Анализ современного состояния клинико-экспериментальных данных о взаимодействии нервной и иммунной систем

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

РЕФЕРАТ

По дисциплине «Медицинская информатика»

на тему: Анализ современного состояния клинико-экспериментальных данных о взаимодействии нервной и иммунной систем

Введение

иммунный нервный дисфункция мозговой

Результаты выдающихся исследований последнего столетия в области иммунологии, неврологии и патофизиологии разрушили границы между данными дисциплинами, доказали фенотипическое и функциональное сходство клеток иммунной и нервной систем, их интеграцию в единое целое , что определило развитие новых научных направлений - нейроиммунологии и иммунофизиологии. Предметом изучения данных направлений являются, «с одной стороны, механизмы экстраиммунной (нервной, эндокринной и т.д.) регуляции функций иммунной системы, с другой - роль иммунологических механизмов в реализации работы нервной системы» и патогенезе ее заболеваний.

История развития нейроиммунофизиологии

Первые факты, демонстрирующие влияние нервной системы (НС) на деятельность иммунной, относят к концу XIX - началу XX в., когда работами отечественных физиологов было показано, что перерезка спинного мозга у голубей делает их восприимчивыми к сибирской язве (И.Г. Савченко, 1891), аналогичный эффект возникает при удалении полушарий головного мозга (Е.С. Лондон, 1899) [2]. Параллельно формировались представления о значимости иммунных процессов в развитии неврологических заболеваний. Серии экспериментальных работ И.И. Мечникова (1901) продемонстрировали возможность сенсибилизации животных различными экстрактами из вещества мозга и получения противомозговых цитотоксических сывороток, повреждающее действие которых на ткань мозга и другие органы животных гистологически детально проследил В.К. Хорошко (1912) [3]. Следующим этапом стало изучение механизмов нейроиммунного взаимодействия при повреждении или раздражении локальных структур мозга. Впервые А.Д. Сперанский (1935) показал участие глубоких структур мозга, гипоталамуса в частности, в модуляции защитных функций организма. Научные работы Е.А. Корневой (1963) доказали влияние локального повреждения заднего гипоталамического поля на интенсивность процесса продукции антител, угнетение колониеобразования в селезенке, снижение массы тимуса и изменение морфологии лимфоидных органов [2]. Поиск возможных эфферентных путей реализации влияния мозга на функции ИС позволил создать концепцию о нейроэндокринной регуляции функций иммунной системы (ИС) [4]. Дальнейшее изучение механизмов нейроиммунного взаимодействия привело к открытию, что строма и паренхима лимфоидных органов имеют богатое представительство нервных окончаний из эфферентных и афферентных звеньев НС, которые образуют тесные контакты с Т-лимфоцитами [1]. Сформировалось представление об открытом синапсе, которым оканчиваются нервные волокна, выделяющие нейромедиаторы, а лимфоидные клетки, несущие на своей мембране рецепторы к данным нейромедиаторам, обладают способностью воспринимать изменения нейромедиаторного микроокружения. Представление об открытом синапсе связало эти компоненты в целостную цепь реализации взаимодействия между НС и ИС посредством нейромедиаторов [4]. В течение многих лет иммунология и нейронауки развивались независимо. Вопрос о том, как осуществляется иммунная защита мозга, оставался загадкой долгое время, а иммунные свойства нервных клеток вовсе отрицались. Известно, что на ранних стадиях эмбриогенеза происходит изоляция нервной ткани от иммунологического аппарата с помощью формирующегося гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). В результате этого не вырабатывается толерантность к созревающим структурам мозга, они сохраняются в организме в виде так называемых скрытых антигенов [3] и в нормальных условиях недоступны для эффекторных, иммуноактивных клеток - лимфоцитов и макрофагов общей ИС организма [5]. Однако исследования, проведенные в 70-80-х гг. XX в., привели к выводу о функционировании в центральной нервной системе (ЦНС) относительно автономной ИС, состоящей из мононуклеарных фагоцитов в виде клеток микроглии, а в спинномозговой жидкости (СМЖ) - из моноцитов, макрофагов и лимфоцитов. При стимуляции антигенами эта система активируется и осуществляет локально в ЦНС (без участия общей ИС организма) иммунные реакции и иммунный надзор [5, 6]. Другие клинико-экспериментальные данные позволили установить, что при черепно-мозговой травме (ЧМТ) и инсультах в результате разрушения ГЭБ развивается синдром аутоиммунного воспаления, оказывающий влияние как на течение патологических процессов в мозге, так и на функциональную активность ИС организма [3]. Таким образом, накопленные данные убедительно доказывают, что взаимоотношения ИС и НС являются интегративными [1]. Обе системы обладают рядом общих свойств и функций: 1) состоят из большого числа клеток (порядка 10?І); 2) имеют диффузное строение, вследствие чего их элементы присутствуют во всех органах и тканях; 3) их клетки способны синтезировать и продуцировать факторы (нейропептиды, нейромедиаторы, гормоны, цитокины), обеспечивающие взаиморегуляцию функций указанных систем, а также экспрессировать на своей поверхности общие, в том числе и специфические для них антигенные маркеры; 4) формируют феномен памяти; 5) обладают способностью воспринимать информацию из внешней и внутренней среды (НС воспринимает сенсорные сигналы, ИС - генетически чуждые сигналы), конечной целью которой является поддержание постоянства внутренней среды организма, сохранение его гомеостаза [1, 4]. Данные литературы свидетельствуют о возможном свободном обмене клеточными элементами между ИС и НС в раннем периоде онтогенеза. Так, клетки микроглии - это фенотипически и частично функционально модифицированные макрофаги, происходящие в эмбриогенезе из мигрирующих в мозг потомков ПСКК. В области спинного мозга, в cerebrum, cerebellum эмбрионов присутствуют гематогенные клетки с типичной морфологической картиной макрофагов. Они обнаруживаются вначале в той части нервной ткани, которая была васкуляризирована. Делается вывод о том, что это не следствие геморрагий, а, видимо, естественный процесс миграции гематогенных клеток в нервную ткань. В то же время на определенном этапе развития эмбриона наблюдается широкая волна миграции клеток нервного гребня в туловище, в том числе в зачатки лимфоидных органов, в желточный мешок и эмбриональную печень. Клетки нервного гребня дают начало множеству клеточных элементов: пигментным клеткам, нервным структурам, клеткам мозгового вещества надпочечников, образуют часть мезенхимальных клеток тимуса [1]. Однако укоренившееся представление о микроглиальных клетках как гематогенных элементах и модифицированных «макрофагах» некоторыми исследователями подвергалось сомнению. Например, T. Sminia и J.A. Groot (1987) при помощи иммуногистохимических методов тестировали наличие макрофагов в ЦНС крыс в различном возрасте. Авторы показали, что если в раннем периоде онтогенеза в паренхиме ЦНС обнаруживается значительное количество макрофагов, то уже через 3 нед после рождения все макрофаги исчезали из ЦНС. Сделано заключение о том, что микроглиальные клетки не имеют отношения к системе мононуклеарных фагоцитов и не являются гематогенными [1]. Отрицание природы гематогенного происхождения иммуннокомпетентных клеток СМЖ и их субпопуляций отражено в работах Ю.А. Малашхия (1986), Р.И. Сепиашвили (2013), которые считают, что они образуются из полипотентных стволовых клеток, присутствующих в СМЖ [5]. Эти данные не только не противоречат сведениям о возможности проникновения клеток крови (моноцитарно-макрофагального ряда) в мозг на ранних этапах онтогенеза, но и их подтверждают, что позволяет говорить о существовании в этом периоде двух

