Мочегонные средства
Характеристика мочегонных средств, подавляющих реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах. Реабсорбция при участии карбоангидразы. Осмотические средства. Сильнодействующие диуретики (ингибиторы симпорта). Показания к применению данных препаратов.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | статья |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 23.09.2017 |
| Размер файла | 34,9 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Мочегонные средства, подавляющие реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах
1. Ингибиторы карбоангидразы
Ацетазоламид (диакарб) с помощью сульфонамидной группы блокирует цинксодержащий активный центр карбоангидразы различных тканей. В отличие от противомикробных сульфаниламидов у ацетазоламида сульфонамидная группа присоединена не к ароматическому кольцу, а к гетероциклу тиадиазина.
Карбоангидраза ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. В щеточной каемке апикальной мембраны проксимальных канальцев функционирует изофермент карбоангидраза II, в цитоплазме локализована карбоангидраза IV.
Реабсорбция №+ при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов.
• В апикальной мембране нефроцитов происходит антипорт вход в клетки №+ в обмен на выход в первичную мочу H+. Электрохимический градиент для входа №+ создает №+, К+-зависимая АТФаза базолатеральной мембраны.
• В моче образуется угольная кислота:
* Карбоангидраза II щеточной каемки катализирует дегидратацию угольной кислоты с образованием углекислого газа:
* Углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при участии цитоплазматической карбоангидразы IV присоединяет воду с образованием угольной кислоты:
* Угольная кислота вследствие низкой концентрации Н+ в цитоплазме диссоциирует на ионы:
Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотно-щелочного равновесия.
При блокаде карбоангидразы ацетазоламидом нарушаются дегидратация угольной кислоты в первичной моче и ее образование в цитоплазме нефроцитов, поэтому снижаются реабсорбция №+, HCOзи выход в мочу H+. Реакция мочи смещается в щелочную сторону ^=8,0).
Ацетазоламид повышает экскрецию №+ до 3-5%, К+ до 70%, HCOздо 35%, значительно увеличивает выведение фосфатов (в щелочной среде образуются плохореабсорбируемые двухзамещенные фосфаты), слабо повышает выведение ^-, не влияет на экскрецию Ca2+, Мд2+, при длительном применении нарушает секрецию мочевой кислоты, ухудшает кровоток в почках.
Ацетазоламид оказывает слабый мочегонный эффект, так как в дистальных отделах нефрона компенсаторно возрастает реабсорбция NaHCOз. Небольшая часть бикарбоната реабсорбируется без участия карбоангидразы. HCOз-, увеличивая отрицательный электрический заряд на апикальной мембране дистальных отделов нефрона, стимулирует секрецию К+.
Ацетазоламид усиливает экскрецию НСО3в большей степени, чем выведение &-. Резервы бикарбоната постепенно истощаются, что вызывает метаболический гиперхлоремический ацидоз. Через несколько дней терапии наступает привыкание из-за гиперхлоремического ацидоза и усиления канальцево-клубочковой обратной связи.
Ацетазоламид блокирует карбоангидразу не только в почках, но и в других тканях. мочегонный реабсорбация ингибитор диуретик
• В ресничном (цилиарном) теле глаза тормозит секрецию внутриглазной жидкости.
• В мягкой мозговой оболочке подавляет продукцию ликвора, что приводит к снижению внутричерепного давления и уменьшению возбудимости нейронов.
• В париетальных клетках желез желудка нарушает образование соляной кислоты.
Ацетазоламид также расширяет сосуды головного мозга и улучшает мозговой кровоток, уменьшает нейропатическую боль. Он хорошо всасывается из кишечника. Мочегонное действие наступает через 2 ч после приема, достигает максимума спустя 6 ч и длится 12 ч. Связь с белками плазмы 90-95%. Выводится почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет 6-9 ч.
Ацетазоламид назначают внутрь курсами по 3-5 дней с перерывом на 2-3 дня. Перерыв необходим, чтобы восполнились щелочные резервы крови и компенсировался гиперхлоремический ацидоз.
Ацетазоламид применяют для курсового лечения открытоугольной глаукомы и купирования глаукоматозного криза, терапии внутричерепной гипертензии, гидроцефалии, дисциркуляторной энцефалопатии, парциальных припадков и абсансов при эпилепсии, посттравматической головной боли, острой горной болезни. Его назначают также при сердечно-легочной недостаточности, эмфиземе легких, для коррекции гипохлоремического алкалоза, гиперкалиемии и гиперфосфатемии. Ацетазоламид, создающий щелочную реакцию мочи, можно использовать для растворения цистиновых камней в почках и для лечения нетяжелых отравлений лекарствами-кислотами (салицилатами, барбитуратами), поскольку в щелочной среде органические кислоты диссоциируют, утрачивают растворимость в липидах и способность реабсорбироваться простой диффузией.
В последнее время ацетазоламид применяют при центральной форме синдрома ночного апноэ, включая апноэ новорожденных. Эта форма апноэ характеризуется нарушением дыхания и уменьшением насыщения крови кислородом без изменений механических свойств легких и проходимости дыхательных путей. Центральное ночное апноэ возникает в результате повреждения дыхательного центра и хеморецепторных зон при неврологических заболеваниях, вегетативных и альвеолярных гиповентиляционных расстройствах, сердечной недостаточности. У новорожденных причиной ночного апноэ является пониженная чувствительность дыхательного центра к углекислому газу, эпизоды апноэ провоцируются резким запрокидыванием головы, рвотой, болью, перегреванием. Лечебное действие ацетазоламида при центральном ночном апноэ основано на развитии гиперхлоремического ацидоза, повышающего возбудимость дыхательного центра.
При применении ацетазоламида возможен ряд побочных эффектов.
Выраженная гипокалиемия.
• Гиперхлоремический ацидоз.
• Образование в почках камней из-за осаждения фосфата кальция в щелочной среде.
• Снижение кислотности желудочного сока.
• Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.
• Аллергические реакции, в редких случаях аллергический (эозинофильный) миокардит.
