Общая фармакология

Размещено на http://www.allbest.ru/

Общая фармакология

Составители:

Жидоморов Николай Юрьевич

Гришина Татьяна Романовна

Содержание фармакологии

Фармакология - это наука о взаимодействии биологических объектов с химическими веществами.

Взаимодействие лекарств и организма имеет две стороны: действие лекарств на организм изучает фармакодинамика, а действие организма на лекарства - фармакокинетика.

Фармакодинамика - часть фармакологии, изучающая эффекты лекарств и механизм их формирования.

Эффекты лекарств - это те изменения в функционировании различных органов и систем организма, которые развиваются под действием лекарственных препаратов. Их называют также видами действия лекарств, а механизмы формирования этих эффектов - механизмами действия лекарств. Механизмы действия лекарств можно рас--сматривать как их эффекты на различных уровнях организации живой материи: от молекулярного до организменного.

Поясним данное положение на примере из частной фармакологии (см. Рис. 1). Ацетилсалициловая кислота обладает жаропонижающим эффектом (организменный уровень). Этот эффект объясняется повышением потоотделения и расширением сосудов на фоне имеющейся лихорадки (это тоже эффекты ацетилсалициловой кислоты, но их можно рассматривать и как компонент механизма ее жаропонижающего действия). Данные эффекты в свою очередь можно объяснить снятием дополнительного возбуждения центра терморегуляции, вызванного пирогенами (мы спускаемся на уровень функциональных систем). При желании можно еще более глубоко погрузиться в тонкости механизма действия, рассмотрев физиологические механизмы связи центра терморегуляции и сосудодвигательного центра, непосредственно регулирующего тонус сосудов. Это как взгляд на одну и ту же структуру через микроскоп с применением все большего увеличения. Далее (при переходе на молекулярный уровень) в данном примере мы увидим снижение количества простагландинов, выполняющих в центре терморегуляции роль пирогенов. Снижение количества простагландинов в свою очередь объясняется ингибированием синтезирующего их в условиях воспаления фермента циклооксигеназы II типа. А циклооксигеназа - это та молекула, с которой ацетилсалициловая кислота непосредственно взаимодействует в организме (мишень). Обычно с подобной первичной фармакологической реакции и начинают изложение любого механизма любого эффекта любого лекарственного препарата. Мы сейчас произвели такое рассмотрение в обратном порядке. Довольно часто такое подробное объяснение произвести не удается и отдельные звенья, а то и целые блоки в механизме действия лекарств приходится пропускать. Часто это делается в связи с недостаточной изученностью, впрочем, в значительном ряде случаев авторы учебников подразумевают, что имеют дело с подготовленными читателями, которые изучили физиологию, биохимию, общую фармакологию и смогут самостоятельно объяснить недостающие звенья механизма действия.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 1. Механизм действия (схема) на примере жаропонижающего эффекта ацетилсалициловой кислоты

Таким образом, фармакодинамика изучает эффекты лекарств и механизмы их формирования в одном комплексе. Знание механизмов действия лекарств позволяет врачу наиболее рационально использовать фармакотерапию с учетом индивидуальных особенностей каждого больного. Именно изучение механизмов действия является основной задачей теоретической или экспериментальной фармакологии.

Фармакокинетика - часть фармакологии, изучающая всасывание лекарств при различных путях введения, распределение в организме, элиминацию (биотрансформацию и выведение), т.е. их судьбу в организме.

Рис. 2. Структура фармакологии (схема)

При изучении фармакологии удобно также выделять такие ее части, как общая и частная фармакология. Общая фармакология изучает закономерности взаимодействия биологических объектов с химическими веществами, характерные для всех или многих лекарственных веществ, частная - фармакодинамику и фармакокинетику отдельных препаратов. Изучение фармакологии рационально начинать с общих вопросов, т.к. фармакология отдельных препаратов подчиняется общим закономерностям. Следовательно, понимание общей фармакологии во многом облегчает изучение частных тем, избавляя от необходимости заучивания большого объема материала для каждого препарата.

Связь фармакологии с другими науками

Фармакология наиболее тесно связана с физиологией. Физиология, в частности, изучает влияние на живой организм различных факторов внешней среды. Важнейшим из таких факторов является воздействие различных химических веществ, т.е. фармакологических воздействий. Понимание нормальной и патологической физиологии является необходимым условием для понимания механизмов действия лекарств, а непонимание приводит к малоперспективной необходимости заучивать их. Существует и обратная связь. Так, изучение многих физиологических процессов (высшей нервной деятельности, нервной и гуморальной регуляции работы внутренних органов и др.), а также изучение типов и подтипов хеморецепторов производилось и производится с использованием фармакологических воздействий.

Другим источником зарождения фармакологии является фармация (фармацевтика).

Фармация - наука (а также производственно-коммерческая отрасль), изучающая источники и методы получения лекарственных препаратов, способы их хранения, продвижения и реализации.

Теоретические науки: химия, биологическая и биоорганическая химия, биофизика, биология, анатомия и гистология также являются необходимой базой для изучения и понимания фармакологии. Химиотерапия имеет тесные связи с микробиологией, рецептура исторически связана с латинским языком.

Основываясь на теоретических науках, сама фармакология служит основой для наук клинических. Для самых разных болезней использование лекарственных препаратов (фармакотерапия) является основным способом лечения. На границе с клиническими дисциплинами сформировалась и очень успешно развивается клиническая фармакология. Она изучает особенности фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных препаратов в клинических условиях с целью оценки различных возможностей фармакотерапии и выбора для каждого случая оптимального ее варианта.