Современные представления об иммунных свойствах нервной системы

За последние годы новые экспериментальные данные расширили понимание специфики взаимоотношений НС и ИС, ослабили прежнее, сформировавшееся представление об «иммунной привилегии мозга», основанное на изолированности ЦНС и СМЖ от системы кровообращения и общей ИС организма достаточно мощными ГЭБ и гематоликворным барьером (ГЛБ), которые не проницаемы для антител и лимфоцитов, что защищает структуры мозга от аутоагрессии. Однако мозг является гетерогенной анатомической структурой: хориоидное сплетение, менингеальные оболочки, СМЖ, паренхима головного мозга имеют прямые контакты с ИС и формируют иммунные ответы, сходные с таковыми в других органах, - и в этом смысле иммунную привилегию мозга следует понимать как относительную [7]. Получены данные о функционировании в ЦНС и СМЖ автономной системы клеток, осуществляющих иммунный надзор в ЦНС и образующих иммунный барьер для нейронов мозга. Доказано наличие в СМЖ иммуноактивных Ти В-лимфоцитов и их субпопуляций, способных при воздействии антигенов активироваться и синтезировать иммуноглобулины (Ig) и антитела, подвергаться митозу и бласттрансформации, выполняя иммунологические функции в ЦНС и СМЖ [5]. Исследование лимфоцитов СМЖ и периферической крови позволило выявить их функциональные и морфологические различия в строении мембранных структур. Лимфоциты СМЖ, находясь в забарьерном органе (ЦНС), непосредственно контактируют с мозговыми антигенами и толерантны к ним. Напротив, при заболеваниях ЦНС (кровоизлияние в желудочки мозга, менингиты) лимфоциты периферической крови, мигрирующие в желудочки мозга и субарахноидальное пространство, не являются толерантными к антигенам «своего» мозга и вызывают аутоиммунную реакцию с последующим повреждением нервной ткани. Установлено, что в субарахноидальном пространстве и СМЖ находятся и естественные киллеры (NK), моноциты, макрофаги, а также гормоны (тимозин) и медиаторы иммунитета (цитокины и др.), которые также принимают активное участие в защитных реакциях за ГЭБ и ГЛБ.