Гипокалиемия проявляется сонливостью, нарушением ориентации, парестезиями, паралитической непроходимостью кишечника, нефропатией, нарушениями сердечного ритма. Для коррекции гипокалиемии ограничивают употребление поваренной соли (2,0-2,5 г/сут), назначают диету, обогащенную калием, применяют калия и магния аспарагинат. При тяжелом гиперхлоремическом ацидозе внутривенно вводят натрия гидрокарбонат.
Ацетазоламид противопоказан при тяжелой дыхательной недостаточности (из-за невозможности компенсации метаболического ацидоза увеличением вентиляции легких), уремии, сахарном диабете, недостаточности надпочечников, гипокалиемии, склонности к ацидозу, в первые 3 мес беременности. У больных циррозом печени терапия ацетазоламидом, усиливая гипокалиемию, создает опасность печеночной энцефалопатии (увеличивается реабсорбция аммиака).
Создан ингибитор карбоангидразы топического действия для применения при открытоугольной глаукоме дорзоламид. Он уменьшает продукцию внутриглазной жидкости на 50% через 2 ч после применения в глазных каплях. Длительность гипотензивного эффекта составляет 12 ч. Привыкание к дорзоламиду не развивается в течение года постоянного употребления. Побочные эффекты: кратковременное жжение в глазу (у 80% больных), чувство горечи во рту (у 15%), аллергический конъюнктивит, поверхностный точечный кератит, повышение контрастной чувствительности. Реже возникают резорбтивные токсические эффекты: головная боль, повышенная утомляемость, эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия. Дорзоламид противопоказан при непереносимости сульфаниламидов, заболеваниях печени и почек, беременности, грудном вскармливании.
2. Мочегонные средства, подавляющие реабсорбцию в петле нефрона Осмотические мочегонные средства
Осмотические диуретики являются высокополярными веществами (маннитол, мочевина). Шестиатомный спирт маннитол не проникает через гистогематические барьеры (за исключением гломерулярного фильтра),мочевина обладает слабой способностью поступать из кровеносного русла в интерстициальную жидкость.
При внутривенном введении маннитола и мочевины значительно возрастает осмотическое давление крови, что вызывает переход воды из клеток и межклеточного пространства в кровь. ОЦК вначале увеличивается, но затем по мере развития мочегонного эффекта уменьшается. Осмотические диуретики снижают вязкость крови, стимулируют секрецию предсердного натрийуретического пептида, угнетают продукцию ренина.
В качестве мочегонного средства используют гидруретик маннитол. Он улучшает кровоснабжение почек, стимулируя образование сосудорасширяющих факторов простагландина Е2 и простациклина в эндотелии почечной артерии. Хорошо фильтруется в клубочках, но как полярное вещество не реабсорбируется. Повышает осмотическое давление первичной мочи, способствует удалению ионов и мочевины из мозгового слоя почек через расширенные сосуды в кровоток. В результате ликвидируется осмотический градиент, необходимый для реабсорбции воды из нисходящего колена петли нефрона. В восходящее колено поступает разбавленная моча с низкой концентрацией №&, что снижает градиент реабсорбции ионов.
Маннитол увеличивает экскрецию № до 5-8%, умеренно увеличивает экскрецию К+, ^, Ca +, Мд +, С1-,
НС03и фосфатов, вариабельно изменяет кислотно-щелочное равновесие крови может вызывать как ацидоз, так и алкалоз.
Маннитол вводят внутривенно в виде 10-20% растворов. Диурез усиливается через 15-20 мин и сохраняется на повышенном уровне в течение 4-5 ч. Период полуэлиминации маннитола составляет 0,25-1,7 ч.
Маннитол применяют в качестве дегидратирующего и мочегонного средства по следующим показаниям.
• Острый приступ глаукомы и подготовка больных глаукомой к хирургическому лечению.
• Отек мозга у пациентов с неповрежденным ГЭБ. Маннитол снижает внутричерепное давление на 60-80% и уменьшает набухание нейронов, стабилизирует лизосомы, подавляет перекисное окисление липидов.
• Острый канальцевый некроз при шоке, сепсисе, гемолитической реакции и интоксикациях. Маннитол улучшает кровоснабжение почек и увеличивает фильтрацию, удаляет детрит из канальцев, снижает концентрацию нефротоксинов в первичной моче, противодействует набуханию нефроцитов.
• Гипоосмолярный диализный синдром. Маннитол препятствует быстрому снижению осмотического давления внеклеточной жидкости и набуханию клеток, падению АД и развитию отека головного мозга.
• Профилактика ишемии почек при операциях с экстракорпоральным кровообращением.
• Необходимость гемодилюции и форсированного диуреза при отравлениях (до наступления стадии анурии).
Передозировка осмотических диуретиков сопровождается сильной дегидратацией, артериальной гипотензией, тромбозом, жаждой, диспепсическими расстройствами и галлюцинациями. При травматическом отеке мозга осмотические диуретики, проникая через поврежденный ГЭБ, привлекают за собой воду.
Мочевина оказывает раздражающее действие на венозную стенку и создает опасность тромбофлебита. При попадании мочевины под кожу развивается некроз.
Осмотические диуретики противопоказаны при отеке легких у больных сердечной недостаточностью, так как они увеличивают ОЦК, венозное и артериальное давление, давление в малом круге кровообращения и вследствие этого преди постнагрузку на сердце. Осмотические диуретики не назначают в стадии анурии при почечной недостаточности, отеке мозга с повреждением ГЭБ, внутричерепном кровотечении. Мочевина противопоказана при уремии и печеночной недостаточности.
Мочегонные средства, подавляющие реабсорбцию в петле нефрона Сильнодействующие диуретики (ингибиторы симпорта Na+-K+-2Cl)
Сильнодействующие диуретики оказывают наиболее мощное мочегонное действие. Информация о лекарственных средствах этой группы представлена в табл. 35-3. По силе мочегонного действия их можно расположить в убывающем порядке: буметанид > торасемид > фуросемид > этакриновая кислота.
