимическая идентификация и выделение н-холинорецепторов стали возможны благодаря обнаружению их селективных высокомолекулярных блокаторов - а-нейротоксинов. Они содержатся в яде змей: индийской (очковой) кобры (Naja naja) и южнокитайского многополосого крайта(Випдагиз multicinctus).
Н-холинорецепторы - пентамеры, образованные гомологичными субъединицами (в скелетных мышцах - а2реб). Субъединицы имеют вне- и внутриклеточную части, соединяются, как лепестки цветка, и образуют структуру, окружающую ионные каналы для Na+, K+ и Ca2+. Ацетилхолин и другие лиганды связываются с н- холинорецепторами в местах стыков субъединиц. В течение миллисекунд активированный н-холинорецептор повышает проницаемость канала, и через него лавинообразно устремляется поток ионов. Так, через один канал мембраны скелетной мышцы за 1 с проходит 50 000 ионов натрия.
Различают н-холинорецепторы нейронального и мышечного типа. Нейрональные н-холинорецепторы локализованы:
• в коре больших полушарий, продолговатом мозге, клетках Реншо спинного мозга, нейрогипофизе (повышают секрецию вазопрессина);
• в вегетативных ганглиях (участвуют в быстром проведении потенциалов действия с преганглионарных волокон на постганглионарные);
• в мозговом слое надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);
• на окончаниях каротидной ветви языкоглоточного нерва (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра).
Мышечные н-холинорецепторы повышают тонус и сократимость скелетных мышц.
Пресинаптические м-холинорецепторы тормозят, а пресинаптические н-холинорецепторы стимулируют выделение ацетилхолина из нервных окончаний.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
В табл. 13-2 перечислены основные лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы. Таблица 13-2. Лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы
М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
Ацетилхолин, синтезированный в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное холиномиметическое действие. Эффект ацетилхолина кратковременен вследствие быстрого гидролиза ферментами группы холинэстераз.
Эффекты ацетилхолина зависят от дозы:
• в дозах 0,1-0,5 мкг/кг действует на м-холинорецепторы и вызывает эффекты активации парасимпатической системы;
Селективная активация н-холинорецепторов возможна только после блокады м-холинорецепторов. Ацетилхолин при внутривенном введении оказывает выраженное действие на сердечно-сосудистую систему:
• вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (стимулирует выделение NO из эндотелия);
• подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в синусном узле, что сопровождается уменьшением ЧСС;
• ослабляет силу сокращений предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период (возникает риск трепетания и фибрилляции предсердий);
• удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (возникает риск развития атриовентрикулярной блокады);
• снижает автоматизм волокон Пуркинье.
Ацетилхолин используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда его вводят подкожно при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, а также вливают внутриартериально для расширения артерий при облитерирующих заболеваниях. Внутривенное введение ацетилхолина недопустимо из-за опасности сосудистого коллапса и остановки сердца.
Карбахол - эфир холина и карбаминовой кислоты (H2N-COOH). Не гидролизуется ацетилхолинэстеразой, оказывает слабовыраженное, но длительное действие. Этот холиномиметик применяют местно при глаукоме, вводят подкожно при атонии кишечника и мочевого пузыря (преимущественно повышает тонус гладких мышц кишечника и мочевыводящей системы).
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
М-холиномиметики активируют м-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов.
Пилокарпин - алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпуса перистолистного [Pilocarpus pinnatifolius (Jaborandi)]. Представляет собой соединение метилимидазола и этилфуранкетона. Пилокарпин выделен в 1875 г., используется для лечения закрытоугольной глаукомы.
Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное действие. При местном применении активирует м3- холинорецепторы глаза, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной мышц. В результате этого пилокарпин вызывает ряд эффектов, которые оказываются полезными при закрытоугольной глаукоме.
• Миоз (сужение зрачков; от греч. meiosis - «уменьшение») в результате сокращения круговой мышцы радужки.
• Снижение внутриглазного давления. При сужении зрачков радужка растягивается и становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры. Это облегчает отток внутриглазной жидкости через дренажную систему глаза - фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глаза.
• Спазм аккомодации (искусственную близорукость). При сокращении цилиарной (аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связки и капсулы хрусталика. Хрусталик вследствие своей упругости приобретает выпуклую форму, его сила преломления увеличивается. При этом четкое изображение получается только при рассматривании близко расположенных объектов.