Клиническая фармакология - наука, изучающая влияние различных факторов на эффективность и безопасность лекарственных препаратов с целью оптимизации фармакотерапии.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 3. Связь фармакологии с другими науками (схема)

Факторы, влияющие на действие лекарств

На эффекты лекарственных препаратов могут оказывать влияние следующие факторы:

свойства лекарственного препарата;

условия взаимодействия;

характеристики больного.

Экзогенные факторы эффективности лекарств

Свойства лекарственного препарата и условия внешней среды, оказывающие влияние на эффекты взаимодействия с живым организмом, можно объединить в понятии экзогенных факторов эффективности лекарств. Наиболее важны следующие из них:

химическая структура лекарственного вещества;

доза и кратность введения;

биофармацевтические особенности препарата;

путь введения;

время суток, время года.

Химическая структура

Определяющим фактором в действии лекарства на организм является химическая структура данного лекарственного вещества. Она определяет те рецепторы в живом организме, с которыми лекарство будет взаимодействовать, а, следовательно, и эффекты такого взаимодействия. Вещества, сходные по химической структуре, как правило, вызывают и сходные фармакологические эффекты. С начала научного этапа изучения фармакологии исследователей интересовал вопрос о том, как зависит изменение эффекта лекарства от изменения его химической структуры. Эта проблема была обозначена как проблема структура - действие. Ее успешное решение позволило бы производить целенаправленный синтез лекарств для достижения нужного терапевтического эффекта. До систематического изучения макромолекулярной структуры рецепторов и механизмов из взаимодействия с лекарствами разрешение этого вопроса не представлялось возможным. Сейчас такой прорыв уже можно планировать на ближайшие годы, максимум - десятилетия. К настоящему времени накоплены ценные эмпирические сведения по отдельным группам химических веществ, которые рассматриваются в курсе частной фармакологии.

В качестве примера можно привести усиление и укорочение эффекта угнетения центральной нервной системы при увеличении массы радикала в положении 5 у производных барбитуровой кислоты, повышение способности проникать через гематоэнцефалический барьер и влиять на центральную нервную систему у триметилксантинов по сравнению с диметилксантинами, а также при снижении количества гидроксильных группировок в ряду фенилалкиламинов и т.д.

Доза

Если характер действия лекарства зависит в первую очередь от его химической структуры, то степень выраженности каждого эффекта препарата, прежде всего, определяется дозой.

Доза - количество лекарственного вещества в принимаемом лекарственном препарате.

Если лекарственный препарат содержит несколько лекарственных веществ, т.е. является комбинированным, то говорить о дозе препарата некорректно. Следует указывать дозу отдельно для каждого из составляющих его действующих веществ. Например, химиотерапевтический препарат «Бисептол-480» содержит 400 мг сульфометоксазола и 80 мг триметоприма, а вовсе не 480 мг бисептола, как может показаться из названия.

Обычно под дозой понимают разовую дозу, т.е. дозу, принимаемую за один раз. Существует также понятие суточной дозы - дозы, принимаемой за сутки, курсовой дозы - дозы, принимаемой за курс лечения, ударной дозы (см. Режимы дозирования лекарств. Насыщающая и поддерживающая терапия. Ударная доза.). Как правило, доза измеряется в граммах. Реже для определения дозы используют биологическую стандартизацию.

Биологическая стандартизация

Биологическая стандартизация - определение количества лекарственного препарата по его эффекту при экспериментальном сопоставлении с эффектом стандарта.

Биологическую стандартизацию используют в том случае, когда действующее начало препарата невозможно или нерационально выделять в чистом виде и, следовательно, производить его прямое количественное измерение. Такая ситуация возможна при использовании препаратов, получаемых из природного сырья. Содержание активных веществ и биологическая эффективность одного и того же количества сырья в разных партиях колеблется, иногда значительно. Для производства препарата со стандартной дозой активность каждой партии сырья приходится испытывать путем сравнения с общепринятым эталоном, закрепленным в Государственной фармакопее. Количество препарата в этом случае измеряется в установленных законом (Государственной фармакопеей) единицах - единицах действия (ЕД или ED), международных единицах (МЕ) и т.д.

Например, 1 ЕД сердечного гликозида - это минимальное количество препарата, которое вызывает остановку сердца в фазе систолы у весеннего самца определенного вида лягушек массой 30 граммов. При производстве препарата обеспечение установленной активности осуществляют путем разбавления вытяжки. Если она более активна, чем эталон, то используют индифферентный состав, а если менее активна, то используют более концентрированную вытяжку с известной активностью.

В настоящее время биологическая стандартизация используется все реже. Это связано с научным прогрессом в области определения действующих веществ лекарственного сырья и с технологическим прогрессом в области их выделения, что дает возможность прямого количественного дозирования.

Болограмма

Зависимость степени выраженности эффекта от вводимой дозы можно определить в эксперименте и выразить графически.

Болограмма - кривая зависимости эффекта от введенной дозы.

На болограмме по оси абсцисс откладываются дозы препарата в граммах или принятых единицах, а по оси ординат - изучаемый эффект (изменение какого-либо физиологического показателя) в своих специфических единицах (сердечный выброс или диурез - в миллилитрах за 1 минуту, артериальное давление - в миллиметрах ртутного столба, температура - в градусах Цельсия и т.д.). В ряде случаев вместо доз используют концентрацию в плазме крови (ммоль/л), и/или вместо абсолютных единиц - относительные (например мл/100 г массы тела). Болограммы строятся по результатам экспериментов на животных. Для каждого измерения используют необходимое для достоверности результатов количество животных и определяют среднее значение эффекта на каждую дозу препарата. Таким образом, нивелируется влияние индивидуальных особенностей организма. В клинике часто нет возможности построить такой график, однако зависимости, выявленные на животных, в целом сохраняются.