Сильнодействующие диуретики являются органическими кислотами. Фуросемид и буметанид имеют сульфонамидную группу, торасемид является производным сульфонилмочевины, этакриновая кислота пролекарство, производное дихлорфеноксиуксусной кислоты. Активное соединение образуется после связывания метиленовой группы этакриновой кислоты с сульфгидрильной группой цистеина.
Сильнодействующие диуретики секретируются в проксимальных извитых канальцах при участии транспортера органических анионов 3-го типа, поступают в первичную мочу и с ее током достигают толстого сегмента восходящего колена петли нефрона. Здесь, в апикальной мембране нефроцитов, они ингибируют симпорт №+-К+-2С1-, блокируя участок связывания С1на белке-симпортере.
Сильнодействующие диуретики повышают синтез простагландинов группы E и простациклина из арахидоновой кислоты жировых депо. Эти вещества расширяют почечную артерию и улучшают кровоснабжение почек. В нефроцитах диуретики инактивируют №+, К+-зависимую АТФазу базолатеральной мембраны, микросомальную Са2+-зависимую АТФазу, аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, дегидрогеназу простагландинов, нарушают тканевое дыхание.
Под влиянием сильнодействующих диуретиков экскретируемая фракция №+ увеличивается до 15-25%, возрастает экскреция К+, Н+,
Са2+, Мд2+, С1-. Диуретики с сульфонамидной группой, ингибируя карбоангидразу в проксимальных извитых канальцах, стимулируют экскрецию HCOзи фосфатов. Этакриновая кислота ослабляет действие вазопрессина (АДГ) в собирательных трубочках.
В просвете восходящего колена петли уменьшается положительный заряд, вызываемый в норме циклическим транспортом ^. Это уменьшает реабсорбцию Ca2+ и 1^^, развивается выраженная гипомагниемия. Потерю Са2+ компенсирует его реабсорбция в дистальных извитых канальцах.
В дистальных канальцах и корковом сегменте собирательных трубочек в ответ на поступление большого количества и воды происходит избыточная секреция ^ и ^. Гипокалиемия в наименьшей степени развивается при приеме торасемида вследствие его антагонизма с альдостероном. Торасемид подавляет секрецию альдостерона корой надпочечников и нарушает его связывание с рецептором в нефроцитах дистальных извитых канальцев.
Сильнодействующие диуретики вызывают метаболический гипохлоремический алкалоз, так как увеличивают секрецию в мочу ^, в большей степени повышают экскрецию ^-, чем HCOз-.
Мочегонное действие фуросемида и торасемида сохраняется при снижении клубочковой фильтрации до 5-10 мл/мин, остальные диуретики эффективны при клубочковой фильтрации не менее 30 мл/мин. Сильнодействующие диуретики ослабляют канальцево-клубочковую обратную связь, препятствуя входу в клетки плотного пятна, а также тормозят секрецию ренина.
Сильнодействующие диуретики расширяют артерии и вены. Расширение артерий вызывает гипотензию. Венозное депонирование крови снижает преднагрузку на сердце. Внеклеточная вода удаляется из тканей через расширенные вены в кровь. В гладких мышцах сосудов сильнодействующие диуретики блокируют симпорт №+-К+-СГ с уменьшением в цитоплазме содержания №+ и активацией функции Ыа+/Са2+-обменника. Этот обменник возвращает в гладкие мышцы ионы натрия в обмен на удаление во внеклеточную среду ионов кальция.
Как известно, увеличение ОЦК и содержания №+ в крови необходимо в начальном периоде ХСН для поддержания сердечного выброса и достаточного кровоснабжения органов. При увеличении диастолического объема и давления крови в левом желудочке усиливаются сердечные сокращения по механизму ФранкаСтарлинга. В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания, возникает миогенная дилатация с уменьшением силы сердечных сокращений.
Диуретики повышают венозное депонирование крови (уже в первые 10 мин после внутривенного введения), уменьшают ОЦК и давление наполнения левого желудочка (преднагрузку), создавая условия для восстановления механизма Франка-Старлинга и усиления сократительной функции миокарда.
Больным с систолической дисфункцией левого желудочка и застоем крови (11-111 функциональный класс ХСН) сильнодействующие диуретики, а также гидрохлоротиазид и тиазидоподобные диуретики назначают как можно позже в течение заболевания: при недостаточной эффективности ингибиторов АПФ и ограничения употребления поваренной соли (до 5 г/сут) и жидкости (до 1,5 л/сут). Диуретики назначают в малых дозах, комбинируют с ингибиторами АПФ, блокаторами АТгрецепторов, р-адреноблокаторами. Калийсберегающие диуретики добавляют, если ингибиторы АПФ не устраняют гипокалиемию.
Торасемид в малых дозах (2,5-5,0 мг/сут) снижает АД и препятствует ремоделированию сердца без влияния на суточную экскрецию ионов и воды.
Сильнодействующие диуретики хорошо всасываются в кишечнике. Около 90-99% их молекул связываются с альбуминами. При приеме препаратов внутрь скорость образования мочи возрастает в течение первого часа и сохраняется на высоком уровне в течение 4-6 ч. Продолжительность мочегонного эффекта торасемида составляет 12 ч. После внутривенного введения мочегонный эффект наступает через 5-15 мин и длится 2-4 ч.
Около 60-65% дозы фуросемида и буметанида выводится в неизмененном виде почками, 70-80% дозы торасемида подвергается биотрансформации в печени при участии CYP2С9. При тяжелой почечной недостаточности печеночный клиренс торасемида возрастает втрое, в результате этого общий клиренс снижается всего на 30-40%.
Показания к применению сильнодействующих диуретиков следующие.
• Острая и хроническая сердечная недостаточность (11-111 функционального класса).
• Отек легких, сердечная астма.
• Цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом.
• Отеки при нефротическом синдроме.
• Гипертонический криз, эклампсия.
• Артериальная гипертензия (применяют торасемид).
• Необходимость форсированного диуреза при отравлениях водорастворимыми токсинами.
• Гиперкальциемический криз при длительном постельном режиме, грубой пальпации паращитовидных желез, приеме антацидных средств.