При приступе острой глаукомы 1-2% раствор пилокарпина закапывают в первый час каждые 15 мин, во второй час - 2 раза, затем еще 1 раз через 4 ч. Кроме пилокарпина применяют глазные капли тимолола (2 раза в сутки), ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид, дорзоламид).
У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращения радужки с хрусталиком), повышается проницаемость капилляров (что ведет к отекам, кровоизлияниям), изменяется состав внутриглазной жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа при плохом освещении). Для того, чтобы избежать этих осложнений, каждый год необходимо делать перерывы в лечении на 1-3 мес. На этот период назначают p-адреноблокаторы тимолол или проксодолол*.
Резорбтивное действие пилокарпина направлено на м2-холинорецепторы сердца и м3-холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез. В современной клинической практике пилокарпин применяют только местно, поэтому системные эффекты относят к побочным. Раньше пилокарпин использовали для лечения стоматита и уремии, так как при подкожном введении 10-15 мг препарата в течение 2-3 ч выделяется около 1 л богатой лизоцимом слюны и 2-3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.
Ацеклидин по фармакологическим свойствам близок к пилокарпину. Его вводят подкожно при атонии и паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в форме глазных капель при закрытоугольной глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.
М, н-холиномиметики и м-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при ирите и иридоциклите. Ацеклидин не применяют при брадикардии, стенокардии, органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, желудочно-кишечных кровотечениях, воспалительных заболеваниях брюшной полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии, других судорожных заболеваниях, беременности.
Отравления мухомором и бетелем
В мухоморе в очень низкой концентрации (0,003%) содержится мускарин. По химической структуре это четвертичный амин, поэтому он не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает сужение зрачков, спазм аккомодации, брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту, усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию.
Мухомор содержит также проникающие в ЦНС третичные амины: производные изоксазола иботеновую кислоту и ее метаболит мусцимол. Их концентрация в грибе составляет 0,02-0,17%. В ЦНС мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов, вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, атаксию, мышечную фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Известно, что великий драматург Древней Греции Еврипид (ок. 480-406 до н.э.) с женой и тремя детьми умерли от отравления мухомором.
Неотложная помощь при отравлении мухомором включает промывание желудка, применение активированного угля и других энтеросорбентов, ингаляции кислорода, инфузионную терапию. Внутримышечно вводят атропин - м-холиноблокатор, конкурентный антагонист мускарина. Для ослабления токсических эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. В течение 2 нед после купирования симптомов острого отравления ограничивают употребление тирамин-содержащих продуктов.
Бетелевая пальма, или арека катеху (Areca catechu), произрастающая в Южной и Юго-Восточной Азии, содержит алкалоид ареколин, обладающий холиномиметическим действием. Местное население заворачивает семена бетелевой пальмы вместе с гашеной известью в листья бетеля (Piper betle) и разжевывает такую смесь. Жевание бетеля широко распространено в странах, где произрастает бетелевая пальма, так как ареколин вызывает эйфорию.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
Н-холиномиметики активируют нейрональные н-холинорецепторы ЦНС, каротидной ветви языкоглоточного нерва, симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников. Лекарственные средства этой группы не влияют на н-холинорецепторы скелетных мышц.
Терапевтическое значение имеет активация н-холинорецепторов каротидной ветви языкоглоточного нерва, идущей от каротидных клубочков к дыхательному центру.
Клетки каротидных клубочков богаты митохондриями и синаптическими пузырьками, содержащими ацетилхолин. Они контактируют с окончаниями каротидной ветви языкоглоточного нерва. Ткань каротидных клубочков отличается богатым кровоснабжением и значительным потреблением кислорода. Между тем каротидные клубочки не производят механической сократительной работы и не несут энергетических затрат на химический синтез. Большое количество энергии расходуется на функционирование Na+, К+-зависимой АТФазы, так как трансмембранный ток натрия в клетках каротидных клубочков происходит даже при потенциале покоя. Прекращение функционирования Na+, К+-АТФазы при гипоксии сопровождается деполяризацией и выделением ацетилхолина. Ацетилхолин, активируя н-холинорецепторы окончаний каротидного нерва, вызывает афферентный импульс, тонизирующий дыхательный центр.
Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное происхождение.
• Цитизин - алкалоид ракитника (род Cytisus) и термопсиса ланцетовидного (Thermopsis
lanceolata),производное пиримидина, сильный н-холиномиметик (выпускается в виде 0,15% раствора под названием «цититон*»).