В СМЖ как в норме, так и при заболеваниях мозга выявлены Ig всех основных классов - M, A, G, D и E. Установлена возможность локального и изолированного синтеза IgG в СМЖ независимо от периферической крови [5, 6]. Показано, что и клетки нейроглии (астроциты, олигодендроциты и микроглия) обладают иммунными свойствами. Изменились прежние представления об астроцитах как опоре для нейронов. В настоящее время известно, что, являясь производными нейроэктодермы, они способны «представлять» антигены Т-клеткам, благодаря наличию в их структуре молекул гистосовместимости (МНС I и II), стимулировать их сенсибилизацию, пролиферацию и дифференцировку в цитотоксические Т-лимфоциты. Астроциты продуцируют медиаторы воспаления (простогландины, цитокины и др.). Клетки микроглии при антигенной стимуляции активируются и превращаются в типичные фагоцитирующие клетки - макрофаги. Микроглиальные клетки экспрессируют на своей поверхности Fcрецепторы для иммуноглобулинов. По данным Ю.А. Малашхия (1999), олигодендроциты являются миелинпродуцирующими клетками и способны синтезировать провоспалительные цитокины при развитии патологии НС [6]. Важное значение в реализации иммунных и биологических функций принадлежит различным типам молекул адгезии, экспрессия которых была обнаружена на лимфоцитах, макрофагах и эндотелиальных клетках (в том числе ГЭБ) при различных заболеваниях НС под воздействием цитокинов (ИЛ-8 и др.) и способствовала притоку ИКК к очагу воспаления [6, 8, 9]. За последние десятилетия взгляд на аутоиммунитет только как отрицательную сторону иммунного ответа претерпел фундаментальные изменения. Известна теория «протективного аутоиммунитета», которая гласит: за постоянный иммунный надзор и репарацию (пластичность) ЦНС в норме отвечают аутоиммунные ЦНС-специфические CD4+ -Т-лимфоциты, но при этом аутоиммунных реакций не происходит. Однако при нормальном гомеостазе циркулирующие иммунные клетки редко обнаруживаются в ткани головного мозга. Вопрос о происхождении ЦНС-специфических Тлимфоцитов и способах миграции их в здоровый мозг остается открытым. Исследования последних лет указывают, что хориоидальное сплетение в поддержании гомеостаза головного мозга выполняет гораздо более широкие функции, чем предполагалось ранее [5]. Его классической функцией является выработка СМЖ. Но особенности строения ГЛБ, барьерные свойства которого опосредованы только плотными контактами между. эпителиальными клетками хориоидального сплетения при отсутствии астроцитарной пограничной мембраны и плотных контактов между эндотелиальными клетками (в отличие от ГЭБ), облегчают миграцию иммунных клеток. Отличие по клеточному составу СМЖ, заполняющей желудочки и спинномозговой канал (в ней преобладают CD4+ -Т-лимфоциты памяти), позволило высказать предположение о том, что Т-лимфоциты попадают в СМЖ через хориоидальное сплетение. Существует трансэпителиальный траффик лейкоцитов посредством молекул адгезии и хемокинов, которые постоянно (в отличие от ГЭБ) экспрессируются в хориоидальном сплетении. Имеются новые экспериментальные данные о ИФНг-зависимой активации хориоидального сплетения, которая облегчает миграцию лейкоцитов. В строме хориоидального сплетения отмечается множество CD4+ -Т-лимфоцитов, специфичных в отношении антигенов ЦНС и способных к экспрессии клеточных маркеров эффекторов памяти и секреции ИЛ-4 и ИФН-г. Это означает, что в «наивном» хориоидальном сплетении постоянно присутствуют Т-хелперы - Тh1 и Тh2. Возможно, в физиологических условиях передача сигналов циркулирующими клетками и эпителиоцитами хориоидального сплетения через ИФНг (ИФНгR) служит необходимым условием для реализации лейкоцитами механизмов иммунологического надзора за ЦНС [5]. Вышеприведенные факты подтверждают положение о том, что мозг является важным иммунным центром, осуществляющим локальный иммунный надзор и регуляцию системного иммунного ответа.

Особенности нейроиммунной дисфункции при нарушениях мозгового кровообращения

Интерес к данной проблеме обусловлен тем обстоятельством, что расшифровка механизмов взаимодействия НС и ИС является ключом к пониманию патогенеза нарушений мозгового кровообращения (НМК) и основой для поиска способов их лечения. Перспективным направлением в последние годы стало изуч ние системного иммунного ответа в условиях развития патологии ЦНС. Анализ литературных данных о параметрах иммунного статуса при цереброваскулярной патологии позволил выявить, что ее развитие сопровождается лейкоцитозом в сочетании с относительной лимфопенией, угнетением Т-клеточного звена ИС (снижение зрелых CD3 + -, иммунорегуляторных CD4 + -, цитотоксических CD8 + -Т-лимфоцитов) (Кашаева Л.Н., 2005