При лечении сильнодействующими диуретиками возможен ряд побочных эффектов.
• Гипокалиемия и гипомагниемия (реже гипокальциемия).
• Гипохлоремический алкалоз.
• Дегидратация, внезапно возникающий профузный диурез (за сутки выделяется до 6-10 л воды).
• Ухудшение экскреции мочевины и креатинина.
• Ортостатическая гипотензия.
• Неврит слухового нерва с обратимой нейросенсорной тугоухостью (нарушаются электролитный гомеостаз эндолимфы внутреннего уха и снабжение кислородом клеток спирального органа).
• Гиперурикемия с обострением подагры (снижается секреция мочевой кислоты в проксимальных извитых канальцах из-за конкуренции с диуретиками за связь с белками-транспортерами, возрастает реабсорбция мочевой кислоты в ответ на значительную потерю жидкости).
• Гипергликемия (нарушаются транспорт глюкозы через мембраны клеток печени и скелетных мышц и ее внутриклеточная утилизация, уменьшаются секреция инсулина и активность рецепторов этого гормона).
• Увеличение концентрации в плазме крови холестерина атерогенных ЛНП, триглицеридов, снижение содержания холестерина ЛВП (в первые 3-6 мес терапии).
• Интерстициальный нефрит.
• Образование в почках оксалатных и фосфатных камней.
• Острый панкреатит (очень редко).
• Кожная сыпь, фотодерматоз, лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические расстройства.
Специфические побочные эффекты этакриновой кислоты: желудочные кровотечения у больных язвенной болезнью, боль по ходу вены и тромбофлебит при внутривенном введении. Этакриновая кислота обладает выраженной отои вестибулотоксичностью. Как правило, этакриновую кислоту назначают при непереносимости диуретиков с сульфонамидной группой. Торасемид лишь незначительно изменяет концентрацию мочевой кислоты, глюкозы и холестерина в крови, не вызывает гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии.
При внезапном прекращении терапии сильнодействующими диуретиками иногда возникает синдром отдачи со значительным снижением мочеобразования и выраженным калийурезом. Исключение составляет прекращение приема диуретика длительного действия торасемида, не сопровождающееся задержкой ионов натрия и воды и экскрецией ионов калия.
Сильнодействующие диуретики противопоказаны при гипокалиемии, дегидратации, алкалозе, печеночной недостаточности (усиливают печеночную энцефалопатию), тяжелой почечной недостаточности, механической непроходимости мочевыводящих путей, сахарном диабете, панкреатите, повышенной чувствительности, терапии аминогликозидными антибиотиками (усиливается вестибулои ототоксичность), в первой половине беременности (ухудшают плацентарный кровоток), во время грудного вскармливания. Этакриновую кислоту не назначают при язвенной болезни и детям до двух лет.
4. Мочегонные средства, подавляющие реабсорбцию в дистальных извитых канальцах Тиазиды и тиазидоподобные диуретики (ингибиторы симпорта Na+-Cl)
Наиболее популярное средство группы тиазидов производное бензотиадиазина с сульфонамидной группойгидрохлоротиазид.
Гидрохлоротиазид является слабой кислотой и, подобно сильнодействующим диуретикам, подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах (с помощью транспортера органических анионов 1 -го типа). С током первичной мочи он достигает начальных отделов дистальных извитых канальцев. Подавляет в их апикальной мембране симпорт №+-С1-, присоединяясь к участку связывания С1на белке-симпортере. Умеренно ингибирует карбоангидразу проксимальных извитых канальцев, нарушает биоэнергетику почек, подавляет транспорт жирных кислот из крови в нефроциты.
Гидрохлоротиазид не изменяет или ухудшает кровоснабжение почек. Его мочегонный эффект прекращается у пациентов с клубочковой фильтрацией ниже 30 мл/мин. При тяжелых формах сердечной и почечной недостаточности мочегонное действие отсутствует.
Под влиянием гидрохлоротиазида увеличивается экскреция №+ (до 5-10%), К+, Н+, Мд2+, С1", незначительно возрастает выведение НС03и фосфатов, задерживается в крови Са
Реабсорбция Ca2+ усиливается в проксимальных извитых канальцах и петле нефрона по механизму обмена Na+/Ca2+. Гиперкальциемия подавляет секрецию паратиреоидина паращитовидными железами, что нарушает реабсорбцию Mg2+ в толстом сегменте восходящего колена петли. K+ и H+ секретируются в дистальных извитых канальцах и корковом сегменте собирательных трубочек дальше места действия гидрохлоротиазида.
Умеренный мочегонный эффект гидрохлоротиазида обусловлен скромной ролью дистальных извитых канальцев в реабсорбции Na+. Гидрохлоротиазид не нарушает канальцево-клубочковой обратной связи. Аналогично сильнодействующим диуретикам он вызывает гипохлоремический алкалоз.
Гидрохлоротиазид значительно снижает АД при артериальной гипертензии, так как уменьшает ОЦК и расширяет сосуды. В гладких мышцах артерий и вен он нарушает вход Na+, Ca2+ и воды, уменьшает плотность и чувствительность циторецепторов, реагирующих на сосудосуживающие вещества. Гипотензивное влияние гидрохлоротиазида утрачивается после удаления почек и при отрицательном балансе Na+ у экспериментальных животных. Гидрохлоротиазид не расширяет сосуды в экспериментах in vitro.
Гидрохлоротиазид назначают больным артериальной гипертензией, особенно он эффективен при изолированной систолической и низкорениновой объемзависимой артериальной гипертензии у пожилых больных. Эффективность гидрохлоротиазида выше у женщин. Лечебный эффект наступает через 2-4 нед курсового приема, при этом значительно снижается риск мозгового инсульта, инфаркта миокарда и ХСН.
Гидрохлоротиазид обычно назначают в суточной дозе 12,5 мг. Максимальная суточная доза составляет 25 мг. При отсутствии гипотензивного действия в этой дозе терапию дополняют калийсберегающим диуретиком, ингибитором АПФ, блокатором АТГ рецепторов или p-адреноблокатором (не доказана эффективность комбинации с блокаторами кальциевых каналов).