• Лобелин - алкалоид лобелии (род Lobelia), произрастающей в тропических странах, производное пиперидина.
Оба средства действуют кратковременно - в течение 2-5 мин. Их вводят внутривенно при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью, например при отравлении опиоидными анальгетиками, угарным газом.
Лобелин, активируя центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и артериальную гипотензию. Во второй фазе действия лобелина АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.
При введении н-холиномиметиков внутримышечно или подкожно требуются в 10-20 раз более высокие дозы, чем при внутривенном вливании. При этом цитизин и лобелин как третичные амины проникают в ЦНС и, активируя н-холинорецепторы головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца.
Следует отметить, что при нарушениях дыхания ИВЛ всегда надежнее и эффективнее любых дыхательных аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда нет возможности провести ИВЛ.
Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.
Цитизин, лобелин и близкий к ним по действию алкалоид ежовника безлистного (Anabasis aphylla) анабазин нашли применение в качестве средств, облегчающих отказ от курения. Для этой цели их выпускают в таблетках (табекс* с цитизином, лобесил* с лобелином), в пленках для наклеивания на десну (цитизин и анабазин), в виде жевательной резинки (гамибазин* с анабазином). Эти средства уменьшают влечение к никотину и облегчают тягостные ощущения, связанные с прекращением курения. Механизм действия обусловлен активацией центральных н-холинорецепторов. Таким образом, сильный наркотик заменяется более слабым. Прием цитизина, лобелина и анабазина помогает прекратить курение только при твердом решении курящего человека отказаться от этой вредной привычки. холинорецептор ацетилхолин фармакология ингибитор
Применение таблеток с лобелином, цитизином и анабазином противопоказано при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, органической патологии сердечно-сосудистой системы. При передозировке развиваются слабость, раздражительность, головокружение, тахикардия, артериальная гипертензия, тошнота, рвота, расширяются зрачки.Ингибиторы холинэстеразы, обратимо или необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу холинергических синапсов, вызывают накопление в синаптической щели ацетилхолина, усиливают и пролонгируют его действие на м- и н-холинорецепторы. Ингибиторы холинэстеразы также блокируют бутирилхолинэстеразу (псевдохолинэстеразу) крови.
Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина. Одна молекула фермента за 1 мин гидролизует 6х105 молекул ацетилхолина.
Ацетилхолинэстераза имеет 2 активных центра: анионный (образован карбоксильной группой остатка глутаминовой кислоты) и эстеразный (образован имидазольным кольцом остатка гистидина и гидроксильной группой остатка серина). Катионная головка ацетилхолина устанавливает с анионным центром ацетилхолинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание медиатора ферментом. Для гидролиза необходимо образование нестойкой ковалентной связи карбонильного атома углерода ацетилхолина с гидроксилрадикалом эстеразного центра.
В холинергических синапсах находится избыток ацетилхолинэстеразы, поэтому усиление холинергической передачи наступает только при ингибировании 80-90% молекул фермента.
Первый ингибитор холинэстеразы - алкалоид физостигмин (эзерин) - был выделен из калабарских бобов(РаЬа са1аЬапа) в 1864 г. Калабарские бобы - высушенные спелые плоды древовидного кустарника физостигмы ядовитой (РЬузоБйдта уепепоэит), произрастающей на берегах рек Западной Африки (Калабар - порт в Нигерии). Местные жители использовали бобы для шаманского суда («судилищные бобы»). В Европу калабарские бобы привез офицер английских колониальных войск в Африке Эдвард Даниэль в 1840 г. (впоследствии он стал профессором медицины в Эдинбургском университете). В 1872 г. установлена эффективность физостигмина как антидота при отравлении беленой. С 1877 г. физостигмин начали применять для лечения глаукомы. В 1932-1935 гг. для лечения миастении был предложен неостигмина метилсульфат.
ОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Обратимые ингибиторы холинэстеразы являются эфирами амино-спиртов и карбаминовой кислоты (^И- СООН). Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром ацетилхолинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем связь ацетата ацетилхолина. Период полуэлиминации карбамоилированной ацетилхолинэстеразы составляет 15-30 мин, продолжительность действия карбаматов - 3-4 ч.