Для разных эффектов разных лекарственных препаратов болограмма может выглядеть по-разному. Наиболее типичен следующий S-образный график.

Рис. 4. Типичная болограмма

Малые дозы лекарств обычно не оказывают никакого действия, которое можно было бы измерить. Их называют недействующими или неэффективными дозами.

Минимальная действующая доза - минимальная доза, вызывающая достоверный эффект.

По мере повышения дозы эффект растет сначала медленно, затем следует быстрое повышение эффекта в относительно узком диапазоне доз. Как правило, необходимое значение эффекта находится именно в этом диапазоне. Доза, дающая такой эффект, называется средней эффективной дозой и обозначается как ЕД₅₀ (ED₅₀).

Средняя эффективная доза - доза, вызывающая планируемую величину эффекта у 50 % подопытных животных.

После участка быстрого роста эффекта на типичной болограмме следует выход на плато, т.е. дальнейшее повышение доз не дает или почти не дает усиления действия. В то же время, повышение доз приводит к развитию токсических эффектов и, в конечном итоге, к гибели подопытных животных. Дозы, вызывающие токсические эффекты, называются токсическими дозами, а дозы, вызывающие гибель животных, - летальными дозами.

Средняя летальная доза - доза, вызывающая гибель 50 % подопытных животных.

Средняя летальная доза обозначается как ЛД₅₀ (LD₅₀) или ДЛ₅₀ (DL₅₀).

В условиях клиники средняя эффективная и средняя летальная доза не определяются. Вместо них используются такие виды доз, как средняя терапевтическая и высшая разовая.

Средняя терапевтическая доза - доза препарата, которая наиболее часто применяется у данной категории больных.

Чаще всего средняя терапевтическая доза - это доза, содержащаяся в 1 таблетке или в 1 ампуле препарата.

Высшая разовая доза - максимальная доза препарата, разрешенная к применению.

Высшая разовая доза для каждого препарата определена законодательно и содержится в Государственной фармакопее. Для большинства препаратов отношение средней терапевтической дозы к высшей разовой дозе составляет от Ѕ до ?. Превышение высшей разовой дозы может привести к токсическим эффектам. В ряде случаев определяются также высшая суточная и/или высшая курсовая доза. Следует отметить, что эффект лекарств зависит не только от дозы, поэтому минимальную дозу, вызывающую токсический эффект, заранее определить невозможно. Учитывая особенности больного (большую массу тела, низкую индивидуальную чувствительность к препарату и др.), врач может в конкретном случае превысить высшую разовую, высшую суточную или высшую курсовую дозу, однако при этом необходимо очень строго подходить к оценке соотношения пользы и вреда от фармакотерапии. Степень ответственности за ошибку при несоблюдении законодательных норм резко повышается.

Дозы, превышающие высшую разовую дозу, в клинике называются токсическими дозами. Дозы, вызывающие эффект, но не превышающие высшую разовую дозу, называются терапевтическими дозами.

Обратите внимание на неоднозначность понятия «токсическая доза». С одной стороны так называют любую дозу, превышающую высшую разовую, независимо от возникающих эффектов, а с другой стороны - любую дозу, которая в данных условиях у данного пациента вызвала возникновение нежелательных дозозависимых эффектов.

Широта терапевтического действия и терапевтический индекс

Широта терапевтического действия - диапазон доз от минимальной эффективной до высшей терапевтической.

Чем больше широта терапевтического действия препарата, тем меньше риск его передозировки вследствие индивидуальной повышенной чувствительности к препарату. Поэтому широта терапевтического действия является показателем безопасности препарата в клинике. В эксперименте показателем безопасности служит терапевтический индекс. Если широта терапевтического действия измеряется в граммах или единицах действия, то терапевтический индекс - в безразмерных единицах.

Терапевтический индекс - отношение средней летальной дозы к средней эффективной дозе.

ТИ = ЛД₅₀ / ЕД₅₀.

Величина терапевтического индекса вычисляется на этапе доклинического исследования препарата и определяет перспективность его применения в клинике. Издавна (с XIX века) принято, что вещества с терапевтическим индексом менее 3 не должны использоваться в качестве лекарственных препаратов. В настоящее время терапевтический индекс у большинства используемых препаратов исчисляется десятками и сотнями.

Кратность

Кратность приема - количество применений лекарственного препарата за единицу времени (чаще всего за день) или время между каждыми двумя последовательными применениями препаратами.

Таким образом, кратность может измеряться либо во введениях за единицу времени (например, «3 раза в день»), либо в единицах времени (например, «через каждые 8 часов»).

Кратность приема лекарства определяет суточную дозу. При применении препаратов, концентрацию которых желательно удерживать на постоянном уровне (химиотерапевтических, противоэпилептических, наркозных и др.), необходимо обеспечить достаточную кратность введения. Как правило, она должна соответствовать установленной для данного препарата продолжительности действия и обеспечивать постоянное поддержание в крови или в области рецепторов терапевтической концентрации препарата.

Терапевтическая концентрация - концентрация препарата в крови или в месте расположения специфических рецепторов, обеспечивающая поддержание основного действия.

Лекарственная форма. Биодоступность. Биофармация. Биоэквивалентность

Наряду с химической структурой, дозой и кратностью приема лекарственного вещества его действие зависит от лекарственной формы. Она может влиять на местные эффекты препарата и на его биодоступность.