Достоинством гидрохлоротиазида является кальцийсберегающее действие, препятствующее прогрессированию остеопороза у пожилых больных и развитию мочекаменной болезни. Более того, при остеопорозе гидрохлоротиазид повышает концентрацию в крови маркеров новообразования кости Nтелопептида и остеокальцина, снижает концентрацию маркеров резорбции костной ткани оксипролина и щелочной фосфатазы.
Гидрохлоротиазид всасывается из кишечника (65-75%), оказывает мочегонное действие через 1-2 ч после приема и в течение 10-12 ч. Выводится из организма в неизмененном виде, имеет период полуэлиминации 2,5 ч.
Гидрохлоротиазид назначают внутрь в течение 3-7 дней с перерывом на 3-4 дня или при длительной терапии -
2- 3 раза в неделю. Показания к применению гидрохлоротиазида следующие:
• ХСН (II-III функционального класса);
• артериальная гипертензия (самостоятельно и в комбинации с антигипертензивными средствами);
• цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;
• отеки при нефротическом синдроме, хронической почечной недостаточности, за исключением тяжелых форм с нарушением клубочковой фильтрации;
нефрогенный несахарный диабет;
отеки, вызванные терапией АКТГ и глюкокортикоидами;
гипокальциемия, остеопороз, гипервитаминоз D;
• бромизм (препятствует связыванию Br с симпортером №+-СГ). Побочные эффекты гидрохлоротиазида являются дозозависимыми и частично совпадают с нежелательным действием сильнодействующих диуретиков. У ряда больных при терапии появляются:
• гипокалиемия, гипомагниемия (опасность желудочковой тахикардии типа «пируэта» и фибрилляции желудочков, некроза и фиброза миокарда, увеличение риска внезапной сердечной смерти);
• гиперкальциемия;
• гипохлоремический алкалоз (чаще при бессолевой диете, потере хлоридов в связи с рвотой или диареей);
• усиление гиперурикемии у больных подагрой;
• ортостатическая гипотензия;
• повышение концентрации в плазме крови триглицеридов и холестерина ЛНП;
• гипергликемия, инсулинорезистентность (возникает в результате гипокалиемии);
• головокружение, головная боль, ксантопсия, слабость;
• анорексия, диспепсические расстройства, обострение панкреатита и холецистита;
• снижение либидо, эректильная дисфункция;
• кожная сыпь, фотодерматоз, тромбоцитопения.
идрохлоротиазид незначительно увеличивает риск развития карциномы почек, хотя известно, что на 1 случай карциномы приходится предотвращение 20-40 инсультов и 4-18 смертей.
Гидрохлоротиазид противопоказан при гипокалиемии, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, подагре, повышенной чувствительности к сульфаниламидам, в первой половине беременности и во время грудного вскармливания. Назначение гидрохлоротиазида больным сахарным диабетом 2-го типа оценивается неоднозначно: с одной стороны, он вызывает гипергликемию, с другой нежелательные метаболические эффекты компенсируются профилактикой сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета.
Тиазидоподобные диуретики имеют сульфонамидную группу, по механизму действия близки к гидрохлоротиазиду, отличаются медленным выведением почками и большей продолжительностью мочегонного эффекта. К средствам этой группы относятся:
• хлорталидон ;
• клопамид ;
• индапамид .
Хлорталидон хорошо всасывается при приеме внутрь (60-70%), экскретируется с мочой (65%) и желчью (10%) в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет 44 ч. Мочегонный эффект развивается через 2-4 ч после приема и длится 24-72 ч. Клопамид и индапамид (индолинильное производное клопамида) также обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, их действие наступает спустя 1-3 ч и продолжается около суток. Индапамид подвергается биотрансформации в печени, его период полуэлиминации достигает 1022 ч.
Тиазидоподобные диуретики принимают внутрь. Показания к назначению хлорталидона и клопамида такие же, как для гидрохлоротиазида. Индапамид применяют при артериальной гипертензии. В дозе 2,5 мг он оказывает только гипотензивное влияние, так как 80% молекул накапливаются в стенке артерий. Индапамид стимулирует синтез простагландина Е2 и простациклина в эндотелии, ослабляет реакцию гладких мышц на прессорные факторы, препятствует входу в гладкие мышцы Ca2+ по потенциалозависимым каналам L-типа, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, проявляет свойства антиагреганта, уменьшает микроальбуминурию.
Снижает АД у 80% больных, резистентных к терапии ингибиторами АПФ. Умеренное мочегонное действие индапамида развивается к концу 1-й недели курсовой терапии и становится максимальным через 3 мес.
Тиазидоподобные диуретики переносятся лучше, чем гидрохлоротиазид. Они в меньшей степени нарушают метаболизм липидов и углеводов. Более того, индапамид увеличивает в крови больных артериальной гипертензией концентрацию ЛВП, снижает концентрацию ЛНП и триглицеридов, повышает толерантность к глюкозе. При ХСН лечение индапамидом проводят с осторожностью вследствие удлинения интервала О-Т с опасностью возникновения нарушений сердечного ритма.
5. Мочегонные средства, подавляющие реабсорбцию в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках
Калийсберегающие диуретики
В главных нефроцитах конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек №+ реабсорбируется через ионные каналы апикальной мембраны без участия белковтранспортеров. Вход №+ по ионным каналам в нефроциты, вызывая деполяризацию апикальной мембраны, открывает АТФ-зависимые каналы для выхода К+ в первичную мочу. Систему обмена №+ /К+активирует минералокортикоид альдостерон.
Во вставочных нефроцитах секретируется ^ с помощью протонной АТФазы апикальной мембраны.
Калийсберегающие диуретики, нарушая реабсорбцию Na+, препятствуют деполяризации апикальной мембраны главных нефроцитов, что ведет к задержке К+ в крови. Диуретики также уменьшают секрецию Н+протонной АТФазой вставочных нефроцитов.