Обратимые ингибиторы холинэстеразы представлены третичными и четвертичными аминами. К третичным аминам относятся:
• физостигмин - карбамат, алкалоид калабарских бобов;
• галантамин - алкалоид клубней подснежника Воронова (Са1ап-Ши5 Wоrопоw^^);
• ипидакрин - синтетическое производное хинолина; не только ингибирует ацетилхолинэстеразу, но и снижает проводимость калиевых каналов нейронов, что препятствует выходу ионов калия из нервной клетки и облегчает ее деполяризацию.
Обратимые ингибиторы холинэстеразы - третичные амины хорошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют ацетилхолинэстеразу в ЦНС и периферических синапсах.
• Ингибиторы ацетилхолинэстеразы - четвертичные амины:неостигмина метилсульфат - упрощенный аналог физостигмина, карбамат, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное действие;
• пиридостигмина бромид - производное неостигмина с более продолжительным эффектом;
• амбенония хлорид - симметричное бисаммонийное соединение, по активности превосходящее неостигмина метилсульфат.
Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:
• плохо проникают через мембраны;
• не поступают в головной мозг через ГЭБ;
• слабо влияют на функции холинергических синапсов внутренних органов и вегетативных ганглиев;
• значительно улучшают нервно-мышечную передачу.
НЕОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Необратимые ингибиторы холинэстеразы имеют химическое строение фосфорорганических веществ (ФОВ). В эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос, паратион, малатион), боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) и средство для лечения тяжелой глаукомы армин. Первое ФОВ синтезировано в 1854 г. - на 10 лет раньше, чем был выделен физостигмин.
Атом фосфора в составе ФОВ устанавливает с эстеразным центром ацетилхолинэстеразы очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу. Активность фермента восстанавливается через несколько недель путем синтеза новых молекул.
Ингибиторы холинэстеразы не только блокируют ацетилхолинэстеразу, но и прямо активируют или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхолина из холинергических окончаний. М- холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина*, н-холиномиметическим действием обладают галантамин, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, амбенония хлорид. Селективная активация холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний.
Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные потенциалы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляциями (от лат. fasciculus - «пучок мышечных волокон») - сокращениями отдельных моторных единиц скелетных мышц.
МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Ингибиторы холинэстеразы применяют местно в форме глазных капель. При таком способе применения их эффекты аналогичны действию м-холиномиметиков (миоз, улучшение оттока внутриглазной жидкости через угол передней камеры, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но действие ингибиторов холинэстеразы сильнее и продолжительнее. При применении ингибиторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия склеры и конъюнктивы, при длительном лечении развиваются стойкий миоз и катаракта.
Физостигмин и неостигмина метилсульфат используют в форме глазных капель для лечения тяжелых форм закрытоугольной глаукомы. При их неэффективности допустимо применение армина*. Галантамин в офтальмологии не применяют из-за его раздражающего действия и опасности отека конъюнктивы.
РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Резорбтивное действие ингибиторов холинэстеразы проявляется алгебраической суммой эффектов активации м- и н-холинорецепторов в ЦНС и периферических холинергических синапсах.
• Мускариноподобные эффекты: угнетение сердечной деятельности, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез.
• Никотиноподобные эффекты: активация ацетилхолином парасимпатических и симпатических ганглиев, каротидной ветви языкоглоточного нерва (рефлекторная одышка), мозгового слоя надпочечников (выброс адреналина и норадреналина), увеличение тонуса и сократительной активности скелетных мышц.
Влияние ингибиторов холинэстеразы на сердечно-сосудистую систему зависит от индивидуальных особенностей организма. Чаще всего они уменьшают ЧСС и снижают АД, нарушают атриовентрикулярную проводимость. Эти эффекты обусловлены действием ацетилхолина на м2-холинорецепторы сердца и н- холинорецепторы парасимпатических ганглиев. Иногда ингибиторы холинэстеразы вызывают тахикардию и повышают АД вследствие активации ацетилхолином н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Третичные амины также активируют сосудодвигательный центр и центр блуждающего нерва в продолговатом мозге.
ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗОРБТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ОБРАТИМЫХ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ Заболевания нервной системы
Ингибиторы холинэстеразы применяют для лечения заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера: параличей и парезов при полиомиелите, энцефалите, менингите, детском церебральном параличе, после инсульта и травм мозга. Применяют центральные холиномиметические средства - третичные амины (физостигмин, галантамин, ипидакрин). После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях они устраняют торможение в пострадавших функциональных центрах и ускоряют включение компенсаторных механизмов мозга. Все ингибиторы холинэстеразы облегчают холинергическую передачу в нервно-мышечных синапсах.