Охтова Ф.Р., 2014) и активацией гуморального иммунного ответа с увеличением содержания в крови Влимфоцитов (CD19+ , CD20+ ), IgА, М, G и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) [10-13]. Данные литературы об изменениях показателей иммунного статуса в зависимости от типа инсульта противоречивы, примером служат результаты цитотоксического Т(CD8 + )-лимфоцита. В одном исследовании уровень CD8 + был выше при геморрагическом инсульте (ГИ) в сравнении с ишемическим [11], в другом - достоверно ниже [10]. Данный факт позволяет говорить о том, что характер изменений иммунного статуса при острых нарушениях мозгового кровообращения (ОНМК) имеет одинаковый вектор направленности, поэтому отдельные показатели иммунного статуса могут применяться в оценке прогноза течения и функционального исхода заболевания, но для дифференциальной диагностики типа инсульта эти показателизначения не имеют [14]. Так, при крайне тяжелом течении инсульта отмечались более выраженная степень лимфопении, уменьшение Т-звена иммунитета (Т-лимфоциты, Th) [5, 11] и активация гуморального ответа (увеличение уровня IgA и ЦИК) [11]. Показатели иммунного статуса коррелировали с функциональным исходом: чем тяжелее степень инвалидизации (3- 4-я степень по шкале Рэнкина), тем ниже уровни Тлимфоцитов, Th, IgМ и выше IgА. Максимальный уровень IgА и наименьшее значение относительного числа лимфоцитов наблюдались в группе больных с 5-й степенью инвалидизации по Рэнкину и пациентов с летальным исходом [11]. У больных с тяжелым течением ГИ достоверно снижены показатели клеточного иммунитета, особенно количество CD3 + -, CD4 + -Т-лимфоцитов, а показатели гуморального иммунитета, такие как Влимфоциты и уровень IgE, выше контрольных значений. Изменения показателей ИС у больных с ГИ имели низкое прогностическое значение. Достоверных различий по показателям Т-лимфоцитарного звена иммунитета между группами выживших и умерших не выявлено [16]. Изменения показателей иммунного статуса зависели от подтипа инсульта: при кардиоэмболическом инсульте отмечено повышение иммунорегуляторного индекса за счет бульшего процентного содержания CD4 + -Т-клеток при относительно стабильном уровне CD8 + , увеличение ЦИК и IgА; при атеротромботическом инсульте - снижение ЦИК и подъем IgМ; при лакунарном инсульте - уменьшение ЦИК и подъем IgA, M, G [12]. Выраженность нарушений иммунитета у больных в раннем восстановительном периоде ИИ зависела от локализации патологического процесса: у больных с правосторонней локализацией наблюдалось достоверное снижение зрелых Т(CD3 + )-лимфоцитов, субпопуляции Th (CD4 + ) и CD8 + -Т-лимфоцитов [3, 17], а также NK-клеток [15]. Особенности основных параметров иммунного статуса зависят и от пола больных: у мужчин с левосторонней локализацией очага ишемии отмечалось угнетение Т-клеточного звена, а в группе женщин - активация макрофагального звена. Локализация очага ИИ в правом полушарии у женщин сопряжена с супрессией В-клеточного звена и IgМ [17]. Существует возрастная специфика изменений иммунных показателей: у молодых (до 45 лет) больных с ГИ выявлены подавление Т-лимфоцитарного звена в виде снижения общего числа Т-клеток и их субпопуляций, достоверного увеличения CD4 + -/CD8 + -Тклеток и рост относительного числа В-лимфоцитов. У пациентов возрастной группы старше 66 лет отмечалось угнетение как Т-, так и В-лимфоцитов с ростом показателей CD16+ и моноцитов, экспрессирующих HLA-DR, кроме того, средний уровень экспрессии HLADR-молекул на поверхности моноцитов также достоверно превышал показатели контрольной группы [16]. Таким образом, общая картина изменений иммунного статуса у больных в остром периоде НМК представлена сочетанием признаков дисрегуляции клеточного и гуморального иммунитета, происходящей в большинстве случаев на фоне нормально функционирующей ИС, а явления иммунной недостаточности рассматриваются как транзиторные [18].