Мочегонный эффект калийсберегающих средств слабый, так как в дистальных отделах нефрона реабсорбируется небольшое количество №+. Диуретики увеличивают экскретируемую фракцию №+ только до
3- 5%, умеренно повышают выведение &-, сохраняют в организме К+, Н+ и Mg2+, мало изменяют почечный кровоток и фильтрацию.
Калийсберегающие диуретики при назначении одновременно с сильнодействующими диуретиками и тиазидами устраняют компенсаторное усиление реабсорбции №+ в дистальных отделах нефрона, а также уменьшают гипокалиемию.
Средства этой группы разделяют на антагонисты альдостерона и блокаторы натриевых каналов.
Антагонисты альдостерона
Альдостерон поступает из крови в нефроциты конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек через базолатеральную мембрану. В цитоплазме он связывается с рецептором минералокортикоидов. Комплекс «альдостерон-рецептор» транспортируется в ядро, где взаимодействует с ДНК и увеличивает экспрессию генов, ответственных за синтез сигнальных альдостерониндуцированных белков (АИБ). Эти белки обладают рядом эффектов.
• Способствуют новообразованию и повышают проницаемость натриевых каналов апикальной мембраны.
• Активируют №+, К+-зависимую АТФазу базолатеральной мембраны.
• Повышают синтез АТФ в митохондриях.
В итоге альдостерон увеличивает реабсорбцию №+ и секрецию К+.
Рецепторы минералокортикоидов локализованы также на плазматической мембране нервных клеток, кардиомиоцитов, эндотелия и гладких мышц сосудов, мезангиальных клеток почек, фибробластов, моноцитов. Активация мембранных рецепторов сопровождается открытием кальциевых каналов и экспрессией протеинкиназы С. Альдостерон вызывает гипертрофию и фиброз миокарда, гипертрофию и гиперплазию гладких мышц сосудов, ослабляет продукцию N0 в эндотелии, ухудшает почечный кровоток, повышает образование ингибитора активатора плазминогена 1 -го типа с опасностью микротромбозов и фиброза почечных канальцев.
Альдостерон как липофильное вещество хорошо проникает через ГЭБ и, кроме того, синтезируется в ЦНС.
Антагонистом альдостерона стероидной структуры (17-спиролактон) является спиронолактон. Этот диуретик по конкурентному принципу связывается с рецепторами минералокортикоидов в нефроцитах. Комплекс «спиронолактон-рецептор» не обладает биологической активностью и не стимулирует синтеза АИБ.
На фоне действия спиронолактона из-за дефицита АИБ снижаются количество и проницаемость натриевых каналов, активность №+, К+-зависимой АТФазы и энергообеспечение ее функции. Мочегонный эффект спиронолактона выражен при высокой концентрации альдостерона в крови и развивается только через 2-3 сут после начала курсовой терапии. Длительный латентный период необходим для разрушения ранее синтезированных АИБ. Спиронолактон также ингибирует альдостеронсинтазу и подавляет синтез альдостерона, блокирует 5а -редуктазу, катализирующую образование более активного а-изомера альдостерона.
Спиронолактон, ослабляя активирующее влияние альдостерона на развитие гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферацию фиброзной ткани в сердце, усиливает сердечные сокращения, облегчает диастолическое расслабление сердца, препятствует желудочковой аритмии, вызванной круговой волной возбуждения. Спиронолактон подавляет продукцию предиктора ремоделирования миокарда мозгового натрийуретического пептида. Умеренно снижает АД и постнагрузку на сердце, оказывает эндотелийпротективное действие с увеличением образования N0 и простациклина, препятствует развитию гипертрофии и гиперплазии гладких мышц артерий и развитию атеросклероза.
Спиронолактон обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь (30%), так как подвергается пресистемной элиминации. Участвует в энтерогепатической циркуляции, в значительной степени (90%) связывается с белками плазмы, выводится с мочой в неизмененном виде (20-35%). Образует активные метаболиты канренон и 7-а-тиометилспиронолактон. Они отличаются от спиронолактона большим аффинитетом к рецепторам минералокортикоидов и в меньшей степени связываются с рецепторами андрогенов и прогестерона. Период полуэлиминации спиронолактона составляет 1,6 ч, канренона 16,5 ч. При ХСН период полуэлиминации увеличивается.
Показания к применению спиронолактона следующие.
• Первичный гиперальдостеронизм, или синдром Конна, опухоль или двусторонняя гиперплазия коры надпочечников с низкорениновой гипокалиемической артериальной гипертензией и преимущественным повышением диастолического АД.
• Систолическая и диастолическая сердечная недостаточность Ш-М функционального класса: при ХСН увеличивается секреция альдостерона на фоне гиперактивности РАС и нарушается инактивация альдостерона в печени.
• Артериальная гипертензия (в дозах, превышающих 100 мг/сут, в комбинации с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками).
• Гипокалиемия.
• Гиперандрогенемия у женщин.
Спиронолактон может вызывать ряд побочных эффектов.
• Гиперкалиемию.
• Метаболический ацидоз (высокий риск при циррозе печени).
• Гинекомастию и импотенцию у мужчин, огрубение голоса и нарушение менструаций у женщин (блокирует рецепторы андрогенов и активирует рецепторы прогестерона).
• Диарею, гастрит, пептическую язву желудка, осложненную кровотечением (нарушаются процессы репарации в слизистой оболочке желудка).
• Кожную сыпь, тромбоцитопению.
Спиронолактон, ликвидируя гипокалигистию, усиливает терапевтическое действие сердечных гликозидов, хотя ускоряет биотрансформацию дигитоксина и уменьшает поглощение сердечных гликозидов миокардом. При длительном лечении спиронолактоном в больших дозах описаны случаи рака молочной железы.