Так, ацетилсалициловая кислота чаще всего вызывает язвообразование в желудке именно на том месте, куда таблетка попадает после проглатывания. Поэтому ее прием в порошках или быстрорастворимых таблетках существенно снижает возможность развития этого нежелательного эффекта. Мази в большей степени, чем пасты, способствуют всасыванию содержащихся в них веществ и развитию их резорбтивных эффектов (см. Виды действия лекарств на организм). Не исключено и самостоятельное действие формообразующих лекарственных веществ.

Биодоступность - процентное соотношение количества активного вещества, попавшего в системный кровоток, к введенной в организм дозе.

Понятие биодоступности тесно связано с понятием пресистемной элиминации.

Пресистемная элиминация - снижение количества лекарственного вещества на пути введения до попадания в системный кровоток.

Биодоступность лекарственного вещества зависит от лекарственной формы и пути введения, а также от индивидуальных особенностей всасывания.

В условиях клиники замечено, что препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества в одних и тех же дозах, но выпущенные на разных производствах, могут оказывать не совсем одинаковое действие.

Биофармация - область совместного изучения фармакологии и фармации, изучающая влияние лекарственной формы и технологических особенностей производства препаратов на их фармакологические эффекты.

Важнейшими понятиями, которыми оперирует биофармация, являются фармацевтическая, фармакодинамическая (терапевтическая) эквивалентность и фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность).

Фармацевтическая эквивалентность - соответствие лекарственного вещества, дозы и лекарственной формы препаратов, производимых на различных производствах.

Терапевтическая эквивалентность - соответствие главных, побочных и токсических эффектов двух фармацевтически эквивалентных препаратов.

Биоэквивалентность - соответствие биодоступности двух фармацевтически эквивалентных препаратов.

В настоящее время исследования биоэквивалентности с препаратом, производимым разработчиком, являются важным этапом исследования воспроизведенных препаратов (дженериков).

Путь введения

Среди условий взаимодействия лекарственного препарата с живым организмом определяющее значение имеет путь введения.

Путь введения - способ проникновения лекарственного вещества в организм.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 5. Классификация путей введения (по отношению к желудочно-кишечному тракту)

В естественных условиях газообразные химические вещества, как правило, попадают в организм через дыхательные пути, а жидкие и твердые - через желудочно-кишечный тракт. Лекарственные препараты можно ввести самыми различными путями. Наиболее приспособлен к усвоению экзогенных химических веществ, желудочно-кишечный тракт. Другие пути менее физиологичны. Поэтому все пути введения рационально разделять по отношению к желудочно-кишечному тракту на энтеральные и парентеральные.

Сравнительная характеристика энтеральных путей введения

Энтеральные пути введения - проникновение лекарственного вещества в организм через желудочно-кишечный тракт.

Можно выделить следующие энтеральные пути введения.

Внутрь (через рот, per os);

под язык (sub lingua), а также на десну или внутреннюю поверхность щеки (буккально, buccalis);

ректально (через прямую кишку, per rectum);

интрадуоденально (через двенадцатиперстную кишку, per duodenum).

Энтеральными следует считать также такие пути введения препаратов, как через желудочный зонд, через фистулу и т.д.

Пероральный путь введения наиболее физиологичен. Лекарственные вещества в этом случае проходят тот же путь, что и пищевые вещества: частично или полностью всасываются в желудке и кишечнике, попадают в портальный кровоток, частично обезвреживаются при первом прохождении через печень и только потом попадают в системный кровоток. В результате биодоступность различных препаратов колеблется в очень широких пределах в зависимости от степени их всасывания, а также степени разрушения в желудке и в печени. Многие вещества, такие как бензилпенициллин, тубокурарин, инсулин, при приеме внутрь практически неэффективны. Другие препараты - нитроглицерин, морфин, бензогексоний - для достижения тех же эффектов требуют значительного увеличения доз при введении внутрь по сравнению с дозами при парентеральном введении. А такие препараты, как диазепам, изосорбида динитрат, изониазид всасываются практически полностью.

Даже для одного и того же препарата у разных больных или у одного больного в разных условиях (степень заполнения желудка, наличие в желудочно-кишечном тракте веществ, химически или физически инактивирующих лекарство, состояние кровотока в кишечнике, имеющееся содержание лекарственного вещества в организме и др.) биодоступность может существенно различаться. Это свидетельствует о низкой точности дозирования при пероральном введении препаратов. Скорость всасывания лекарств также подвержена существенным колебаниям в зависимости от химической структуры, лекарственной формы, индивидуальных особенностей и состояния организма. Обычно действие препарата наблюдается не ранее, чем через 15-20 минут.

Преимущества сублингвального пути введения перед приемом внутрь заключаются в ускорении всасывания и повышении биодоступности препарата за счет его попадания через подъязычную вену непосредственно в системный кровоток, минуя желудок и печень. Препараты начинают действовать уже через 1_2 минуты. В то же время, введение препаратов под язык применяется гораздо реже. Оно ограничено в первую очередь неприспособленностью этого отдела желудочно-кишечного тракта к всасыванию. Лишь высокоактивные вещества, очень хорошо проходящие через биологические барьеры, могут использоваться таким образом. К ним относятся, например, нитроглицерин, изадрин. В отдельных случаях используется рефлекторное действие лекарств на рецепторы подъязычной зоны. Так действуют препараты, содержащие ментол (валидол).

Ректальный путь введения (свечи или клизмы) обладает теми же преимуществами, что и сублингвальный. В конечном отделе желудочно-кишечного тракта, как и в начальном, всасывание происходит непосредственно в системный кровоток, минуя печень. Иногда к этому пути введения прибегают при отказе больного принимать препарат через рот (дети, психически больные пациенты) или при невозможности самостоятельного проглатывания (коматозное состояние больного, непроходимость пищевода). Недостатки ректального введения заключаются в трудности как методической, так и психологической. Кроме того, в прямой кишке всасываются далеко не все вещества.