Пути реализации иммунного ответа при патологии нервной системы

В условиях ОНМК запускается каскад гемодинамических и метаболических нарушений, активирующих механизмы воспалительной реакции. Известно, что астроциты совместно с двойным мембранным слоем эндотелиоцитов и базальной мембраной составляют структуру ГЭБ. С одной стороны, отростки астроцитов покрывают поверхность капилляров по типу «муфты», а с другой - устанавливают связи с нейронами. Таким образом, астроциты, синтезируя провоспалительные цитокины, способствуют нарушению микроциркуляции и проницаемости ГЭБ [9], а также оказывают нейротоксическое действие по отношению к нейронам. Одновременно происходит и гибель нейронов в «ядре» ишемии вследствие некроза с высвобождением продуктов распада (в том числе damageassociated molecular pattern molecules, DAMPS) в ишемизированную ткань, индуцируя дальнейшую активацию глиальных клеток и экспрессию провоспалительных цитокинов, что вызывает и поддерживает воспалительную реакцию в очаге ишемии [20, 21]. Синтез астроцитами ИЛ-1в и ФНО-б обеспечивает сигнал тревоги на уровне организма, запуская как процессы локального воспаления и отека головного мозга, так и острофазовый системный ответ с активацией нейроиммунной и нейроэндокринной систем [8, 14]. А избыточная проницаемость и экспрессия эндотелиоцитами ГЭБ селектинов, хемокинов и молекул адгезии облегчает диапедез нейтрофилов и макрофагов из системного кровотока через эндотелий в паренхиму мозга. Дальнейшая миграция по градиенту хемотактических стимулов ведет к аккумуляции лейкоцитов в очаге воспаления, где они и осуществляют свои эффекторные функции [8, 9]. Таким образом, создается стартовая ситуация для развития иммунного ответа. Мигрировавшие в очаг воспаления моноциты (макрофаги), поглотив продукты повреждения нервной ткани, являющимися для них антигенами, представляют на своей поверхности молекулярный комплекс - фрагмент антигена в структуре молекулы МНС - и направляются в региональный лимфатический узел, где происходит презентация антигена в структуре МНС CD4 + -Т-лимфоцитам. По другому сценарию, фрагменты антигенов мозга (продукты тканевого распада) мигрируют в общую циркуляцию, затем во вторичные лимфоидные органы, в которых при участии резидентных антигенпрезентирующих клеток, захвативших циркулирующие антигены мозга, запускается иммунная реакция [7]. В результате взаимодействия АПК с CD4 + -Тлимфоцитом активируется сигнал для синтеза им ИЛ2 и экспрессии его рецептора, обеспечивающего аутокринную пролиферацию клонов Th и дифференцировку на субпопуляции Th1 и Th2, соотношение которых определяет преимущественное направление развития иммунных процессов в сторону клеточного или гуморального ответа [22]. Различный срок включения синтеза цитокинов объясняет выбор пути дифференцировки Th0 в Th1 и Th2: ранее других (1-е - 3-и сут) образуется ИЛ-2, позже начинают секретироваться ИЛ-4 (3-и - 8-е сут), т.е. продукты Th2-клеток, с некоторой задержкой - ИФН-г. Однократно образовавшись, перевес того или другого типа Th затем закрепляется и усиливается благодаря наличию механизмов взаимного антагонизма: ИФН-г (продукт Th1-клеток) подавляет развитие Th2-клеток, напротив ИЛ-10 (продукт Th2-клеток) угнетает развитие Th1-клеток. Благодаря аутокринному типу поддержания роста клеток проявляется самоусиление этих форм ответа: фактором роста для Th1клеток служит ИЛ-2, для Th2-клеток - ИЛ-4. В настоящее время известно, что CD4 + -клетки (Th1 и Th2). выполняют также супрессорную (взаимно ингибирующую) функцию в присутствии трансформирующего фактора роста в [22]. Инициация гуморального иммунитета предопределяется присутствием в окружении В-клетки CD4 + -Тклеток, рецепторы которых распознают на поверхности В-лимфоцита МНС II. Дифференцирующиеся в результате данного взаимодействия Th2 выделяют комплекс цитокинов (в первую очередь ИЛ-4), служащих источником сигнала для дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки, секретирующие антитела. В процессе ответа происходит совершенствование образующихся антител: переключение их синтеза с малоэффективных IgМ-антител на более совершенные в плане иммунной защиты IgG-антитела. Так, для ИИ в крови обнаружены IgG к мозгоспецифическому белку, основному белку миелина [23, 24]. Иммунологические реакции, развивающиеся вслед за повреждением нервной ткани, относят к аутоиммунным процессам, для которых основными механизмами повреждающего действия являются как клеточный, так и гуморальный. Процессы клеточного типа более тяжелые, протекают по двум вариантам в зависимости от того, какой тип эффекторных клеток при них активируется: CD8 + -Ткиллеры (взаимодействующие с МНС I) или CD4 + , продуценты цитокинов типа Th1 (взаимодействующие с МНС II). Учитывая, что клетки нейроглии экспрессируют на своей поверхности оба комплекса МНС, то можно предположить, что иммунная реакция обусловлена двумя механизмами: цитотоксическим, связанным с Т-киллерами, и реакцией по типу гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), механизм поражения которой связан с воспалительными клетками, прежде всего макрофагами. Цитотоксический механизм обусловливает более локализованный и менее деструктивный тип поражения. Напротив, процессы, сопряженные с ГЗТ, захватывают значительные массивы тканей, что приводит к более выраженным повреждениям. Функцию супрессорных клеток при аутоиммунном воспалении (по экспериментальным данным при аллергическом энцефалите у мышей) несут CD8 + супрессоры, продуцирующие набор цитокинов, свойственный Th2-клеткам. Для аутоиммунных процессов гуморального типа характерно накопление аутоантител преимущественно IgG-класса, способных вовлекать в реакцию другие гуморальные (комплемент) и клеточные (макрофаги, NK-клетки) факторы [22]. Одновременно в веществе головного мозга инициируются стереотипные программы репарации и регенерации. На 3-и - 7-е сут макрофаги мигрируют с периферии ишемической зоны в центр, где удаляют продукты тканевого распада. Клетки микроглии как резиденты макрофагов в нервной ткани способны к фагоцитозу нейтрофилов, что предотвращает выпуск дополнительных токсичных медиаторов [20]. Микроглиальные клетки индуцируют синтез и трофических факторов, противовоспалительных цитокинов, способствующих выживаемости нейронов и ослабляющих процессы постишемического рубцевания [3, 25]. Таким образом, механизмы воспаления играют решающую роль в патогенезе ОНМК, оказывая как пагубное воздействие с прогрессирующим повреждением тканей, так и благотворное - во время восстановления и репарации [26].