Новым диуретиком группы антагонистов альдостерона является 9а, 11а-производное спиронолактона (эпоксимексренон) эплеренон. Эплеренон блокирует рецепторы минералокортикоидов в 20 раз сильнее, чем спиронолактон, намного слабее спиронолактона связывается с рецепторами глюкокортикоидов, андрогенов и прогестерона. В начале курса лечения эплереноном концентрация альдостерона в крови повышается, затем синтез альдостерона угнетается. При артериальной гипертензии эплеренон снижает АД, особенно у пациентов со сниженной концентрацией К+ в крови, вызывает регресс гипертрофии и фиброза миокарда, уменьшает микроальбуминурию. Гипотензивный эффект сохраняется длительно после отмены. При ХСН эплеренон уменьшает проявления дисфункции левого желудочка, препятствует продукции мозгового натрийуретического пептида.
Эплеренон окисляется в печени CYP3А4, не образует активных метаболитов, имеет период полуэлиминации
4- 6 ч. Связь эплеренона с белками плазмы составляет 50%.
Эплеренон применяют как дополнительное средство терапии артериальной гипертензии (особенно эффективен при низкорениновых формах и повышении систолического АД у пожилых больных) и ХСН. Его назначают для вторичной профилактики больным инфарктом миокарда с клиническими признаками недостаточности кровообращения или фракцией выброса менее 40%. Лечение начинают после стабилизации гемодинамики и проводят длительно.
Эплеренон переносится лучше спиронолактона. Он вызывает гинекомастию и вагинальные кровотечения у 1% больных, гиперкалиемия возникает только при приеме в больших дозах.
Блокаторы натриевых каналов
Прямой блокатор натриевых каналов апикальной мембраны и протонной АТФазы конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек триамтерен имеет нестероидную структуру. Это производное птеридина, аналог ксантоптерина (пигмента крыльев бабочек). Как органическое основание триамтерен секретируется в проксимальных извитых канальцах, с током мочи достигает апикальной мембраны эпителия дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек.
Триамтерен вызывает мочегонный эффект независимо от концентрации альдостерона в крови. После его приема внутрь увеличение диуреза наступает спустя 2-4 ч и продолжается 7-9 ч. Триамтерен умеренно (5070%) всасывается в кишечнике. Около 50-80% его молекул связаны с белками плазмы, 90% дозы метаболизируется в печени, в том числе образуется активное производное 4-гидрокситриамтерен. Метаболиты триамтерена выводятся с мочой и желчью. Период полуэлиминации составляет 4,2 ч.
Триамтерен назначают при:
• гипокалиемии;
• отравлении литием (литий транспортируется в нефроциты по натриевым каналам апикальной мембраны);
• синдроме Лиддла, или псевдогиперальдостеронизме (в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках усиливаются реабсорбция Na+ и секреция К+, как при избытке альдостерона, хотя его концентрация в крови нормальная, возникает гипорениновая артериальная гипертензия с увеличением ОЦК).
Для профилактики гипокалиемии при длительной терапии гидрохлоротиазидом применяют комбинированные средства:
• триампур композитум*, триамтезид* (содержат 25 мг триамтерена и 12,5 мг гидрохлоротиазида);
• апотриазид* (содержит 50 мг триамтерена и 25 мг гидрохлоротиазида);
Побочные эффекты триамтерена: гиперкалиемия, задержка экскреции мочевины, тошнота, рвота, интерстициальный нефрит, фотодерматоз, болезненные спазмы икроножных мышц, снижение толерантности к глюкозе. У больных циррозом печени триамтерен повышает риск развития макроцитарной анемии (блокирует дигидрофолатредуктазу). При терапии триамтереном в моче появляются коричневые (реже голубые и зеленые) кристаллы.
Калийсберегающие диуретики противопоказаны при гиперкалиемии, острой почечной недостаточности, нефротической стадии хронического нефрита, уремии (опасность гиперкалиемии), сахарном диабете, беременности, а также их применяют с осторожностью при неполной атриовентрикулярной блокаде. Спиронолактон противопоказан при эпилепсии. Триамтерен опасен у больных макроцитарной анемией. Его не комбинируют с НПВС и ингибиторами АПФ.
Большинство мочегонных средств не назначают амбулаторно лицам, профессия которых связана с высокой психической и двигательной активностью, а также перед хирургическими вмешательствами, включая экстракцию зуба.
Пептиды, подобные гормону вазопрессину, определяются иммунореактивным методом в нейронах животных всех ступеней эволюции, начиная от пресноводной гидры. Они выделены из организма млекопитающих (аргинин-вазопрессин, липрессин, фенипрессин), других позвоночных (вазотоцин) и беспозвоночных (аргининконопрессин, лизин-конопрессин) животных. Гены, кодирующие эти пептиды, возникли в ходе эволюции более 700 млн лет назад. После выхода животных на сушу вазопрессин приобрел исключительное значение для сохранения воды в организме.
Вазопрессин выделяется задней долей гипофиза. У земноводных мишенью для вазопрессина служат клетки кожи и мочевого пузыря, у других позвоночных животных гормон действует на эпителий собирательных трубочек почек. Повышая проницаемость клеточных мембран в коже, мочевом пузыре и собирательных трубочках, вазопрессин способствует перемещению воды в зону с более высоким осмотическим давлением межклеточной жидкости.
В высоких концентрациях вазопрессин (от лат. vas «сосуд», pressare «давить») вызывает сужение сосудов. Как медиатор ЦНС он регулирует секрецию АКТГ, температуру тела, познавательную деятельность, память, функции сердечно-сосудистой системы. Вазопрессин увеличивает выделение фактора Виллебранда и фактора VIII (антигемо-фильного глобулина) из эндотелия, повышает агрегацию тромбоцитов и свертывание крови.
Вазопрессин представляет собой циклический пептид, состоящий из 9 аминокислот: цистеин-тирозинфенилаланин-глутамин^Н2)-аспарагин^Н2)-цистеин-пролин-аргинин-глицин^Н2). Остатки цистеина в положениях 1 и 6 соединены дисульфидным мостиком. Это создает циклическую структуру. Вазопрессин человека и большинства млекопитающих содержит в положении 8 аргинин. Аргинин-вазопрессин идентичен АДГ.