Интрадуоденальный путь введения используется для достижения высокой концентрации лекарств в двенадцатиперстной кишке, т.е. для местного действия. Он проводится с использованием дуоденального зонда и имеет смысл при назначении желчегонных или противоглистных препаратов.

Сравнительная характеристика парентеральных путей введения

Парентеральные пути введения - проникновение лекарственного вещества в организм, минуя желудочно-кишечный тракт.

По особенностям введения и возникающим осложнениям их часто делят на пути введения с нарушением целостности кожных покровов или слизистых оболочек (инъекции) и пути введения без нарушения целостности кожного покрова. Отметим, что среди энтеральных путей введения ни один не приводит к нарушению целостности кожного покрова или слизистых оболочек.

Из инъекционных путей введения наиболее часто применяются следующие:

подкожный;

внутримышечный;

внутривенный.

Именно эти три пути введения называются парентеральными в узком смысле этого слова. Кроме того, инъекции могут быть внутриартериальными, внутрикостными, субарахноидальными, субдуральными, внутрижелудочковыми и др.

Парентеральные пути введения менее физиологичны, более трудны в исполнении и чаще приводят к осложнениям (геморрагии, повреждения тканей на пути введения, местные и системные инфекции). Все пути введения, связанные с нарушением целостности кожного покрова, нуждаются в применении только специально подготовленных, в первую очередь - стерильных - лекарственных препаратов. Преимуществами парентеральных путей введения являются точная дозировка и быстрое наступление эффекта.

Внутривенный путь введения подразумевает попадание препарата непосредственно в системный кровоток. Биодоступность при этом пути введения составляет 100 %. Эффект часто наступает уже во время введения препарата. В вену не допускается введение масляных растворов или суспензий (непрозрачных жидкостей), т.к. это приведет к развитию эмболии легочной артерии или ее ветвей. Требование изотоничности и отсутствия раздражающего действия (повреждение клеток на месте введения) носят относительный характер. Препараты с раздражающими свойствами допускается использовать внутривенно в умеренных количествах при условии медленного или капельного введения.

Внутримышечный и подкожный пути введения проще в исполнении. Действие препарата развивается при внутримышечном пути введения через 3-5 минут, при подкожном - через 5-10 минут. Исключение составляют случаи создания в месте введения депо препарата (например, бициллины). Тогда всасывание происходит постепенно и может продолжаться несколько месяцев. Под кожу и в мышцу допускается введение суспензий и масляных растворов, но не допускается введение препаратов с выраженным раздражающим действием (например, кальция хлорид) или неизотоничных, т.к. это приведет к некрозу тканей на месте введения препарата. Препараты, оказывающие нежелательное местное действие на сосуды (гепарин, адреналин и др.), как правило, вводят не внутримышечно, а подкожно или внутривенно. Объем препарата, который можно вводить в мышцу, ограничен 10_15 мл, под кожу - 2_3 мл.

Другие виды инъекций применяют в основном с целью создания высокой концентрации препарата на месте введения.

Парентеральные пути введения без нарушения целостности кожных оболочек:

накожный (перкутанный) и нанесение на придатки кожи - волосы, ногти;

ингаляции;

инстилляции (вливание жидкостей) и инсуфляции (вдувание порошка) в глаза, нос, уши, гортань или трахею;

интравагинальный (свечи или спринцевания).

Эти пути введения (кроме ингаляционного) предназначены, как правило, для местного действия. Ингаляции позволяют быстро получить желаемый эффект, а при необходимости быстро его прекратить или уменьшить, что используется, например, для управления глубиной наркоза. Ингаляционно могут использоваться газы или летучие жидкости. В редких случаях при помощи специальных аппаратов вдыхаются порошки (кромолин-натрий).

Хронофармакология

Хронофармакология - раздел фармакологии, изучающий влияние биологических ритмов на эффекты лекарственных препаратов.

В общем случае лекарства оказываются наиболее эффективными в то время суток или в то время года, когда наблюдается максимум активности регулируемой функции и, соответственно, максимальная чувствительность рецепторов.

В качестве примера может служить бульшая противовоспалительная эффективность глюкокортикоидов при назначении их в утренние часы. Учет этой закономерности позволяет врачу добиваться необходимого эффекта небольшими дозами препарата, что существенно понижает риск неблагоприятных эффектов. Нитроглицерин также обладает максимальной антиангинальной активностью в первую половину дня, поэтому, при возникновении приступа вечером, дозу препарата рекомендуется повысить.

Эндогенные факторы эффективности лекарств

Характеристики больного, влияющие на эффективность лекарств, включают в себя следующие основные моменты.

Возраст;

пол;

индивидуальные особенности генотипа;

особенности функционирования организма, связанные с образом жизни (острые и хронические заболевания, функциональное состояние различных систем и др.).

Возраст

У детей масса тела меньше, чем у взрослых, поэтому терапевтическая и токсическая концентрации в организме достигаются при применении меньших доз. Высшие разовые и высшие суточные дозы ядовитых и сильнодействующих веществ для детей различного возраста законодательно закреплены в Государственной фармакопее. Имеется специальная таблица для перевода взрослых доз в детские.