Галантамин применяют при деменции легкой или средней степени. Применение ингибиторов холинэстеразы при болезни Альцгеймера рассмотрено в лекции 22.
Миастения
Миастения - повышенная утомляемость и слабость скелетных мышц в результате нарушения нервномышечной передачи. Известны аутоиммунные и наследственные варианты миастении.
В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы, уменьшается на 70-90% количество н-холинорецепторов. Ацетилхолин утрачивает способность вызывать достаточную для сокращения мышцы деполяризацию сарколеммы.
У 85-90% больных аутоиммунной миастенией в крови присутствуют антитела к н-холинорецепторам скелетных мышц, хотя их титр не коррелирует с тяжестью миастении. Антитела, активируя каскад реакций системы комплемента, стимулируют выделение протеолитических ферментов с последующим сегментарным некрозом мышечных волокон.
На наследственные формы миастении приходятся 10% случаев. Наследственная миастения обусловлена мутациями генов н-холино-рецептора или ацетилхолинэстеразы.
При миастеническом кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда это состояние ведет к летальному исходу. Провоцирующими факторами могут быть инфекционные заболевания, психоэмоциональный стресс, беременность, роды. При миастеническом кризе проводят ИВЛ.
Диагноз аутоиммунной миастении подтверждают с помощью неостигминовой пробы: у больных через 15-30 мин после внутримышечного введения 1-2 мл 0,05% раствора неостигмина метилсульфата восстанавливаются мышечные функции.
Для патогенетического лечения аутоиммунной миастении применяют ингибиторы холинэстеразы с прямым н- холиномиметическим действием (неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, амбенония хлорид).
Эти лекарственные средства при миастении увеличивают объем движений, мышечную силу, двигательную активность, жизненную емкость легких. Нежелательные мускариноподобные эффекты устраняют подкожным введением атропина или метоциния йодида. К мускариноподобному действию развивается привыкание, поэтому необходимость в м-холиноблокаторах через какое-то время отпадает.
Передозировка ингибиторов холинэстеразы у больных миастенией сопровождается развитием холинергического криза. Он проявляется спутанностью сознания, атаксией, слабостью скелетных мышц, мускариноподобными симптомами. Необходима экстренная дифференциальная диагностика миастенического и холинергического криза.
При наследственной миастении ингибиторы холинэстеразы неэффективны.
Атония гладких мышц
Ингибиторы холинэстеразы усиливают моторику нижней трети пищевода, желудка, кишечника (в наибольшей степени - ободочной кишки), вызывают сокращение мочевого пузыря и матки в результате действия ацетилхолина на м3-холинорецепторы гладких мышц и н-холинорецепторы парасимпатических ганглиев в межмышечных сплетениях. Их применяют при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника.
Декураризация
Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов вводят внутривенно галантамин, неостигмина метилсульфат на фоне защиты м-холинорецепторов атропином.
Ингибиторы холинэстеразы противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии, стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда, органических заболеваниях сердца, выраженной артериальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спастических состояниях и обструкции кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, перитоните, подозрении на некроз участка кишечника, тетании, эпилепсии, болезни Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке.
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ ВЕЩЕСТВАМИ
Острое отравление возникает при передозировке средств для лечения глаукомы, поступлении в организм инсектицидов, акарицидов и боевых отравляющих веществ. Описан прием ФОВ с целью самоубийства. Около 80% случаев интоксикации пестицидами приходится на отравление ФОВ, наиболее часто отравление вызывает паратион, менее токсичен малатион.
Чаще всего ФОВ попадают в организм через рот (небрежное хранение бытовых пестицидов, употребление овощей и фруктов, обработанных ядохимикатами), кожные покровы (пребывание на складах пестицидов, случайное загрязнение одежды) и ингаляционно (неосторожное распыление пестицидов). ФОВ липофильны и хорошо растворяются в липидах клеточных мембран и жировых депо. Всасывание начинается уже в полости рта, продолжается в желудке и кишечнике. Значительная часть молекул сорбируется на эндотелии сосудов, эритроцитах, депонируется в жировой ткани, участвует в энтерогепатической циркуляции. Повторное поступление депонированного вещества в кровь вызывает рецидив интоксикации.