Циклический нонапептид окситоцин химически незначительно отличается от вазопрессина. Его строение (изолейцин3-лейцин8)-аргинин-вазопрессин. Окситоцин, активируя специфические рецепторы гладких мышц матки и миоэпителиальных клеток молочных желез, стимулирует сокращение матки и секрецию молока. Агонисты и антагонисты рецепторов вазопрессина в высоких дозах связываются с рецепторами окситоцина.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Классификация мочегонных средств, их характеристика и механизм действия. Выведение из организма мочи и уменьшающие содержание жидкости в тканях и серозных полостях. Торможение реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах, уменьшением реабсорбции воды.
презентация [1,9 M], добавлен 17.11.2013Основные препараты группы диуретиков. Фармакологическое действие, показания к применению, способы и дозы. Принципы борьбы с гипокалиемией. Тиазидные и тиазидоподобные мочегонные лекарственные средства. Противопоказания к назначению мощных диуретиков.
реферат [78,0 K], добавлен 14.10.2014Ингибиторы секреции соляной кислоты и пепсиногена: общая характеристика. Из истории Н2-блокаторов. Показания к применению Н2-антигистаминных средств. Фармакологическое действие и побочные эффекты лекарственных препаратов на основе Н2-блокаторов.
реферат [21,5 K], добавлен 07.05.2013Сущность и стадии хронической сердечной недостаточности, выбор тактики лечения и лекарственных средств. Препараты "тройной терапии": сердечные гликозиды, ингибиторы АПФ и диуретики. Показания к применению антикоагулянтов и антиаритмических средств.
презентация [65,5 K], добавлен 05.11.2013Строение эфферентной иннервации. Эффекты стимуляции холинорецепторов. Классификация холинергических средств, особенности механизма их действия. Фармакологические эффекты атропина, показания к его применению. Показания к применению миорелаксантов.
презентация [687,8 K], добавлен 13.01.2014Средства, применяемые при анемиях. Ферменты, в состав которых входит железо. Средства, регулирующие кроветворение. Фармакокинетика препаратов 2-х валентного железа. Взаимодействие с другими препаратами. Нежелательные эффекты, показания к применению.
лекция [1,4 M], добавлен 03.03.2015Средства, влияющие на функции мочеобразования и мочевыведения. Механизм и особенности мочеобразования. Антагонисты антидиуретического гормона. Классификация мочегонных средств. Показания для применения и режим дозирования. Лечение отравления солями.
реферат [233,8 K], добавлен 08.05.2015Краткое представление о дыхательной системе. Основные заболевания дыхательной системы, их характеристика. Отхаркивающие, противокашлевые средства и сурфактанты, механизм их действия. Показания и противопоказания к применению данной группы препаратов.
реферат [64,0 K], добавлен 18.12.2011Строение и функции адренергического синапса и классификации лекарственных средств, влияющих на него. Фармакологические эффекты, показания к применению и сравнительная характеристика препаратов: адреномиметики, адренолитики, адреноблокаторы, симпатолитики.
презентация [1,5 M], добавлен 22.09.2015Общая характеристика седативных препаратов, их классификация и механизм действия. Основные показания к применению, побочное действие и противопоказания. Производные бензодиазепина, препараты с антиневротическим действием, группа комбинированных средств.
презентация [3,0 M], добавлен 28.04.2012Сущность мочегонных средств (диуретики) как вещества, увеличивающего выведение из организма мочи и уменьшающие содержание жидкости в тканях и серозных полостях организма. Салуретики (производные сульфамоилантраниловой и сульфамоилбензойной кислот).
презентация [105,5 K], добавлен 26.04.2015Диуретики — вещества, которые увеличивают диурез (мочеотделение). Средства, нарушающие функцию эпителия почечных канальцев. Препараты, улучшающие кровообращение в мозге, их особенности и классификация. Лекарственные средства для регуляции кровообращения.
реферат [24,2 K], добавлен 22.04.2012Обзор и характеристика ноотропных средств - препаратов, избирательно стимулирующих функции головного мозга и повышающих энергетический потенциал организма. Механизм действия и побочные действия аналептиков, показания к назначению данных препаратов.
презентация [661,2 K], добавлен 14.02.2016Формы, причины возникновения и симптомы бронхиальной астмы. Характеристика препаратов, применяемых при бронхоспазмах, их клинический, показания к применению. Характеристика бронходилататоров - средств, предупреждающие выделение медиаторов воспаления.
реферат [11,8 K], добавлен 21.08.2011Принцип действия муколитиков - противокашлевых препаратов, предназначенных для лечения органов дыхания. Классификация лекарственных средств, используемых при кашле у детей. Показания к применению амбробене, лазолвана, бромгексина, ацетилцистеина.
презентация [873,5 K], добавлен 29.11.2013Классификация психотропных средств. Седативные средства и локализация их действия. Основные группы седативных средств. Показания к применению бромидов (соли натрия и калия). Успокаивающие препараты растительного происхождения и комбинированного состава.
презентация [548,3 K], добавлен 14.03.2016Лекарственные средства и травы, повышающие аппетит. Препараты, снижающие аппетит и их влияние на организм. Противорвотные средства, их сущность и предназначение. Мочегонные и стимулирующие средства. Средства при нарушении секреции поджелудочной железы.
презентация [510,7 K], добавлен 04.06.2011Строение нефрона и внепочечные механизмы регуляции диуреза. Точки приложения действия диуретиков, их классификация, показания к применению и комбинирование препаратов. Описание побочных эффектов диуретиков (дефицит калия, магния, гипонатриемия).
презентация [128,4 K], добавлен 21.10.2013Характеристика анксиолитиков, их классификация по химическому строению. Особенности механизма действия транквилизаторов, основные показания к их применению, побочные явления и противопоказания. Сравнительная характеристика медицинских препаратов.
презентация [1,4 M], добавлен 28.04.2012Антихолинэстеразные средства обратимого медиаторного действия, показания к назначению атропина. Лекарственные препараты, показания и противопоказания к их назначению. Групповые аналоги препаратов, их фармакологическое действие и побочные эффекты.
контрольная работа [59,6 K], добавлен 10.01.2011