Табл. 1 Таблица возрастных доз

Возраст (лет)	Часть дозы взрослого	Возраст (лет)	Часть дозы взрослого
18-20	1	4	1/6
14	Ѕ	2	1/8
8	1/3	1	1/12
6	ј	<1	1/12 - 1/24

Настоящая таблица является лишь грубым отражением влияния возраста на дозу. Для отдельных препаратов, использующихся в педиатрической практике, разработаны свои таблицы, в которых расчет производится не только на год жизни ребенка, но и на килограмм массы тела или на единицу площади поверхности тела. Чаще всего такой расчет оказывается более точным.

Наряду с меньшим объемом распределения вещества имеются и возрастные особенности чувствительности. Ряд лекарственных веществ, таких как наркотические анальгетики и другие средства, угнетающие центральную нервную систему, оказывают на детей более сильное влияние, чем на взрослых, даже при расчете на килограмм массы тела. Это связывают с большей чувствительностью дыхательного центра к различным влияниям и, вследствие этого, с бульшим риском остановки дыхания. Чувствительность для других лекарственных веществ, например, для сердечных гликозидов, у детей, напротив, слабее, чем у взрослых.

Пол и индивидуальные особенности генотипа

Гендерные различия наиболее наглядно проявляются на примере половых гормонов, а также при анализе влияния лекарств на специфические половые функции. В других случаях это менее показательно, однако можно считать установленным, что пристрастие к таким веществам как никотин, алкоголь у женщин развивается раньше, чем у мужчин.

Индивидуальная чувствительность к лекарственному веществу не может быть определена заранее. Она зависит от очень многих факторов и поэтому подчиняется статистическим законам. В популяции чувствительность к лекарствам в целом распределяется по закону Гаусса. Она колеблется около среднего значения, причем, чем больше отклонения от среднего в бульшую или меньшую сторону, тем реже они встречаются в популяции. Существенные отклонения встречаются примерно в 5 % случаев каждое. Индивидуальная повышенная чувствительность называется идиосинкразией, (см. Неблагоприятные виды действия лекарств на больного), а индивидуальная пониженная чувствительность - первичной (врожденной) резистентностью.



Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 6. Индивидуальная чувствительность к лекарствам

Фармакогенетика - раздел фармакологии, изучающий взаимодействие эффектов фармакологических препаратов и генотипа организма.

Фармакогенетические исследования развиваются в двух направлениях: изучение индивидуальных особенностей фармакодинамики и фармакокинетики, связанных с генотипом, и выявление нежелательных изменений генотипа под действием лекарств (мутагенное и канцерогенное действие). Сейчас нас интересует первое направление, на втором мы остановимся ниже.

Известно, что активность различных ферментов в тканях человеческого организма во многом определяется генотипом. В свою очередь, активность ферментов важна как для метаболизма лекарств (фармакокинетика), так и для их механизма действия (фармакодинамика).

Энзимопатия - состояние организма, связанное с недостаточным содержанием или отсутствием какого-либо фермента, обусловленным генетическими факторами.

Некоторые энзимопатии описаны и хорошо изучены. Они передаются по наследству, часто имеют связь с какой-то территорией, расой или национальностью. В качестве примера можно привести распространенный от средиземноморья до южного Китая наследственный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, называемый также фавизмом. Эта энзимопатия через энергетический обмен приводит к недостаточности глутатионредуктазы, входящей в состав антиоксидантной системы, стабилизирующей цитоплазматические мембраны. В этих условиях лекарственные препараты, обладающие окислительными свойствами (сульфаниламиды, салицилаты, противомалярийные препараты), попадая в кровь, вызывают гемолиз вплоть до гемолитической анемии.

Недостаточность уридиндифосфоглюкуронаттрансферазы (УДФГТ), необходимой для глюкуронидизации билирубина и некоторых лекарств (эстрогены, глюкокортикоиды, некоторые сульфаниламиды, парацетамол и др.), приводит к повышению непрямого билирубина и возникновению желтухи при приеме вышеперечисленных лекарств.

Недостаточность бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы) проявляется в удлинении эффектов препаратов, разрушающихся этим ферментом. Наиболее наглядным эффектом при недостаточности псевдохолинэстеразы является удлинение действия деполяризующего миорелаксанта дитилина. Обычно дитилин действует около 10_15 минут, после чего налаживается самостоятельное дыхание. При описываемой энзимопатии препарат очень долго находится в крови, и после короткой операции больной может придти в сознание, но несколько часов быть не в состоянии пошевелиться и даже сделать вдох без аппарата искусственной вентиляции легких. Для борьбы с таким состоянием используют экстренное переливание свежей цитратной крови, содержащей псевдохолинэстеразу.

Вышеописанные энзимопатии являются латентными. Они проявляются лишь после применения лекарственных препаратов и не могут быть определены заранее без специальных исследований. Обычно их обнаруживают лишь при первом применении соответствующего лекарственного вещества. Так как без химического (лекарственного) воздействия никаких патологических проявлений не возникает, подобную энзимопатию нельзя считать заболеванием, но желательно учитывать при назначении лекарств.

Особенно наглядно это положение проявляется в случаях существенных колебаний активности ферментов в пределах нормальных величин. Так, среди здоровых людей имеется две генетические субпопуляции, различающихся по скорости ацетилирования различных субстратов: так называемые «медленные ацетиляторы» и «быстрые ацетиляторы». Оба варианта следует признать нормальными, однако продолжительность действия лекарств, подвергающихся ацетилированию (некоторые сульфаниламиды, изониазид и др.), может различаться у них в несколько раз, что следует учитывать при назначении этих лекарств.