В молекулах паратиона и малатиона атом серы заменяется на атом кислорода с образованием активных метаболитов - соответственно параоксона и малаоксона. У млекопитающих и птиц их образование катализируют монооксигеназы печени, у насекомых - другие, более активные ферменты. ФОВ подвергаются также гидролизу. Эти реакции катализируют карбоксилэстеразы (алиэстеразы, эстеразы В) и арилэстеразы (параоксоназы, эстеразы А). Они расщепляют связь между фосфором и нуклеофильной группой с образованием нетоксичных продуктов.
Патогенез отравления ФОВ обусловлен необратимым ингибированием ацетилхолинэстеразы. Значительное накопление ацетилхолина сопровождается перевозбуждением м- и н-холинорецепторов в ЦНС и периферических синапсах. ФОВ обладают также неантихолин-эстеразными и нехолинергическими эффектами: сенсибилизируют м-холинорецепторы, стимулируют выделение ацетилхолина в нервномышечных синапсах, активируют перекисное окисление липидов, высвобождают ионы кальция, фосфорилируют ферменты.
При отравлении ФОВ возникают психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх, клонико- тонические судороги, генерализованные фасцикуляции, повышаются сухожильные рефлексы. Эти симптомы возбуждения сменяются сопором или комой с арефлексией и параличом скелетных мышц. Изменения функций сердечно-сосудистой системы могут проявляться как брадикардией, атриовентрикулярной блокадой и падением АД, так и тахикардией и артериальной гипертензией. Симптомы интоксикации со стороныПостоянно возникают рвота, схваткообразная боль в животе, бурная перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, обильная саливация, профузное потоотделение (больной «купается в собственном поту»). Зрачки сужены до размеров булавочной головки, при ярком освещении становятся еще более узкими. Миоз очень стойкий, сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу.
Ведущий синдром при интоксикации ФОВ - дыхательные расстройства:
• ларингоспазм, бронхоспазм и бронхорея;
• паралич дыхательного центра;
• судороги дыхательных мышц (при приступе дыхание прекращается);
• паралич дыхательных мышц вследствие постоянной деполяризации концевой пластинки;
• отек легких, ателектаз, гнойный бронхит, пневмония.
При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОВ вызывают преимущественно нарушения зрения и потливость, при приеме внутрь - анорексию, рвоту, повышенную саливацию, спазм кишечника, диарею.
Для подтверждения диагноза определяют концентрацию ФОВ и активность бутирилхолинэстеразы в крови.
Осложнения интоксикации: метаболический ацидоз, расстройства микроциркуляции, токсический шок, токсический гепатит, почечная недостаточность. Летальный исход может наступить в различные сроки - от 5 мин до суток после поступления ФОВ.
Неотложная помощь при интоксикации фосфорорганическими веществами
• Выполнение мероприятий и назначение лекарственных средств для ликвидации состояний, представляющих непосредственную угрозу жизни пострадавшего: интубация трахеи, аспирация содержимого дыхательных путей, ИВЛ, оксигенотерапия, введение атропина и реактиваторов холинэстеразы, купирование судорог, сосудистого коллапса и аритмии.
• Удаление, связывание и инактивация невсосавшегося яда: промывание желудка, введение энтеросорбентов, слабительных средств, сифонная клизма, обработка кожи раствором натрия гидрокарбоната.
• Инфузионная терапия: вливание кровезамещающих растворов, эритроцитарной массы, коррекция кислотнощелочного равновесия.
• Ускорение элиминации яда: форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ.
• Уменьшение тяжести отравления и профилактика осложнений: введение блокаторов кальциевых каналов, антигипоксантов, антиоксидантов, витаминов, гепатопротекторов, антибиотиков, иммуностимуляторов.
Наибольшее значение имеет терапия с помощью специфических антидотов - защита перевозбужденных м- холинорецепторов атропином (физиологический прямой неконкурентный антагонизм) и реактивация ацетилхолинэстеразы средствами , имеющими оксимную группу. К таким химическим антагонистам ФОВ относятся тримедоксима бромид, аллоксим , диэтиксим и изонитрозин .