Регуляция иммунного ответа при патологии нервной системы

ИС при всей своей автономности находится под контролем нейроэндокринных воздействий. Какие же механизмы регулируют системные иммунные изменения при ОНМК? Известно, что у пациентов с ОНМК системный иммунный ответ имеет особенности и характеризуется лейкоцитозом в сочетании с относительной лимфопенией, дефицитом Т-клеточного звена иммунной системы [11, 12, 17] и активацией гуморального иммунного ответа с увеличением содержания в крови В-лимфоцитов (CD19+ , CD20+ ), IgА, М, G и ЦИК [10-13]. Существуют исследования, свидетельствующие о том, что выявленный иммунный дисбаланс у больных ОНМК может быть следствием острого иммунодефицитного состояния на фоне стресс-ишемии [27], которое приводит к подавлению функции лимфоцитов и уменьшению их количества в органах периферической лимфатической системы, снижению естественной функции NK-клеток и смещению баланса Th1/Th2 в сторону преобладания Th2-цитокинового ответа [21, 28]. Описаны два основных механизма, которые вызывают иммуносупрессию после развития инсульта: активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с синтезом надпочечниками глюкокортикоидов (ГКК) и стимуляция симпатоадреналовой системы с высвобождением катехоламинов (КА), в результате чего ГКК и КА тормозят продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ1в, ФНО-б и ИФН-г, кроме того, КА способны к опосредованному ИЛ-10 угнетению продукции ИЛ-1в и ФНО-б. IL-1в и IL-6 - прямые индукторы данных механизмов [21, 29]. Особое значение имеет способность ГКК вызывать апоптоз лимфоцитов преимущественно в селезенке и тимусе, чем в лимфатических узлах, что является возможной причиной Т-клеточного дефицита при ОНМК [11, 22, 30]. Сходным эффектом обладает АКТГ, синтез которого индуцируется ИЛ-1 за счет прямого действия на гипофиз. Влияние АКТГ обусловлено как усилением секреции ГКК, так и собственным иммунодепрессивным действием [22, 29]. Половые стероиды снижают клеточность и активность ИС, воздействуя на эпителиальные клетки стромы тимуса, способствуют развитию возрастной инволюции тимуса. Андрогены оказывают более сильное подавляющее действие на ИС, однако эстрогены сильнее подавляют активность супрессорных Т-клеток [22]. Тироксин (Т4 - прогормон Т3) усиливает пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов. Тем не менее у больных ИИ в остром периоде отмечено значимое снижение уровня трийодтироксина-Т3 в сравнении с группой хронических НМК, так называемый «низкий Т3-синдром» [31]. Активация гуморального звена ИС является общей для ИИ и ГИ. Ее развитие рассматривают как отражение аутоиммунной реакции на поступление нейроантигенов в периферическую кровь и выработки нейроаутоантител. Кроме того, возможна компенсаторная активация гуморальной составляющей иммунного ответа, связанной с функцией Th2, в ответ на угнетение клеточного механизма Th1 [11]. Изменения иммунного статуса при ОНМК могут быть следствием поражения нервных центров, регулирующих иммуногенез [11]. Учитывая характер изменений иммунного статуса в острый период инсульта, явление иммуносупрессии имеет важное патогенетическое значение с целью ослабить аутоиммунную атаку против ЦНС и уменьшить зону постинсультного поражения. Вместе с тем, постинсультная иммунная депрессия повышает восприимчивость к инфекции, увеличивая частоту инфекционных осложнений, что негативно влияет на течение и функциональный исход заболевания [32].