Особенности функционирования организма, связанные с образом жизни и с имеющимися заболеваниями

Действие препаратов может зависеть и от особенностей функционирования организма, не связанных с генотипом. Очевидно влияние на резорбтивные эффекты лекарств (см. Виды действия лекарств на организм) массы тела. Наряду с увеличением объема распределения и снижением концентрации лекарства в крови большая масса тела изменяет и характер распределения, т.к. многие жирорастворимые вещества депонируются в жировой ткани.

Такие вредные привычки, как курение, прием наркотиков или алкоголя также сказываются на эффектах лекарств. Например, никотин ослабляет действие сосудорасширяющих препаратов, а алкоголь усиливает эффекты средств, угнетающих центральную нервную систему.

Одним из эндогенных факторов, влияющих на действие лекарств, являются приобретенные в течение жизни заболевания.

Например, недостаточность функции печени удлиняет действие лекарств, элиминирующих при участии этого органа, а почечная недостаточность способствует накоплению лекарств, выводящихся в неизмененном виде.

Ганглиоблокаторы препятствуют осуществлению как симпатической, так и парасимпатической иннервации внутренних органов. Результирующий эффект на функции того или иного органа будет зависеть от преобладания в нем одного из этих отделов вегетативной нервной системы. Так, в кишечнике ганглиоблокаторы будут действовать как антагонисты парасимпатической нервной системы, а в сосудах препятствовать симпатической иннервации. В сердце у здорового человека обычно преобладает тонус парасимпатического отдела, поэтому ганглиоблокаторы вызывают тахикардию. Однако при сердечной недостаточности, связанной с повышением активности симпатической иннервации сердца, эти препараты способствуют урежению сердечных сокращений.

Достаточно часто применяются препараты, механизмом действия которых является угнетение каких-либо патологических процессов (боли, воспаления, лихорадки, спазма, отеков и т.д.). Очевидно, что их эффекты (соответственно обезболивающий, противовоспалительный, жаропонижающий, спазмолитический, противоотечный) будут проявляться только на фоне имеющейся патологии. В то же время другие их эффекты, в т.ч. и токсические, будут наблюдаться и у здорового человека.

Состояние организма изменяется и при приеме лекарств, поэтому назначение одних препаратов может повлиять на эффекты других (см.

Явления, возникающие при совместном назначении лекарств).

Общие вопросы фармакодинамики

Первичная фармакологическая реакция - химическое (или физико-химическое) взаимодействие лекарственного вещества с какой-либо структурой организма, запускающее процесс, приводящий к фармакологическому эффекту.

Первичная фармакологическая реакция - это пусковое звено, начинающее ответ организма на лекарство.

Рецептор - структура, с которой лекарство взаимодействует в организме.

«Corpora non agun nisi fixata» (П. Эрлих). Рецепторы, изучаемые в фармакологии, взаимодействуют с лекарственными веществами, то есть являются хеморецепторами.

Специфические и неспецифические рецепторы

По возникновению первичной фармакологической реакции рецепторы делятся на специфические и неспецифические.

Специфический рецептор - рецептор, при взаимодействии с которым развивается первичная фармакологическая реакция.

Основные типы специфических рецепторов представлены на Рис. 7. У многих специфических рецепторов установлена физиологическая роль. Они являются воспринимающими элементами в системах естественной регуляции функций организма и его составных частей. Рецепторы взаимодействуют с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами и др.) и инициируют запуск внутриклеточных биохимических реакций приводящих к физиологическому эффекту (чаще всего через систему G_белков, а также вторичых мессенджеров или ионных каналов).

Эндогенные лиганды - химические вещества, участвующие в естественной регуляции физиологических функций.

При взаимодействии специфического рецептора с лекарственным веществом возникают фармакологические эффекты, заключающиеся в появлении или предотвращении соответствующих этому рецептору физиологических эффектов (см. Типы действия лекарств на специфические рецепторы).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 7. Основные типы специфических рецепторов

Некоторые лекарства (миорелаксанты, бензодиазепины) непосредственно связываются со структурами ионных каналов и влияют на их проницаемость.

В ряде случаев функцию специфических рецепторов лекарств в организме выполняют различные ферменты (моноаминооксидаза, ацетилхолинэстераза). При взаимодействии с лекарственными веществами активность ферментов изменяется (чаще понижается). В этом случае воспринимающая структура (фермент) обычно называется не рецептором, а акцептором лекарственного вещества.

Отдельные препараты (стероидные гормоны, жирорастворимые витамины) способны связываться со специфическими рецепторами в ядре. Чаще всего этому предшествует взаимодействие препарата с цитоплазматическими рецепторами и проникновение комплекса препарата с первичным рецептором в ядро. Результатом ядерной рецепции является изменение синтеза специфической информационной РНК.

Неспецифические (молчащие) рецепторы - структуры организма, взаимодействующие с лекарством без запуска процесса, приводящего к фармакологическому эффекту.

Неспецифическими рецепторами следует считать белки в плазме крови или на пути введения препарата, обеспечивающие его депонирование. Отсутствие специфических рецепторов не означает отсутствия фармакологических эффектов. Например, эфир для наркоза или спирт этиловый вызывают последовательную дезинтеграцию центральной нервной системы вследствие изменения свойств биологических мембран, т.е не запуская, а лишь нарушая течение физиологических процессов.

Взаимодействие различных лекарств со специфическими рецепторами эндогенных лигандов приводит к различным эффектам.

Типы действия лекарств на специфические рецепторы

По эффектам взаимодействия со специфическими рецепторами лекарства делят на:

Агонисты (миметики);

Полные;

Парциальные;

Антагонисты (блокаторы, литики);

Агонисты-антагонисты.

Агонисты, наряду с химическим сродством к рецептору, характеризуются и внутренней активностью, т.е. под их влиянием, как и под влиянием эндогенных лигандов, рецептор запускает цепь реакций, приводящих к эффекту.