Оксимная группа (-СН=Ы-О-) несет более выраженный отрицательный заряд, чем эстеразный центр блокированной ацетилхолинэстеразы, поэтому устанавливает связь с атомом фосфора ФОВ с образованием неактивных фосфорилоксимов. Каталитическая функция ацетилхолинэстеразы восстанавливается. Реактиваторы холинэстеразы эффективны на начальной стадии отравления, так как по мере «старения» фосфорилированная ацетилхолинэстераза становится резистентной к их действию. Максимальную чувствительность к реактивации проявляет ацетилхолинэстераза нервно-мышечных синапсов.Тримедоксима бромид - сильный реактиватор ацетилхолинэстеразы, как четвертичный амин действует только в периферических синапсах. Изонитрозин* содержит третичный атом азота, менее эффективен, но хорошо проникает в ЦНС. В больших дозах реактиваторы усиливают нервно-мышечный блок.
При первых признаках интоксикации (возбуждении, миозе, потливости, слюнотечении) вводят подкожно 2-3 мл 0,1% раствора атропина и 1 мл 15% раствора тримедоксима бромида. Если симптомы отравления не исчезают, препараты вводят повторно в тех же дозах. При более тяжелой интоксикации (сопорозном или коматозном состоянии, судорогах, бронхоспазме и бронхорее) вводят внутривенно 3 мл 0,1% раствора атропина и внутривенно или внутримышечно 1 мл 15% раствора тримедоксима бромида. Затем инъекции атропина повторяют по 1-3 мл каждые 5-10 мин до полного исчезновения бронхореи и расширения зрачков. Тримедоксима бромид вводят внутримышечно с интервалом 1-2 ч. За сутки средняя доза атропина составляет 50 мг (в обычных условиях высшая разовая доза составляет 1 мг, высшая суточная доза - 3 мг). Средняя доза тримедоксима бромида - 450-600 мг. Изонитрозин* вводят внутримышечно или внутривенно по 3 мл 40% раствора каждые 30-40 мин, суточная доза - 3-4 г. В последующие 2-3 дня проводят поддерживающую атропинизацию (иногда она необходима в течение недель). При значительных нарушениях бронхиальной проходимости дополнительно необходима ингаляция м-холиноблокаторов - ипратропия бромида или тиотропия бромида.
Для купирования психотических реакций и судорог применяют седативный анксиолитик диазепам (также уменьшает выделение ацетил-холина) и магния сульфат. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем) тормозят зависимое от ионов кальция выделение ацетилхолина, оказывают антиоксидантное, нейро- и кардиопротективное действие, улучшают микроциркуляцию.
При длительном контакте с ФОВ возможно хроническое отравление. Оно проявляется полиневритом , вялым параличом конечностей, сменяемым спастическим параличом. Причиной неврологических расстройств являются набухание, распад и вторичная демиелинизация нервных стволов, дегенерация проводящих путей спинного мозга. Особенно опасны триарилфосфаты и фторсодержащие алкилфосфаты. В годы «сухого закона» тысячи американцев погибли от паралича дыхательных мышц, став жертвами подпольных алкогольных напитков на основе малайского имбиря, загрязненного трифторкрезилфосфатом.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Строение эфферентной иннервации. Эффекты стимуляции холинорецепторов. Классификация холинергических средств, особенности механизма их действия. Фармакологические эффекты атропина, показания к его применению. Показания к применению миорелаксантов.
презентация [687,8 K], добавлен 13.01.2014Виды местного и резорбтивного действия этанола. Хроническое отравление этиловым спиртом (алкоголизм), его лечение. Цефалоспориновые антибиотики разных генераций. Примеры выписывания рецептов, характеристика лекарственных препаратов по выписанным рецептам.
контрольная работа [77,2 K], добавлен 03.06.2009Виды эфферентных (центробежных) нервов. Передача возбуждения в синапсах с помощью нейромедиаторов. Принцип действия и показания к применению лекарственных средств, стимулирующих и тормозящих периферические холинергические и адренергические процессы.
реферат [32,5 K], добавлен 13.04.2012Лекарственные средства, влияющие на кроветворение и тромбообразование. Морфологические компоненты системы гемостаза. Гемостатики местного действия. Недостатки стандартного гепарина. Применение антикоагулянтов и аспирина. Фибринолитические средства.
презентация [2,1 M], добавлен 01.05.2014Лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему, механизм их действия, основные группы. Свойства и типы антидепрессантов. Психотропные лекарственные средства (нейролептики). Стимуляторы ЦНС, характеристика основных группы препаратов.