Заключение

Приведенные в данной обзорной статье достижения в области нейроиммунологии за последние 100 лет сформировали четкое представление о функциональной значимости интеграции регуляторных систем (нервной и иммунной), особенно в условиях патологии, когда в реализацию патофизиологического пути включаются все звенья, отвечающие за гомеостаз. Перспективность исследований в данной научной области позволит повысить эффективность медицинской помощи больным, перенесшим инсульт, предоставив возможность более ранней фармакологической коррекции на патогенетическом уровне.

Литература

1.Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем. Новосибирск: Наука, 1991. 168 с. 2.Корнева Е.А. Введение в иммунофизиологию: учеб. пособие. СПб.: ЭЛБИ-Спб, 2003. 48 с.

3. Ганнушкина И.В. Иммунологические аспекты травмы и сосудистых поражений мозга. М.: Медицина, 1974. 198 с.

4.Корнева Е.А., Перекрест С.В. Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии // Мед. академ. журн. 2013. Т. 13, № 3. С. 7-17.

5.Сепиашвили Р.И. Иммунная система мозга и спинномозговой жидкости // Аллергология и иммунология. 2013. Т. 14, № 4. С. 241-253.

6. Малашхия Ю.А., Надареишвили З.Г., Малашхия Н.Ю., Малашхия В.Ю. Мозг как орган иммунитета // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. № 9. С. 62-65.

7.Харченко Е.П. Иммунная привилегия мозга: новые факты и проблемы // Иммунология. 2006. № 1. С. 51-56.

8.Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 549 с. 9. Huang J., Upadhyay U.M., Tamargo R.J. Inflammation in stroke and focal cerebral ischemia // Surg. Neurol. 2006. 66 (3). Р. 232-245.

10.Борщикова Т.И., Епифанцева Н.Н., Чурляев Ю.А. и др. Функциональный профиль цитокинов и иммунологическая дисфункция у нейрореанимационных больных // Цитокины и воспаление. 2011. Т. 10, № 2. С. 42-49.

11.Кашаева Л.Н. Иммунологические нарушения и роль их коррекции в профилактике пневмонии при церебральных инсультах: автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2005. 21 с.

12.Охтова Ф.Р. Ишемический инсульт и показатели клеточного и гуморального иммунитета (клиникоиммунологическое исследование): автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2014. 29 с.

Размещено на Allbest.ru