Многие из этих реакций связаны с открытием ионных каналов (например, при возбуждении ?_адренорецепторов открываются каналы для Ca²⁺) или с изменением активности ферментов (при возбуждении ?_адренорецепторов активизируется аденилатциклаза). Другими возможными пострецепторными посредниками могут выступать инозитол_3_фосфат, G_белки и др.

Таким образом, агонисты рецепторов воспроизводят эффекты их эндогенных лигандов, т.е. являются миметиками.

Внутренняя активность, (т.е. эффективность) полных агонистов является максимально возможной при возбуждении данного типа рецепторов. Парциальные (частичные) агонисты не дают полного эффекта. Их внутренняя активность невелика в связи с неполным совпадением с соответствующими структурами рецептора. Например, морфин - полный агонист опиоидных рецепторов, бупренорфин - частичный. При связывании с парциальным агонистом, как и при связывании с антагонистом, рецептор теряет возможность активизироваться эндогенными лигандами. Таким образом, парциальные агонисты обладают и свойствами агонистов, и свойствами антагонистов. Если блокирующие свойства парциального агониста в клинике являются преобладающими, то такой препарат называют уже не парциальным агонистом, а антагонистом с собственной активностью. Примером такого препарата может явиться в_адреноблокатор пиндолол.

Антагонисты обладают, как правило, даже более сильным, чем агонисты, химическим сродством к рецептору, но лишены внутренней активности. При соединении с ними рецептор не переходит в активное состояние и теряет способность активироваться эндогенными лигандами и их миметиками. Например, для опиоидных рецепторов антагонистом является налоксон.

Агонисты-антагонисты разнонаправлено влияют на разные подтипы одного и того же рецептора (большинство рецепторов эндогенных лигандов имеют подтипы, отличающиеся друг от друга по структуре и по способности взаимодействовать с различными лекарствами). Например, пентазоцин - агонист опиоидных k_рецепторов и антагонист опиоидных m_рецепторов.

Виды действия лекарств на организм

Местное и резорбтивное действие

Местное действие - такое действие, которое развивается на пути введения лекарства до его всасывания в кровь.

Местное действие не зависит от дозы и определяется только концентрацией вещества, так как нет его распределения по организму. Выбор концентрации зависит от желаемого эффекта и не зависит от массы тела или возраста больного. Часто это действие используется в дерматологии. Например, салициловая кислота в концентрации до 5 % оказывает кератопластическое действие, т.е. усиливает ороговение и ускоряет регенерацию эпителия кожи, а в концентрациях более 5 % - кератолитическое действие, т.е. препятствует ороговению и нарушает деление эпителиоцитов.

Резорбтивное (системное) действие - эффекты лекарства, развивающиеся после его всасывания в системный кровоток.

Время, проходящее между введением препарата и развитием резорбтивного действия, зависит от пути введения. При внутрисосудистом введении время минимально. При других путях введения начало резорбтивного действия зависит от времени попадания лекарственного вещества в системный кровоток. Действие развивается постепенно, пропорционально повышению концентрации препарата в крови.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 8. Классификация видов действия (по отношению к попаданию в системный кровоток)

В некоторых случаях действие не может быть отнесено ни к местному, ни к резорбтивному. Это возможно, если действие развивается до всасывания вещества в кровь, но проявляется не на месте введения, а в другом месте. Механизм действия вещества в данном случае обычно включает рефлекторный компонент.

Терапевтическое и токсическое действие

Терапевтическое действие - эффект препарата, проявляющийся при приеме его терапевтических доз.

Терапевтическое действие может быть главным и побочным (см. ниже).

Токсическое действие - неблагоприятное действие препарата, связанное с его передозировкой.

В отличие от пищевых веществ (в т.ч. от биологически активных добавок к пище) все лекарственные препараты имеют высшую разовую дозу. Превышение высшей разовой, высшей суточной или высшей курсовой дозы для данного возраста приводит к абсолютной передозировке лекарственного вещества. Однако официальные дозы не могут учитывать всех индивидуальных особенностей организма, а также особенностей взаимодействия различных лекарств. В связи с этим, необходимо помнить о возможности относительной передозировки препарата, которая возникает при приеме терапевтических доз.

Токсическим действием может явиться как усиление эффекта, имевшегося у препарата в терапевтических дозах, так и какой-либо новый эффект, возникший при увеличении дозы препарата.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Главное и побочное действие

Рис. 9. Классификация видов действия (по отношению к цели использования)

Как уже указывалось, терапевтическое действие может быть главным и побочным.

Главное (основное) действие - то действие препарата, для которого он назначается врачом у данного больного.

Как правило, лекарственные препараты обладают целым рядом эффектов в самых различных органах и тканях. Врач может использовать в целях лечения, профилактики или диагностики любой из них или любую их комбинацию. Это действие и будет являться главным.

Например, атропин понижает секрецию пищеварительных желез и повышает атриовентрикулярную проводимость. При лечении обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больного с сопутствующей внутрисердечной блокадой оба этих эффекта будут компонентами главного терапевтического действия, и атропин может оказаться препаратом выбора.

Часто в учебниках и справочниках в целях систематизации данных все лекарства разбиты по основным эффектам (например, группа желчегонных, противовоспалительных, противогистаминных и т.д. средств). В данном случае под главным действием понимается эффект, которому посвящен данный раздел. Обычно каждый препарат подробно разбирают лишь один раз, а в разделах, посвященным другим эффектам препарата, обходятся ссылками. Однако это не означает, что все прочие эффекты не могут быть главными у конкретного больного.

...