реферат [28,6 K], добавлен 27.05.2013Понятие холинергических веществ и особенность их влияния на функцию почек при введении в общий кровоток и в почечную артерию. Причины диуретического и салурического действия ацетилхолина. Изучение действия новокаина как местноанестезирующего вещества.
реферат [21,5 K], добавлен 07.06.2010Определение, история появления и развития фармакологии. Классификация лекарственных средств. Краткая характеристика групп лекарственных средств: формула, получение, действие на организм, виды заболеваний. Перспектива фармакологии и научное исследование.
реферат [45,2 K], добавлен 03.02.2009Классификация специфических холинергических рецепторов с фармакологической точки зрения: никотиновые и мускариновые. Немедиаторное действие ацетилхолина в целостном организме. Действие ацетилхолина на постсинаптическую мембрану постганглионарных нейронов.
реферат [469,9 K], добавлен 11.02.2014Применение неопиоидных препаратов центрального действия с анальгетической активностью. Противокашлевые средства. Использование в медицине обезболивающих лечебных средств резорбтивного действия и наркотических анальгетиков. Лечение отравления морфином.
презентация [369,6 K], добавлен 31.10.2014Антисептики - лекарственные вещества обеззараживающего действия. Лекарственные препараты, устраняющие болевые ощущения, воздействуя на центральную нервную систему. Анальгетики ненаркотического и наркотического действия. Спектр действия антибиотиков.
презентация [240,8 K], добавлен 04.09.2011Лекарственные средства, влияющие на регуляцию нервных функций организма; виды нервов. Поверхностная, проводниковая, инфильтрационная анестезии; местные анестетики: вяжущие, адсорбирующие и обволакивающие средства; раздражающие и стимулирующие вещества.
реферат [19,7 K], добавлен 07.04.2012Природные эстрогены, их фармакокинетика, клиническое использование. Эстрогенные препараты стероидного и нестероидного строения. Антиэстрогенные лекарственные средства. Естественные прогестины. Средства, вызывающие овуляцию. Контрацептивные средства.
курсовая работа [297,2 K], добавлен 21.11.2010Препараты, использующиеся при сердечной недостаточности. Опасности назначения сердечных гликозидов. Кардиогенный шок. Особенность фармакокинетики дигоксина. Механизмы действия. Влияние на обменные процессы. Действие гликозидов.
лекция [16,2 K], добавлен 28.07.2007Фармакологические лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Характеристика кардиотонических, противоаритмических, антиангинальных, антигипертензивных, антигипотензивных средств, их применение при нарушении ритма сердца, стенокардии.
презентация [135,2 K], добавлен 28.09.2019Заболевания органов пищеварения. Средства, влияющие на секреторную и моторную функцию желудочно-кишечного тракта. Механизм действия ингибиторов протонового насоса, простагландинов и их синтетических аналогов, М-холино-, ганглио- и Н2-гистаминоблокаторов.
контрольная работа [46,0 K], добавлен 27.11.2013Определение, классификация и симптомы ран. Фазы раневого процесса и факторы, влияющие на заживление ран. Классификация лекарственных растительных средств ранозаживляющего действия. Характеристика основных фитопрепаратов, используемых при лечении ран.
лекция [32,4 K], добавлен 22.12.2014Понятие и классификация отхаркивающих средств. Рассмотрение механизма действия, показаний и противопоказаний к отхаркивающим средствам рефлекторного, прямого (резорбтивного) и смешанного действия. Нежелательные побочные реакции на данные препараты.
курсовая работа [105,6 K], добавлен 12.01.2016Диуретики как препараты, влияющие на процесс мочеобразования в почках и способствующие выведению из организма солей и воды. Механизм действия диуретиков, их классификация по химической структуре, характеру и силе действия, точке приложения в нефроне.
презентация [3,3 M], добавлен 28.04.2012Чувствительные нервные окончания. Супрапороговое раздражение рецепторов. Лекарственные средства, понижающие и стимулирующие чувствительность окончаний нервов. Механизм действия местных анестетиков. Блокада проведения нервных импульсов по аксонам.
презентация [233,2 K], добавлен 13.04.2015Антихолинэстеразные вещества: обратимые и необратимые ингибиторы холинэстеразы. Адапгогенное действие, его основы и проявления. Выписывание рецепта и характеристика препарата: тетракаин гидрохлорид, теофиллин, фурацилин и микстура из травы пустырника.
контрольная работа [32,3 K], добавлен 05.06.2009
