Лекарственные средства для детей

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «СИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ»

Курсовая работа

Лекарственные средства для детей

ТОМСК 2017



Оглавление

Введение

Глава 1. Клинические исследования лекарственных средств у детей - история и современное состояние проблемы

Глава 2. Новые перспективы для детских лекарств

Глава 3. Разработка и фармакокинетические исследования детской лекарственной формы - суппозиториев с арбидолом

Глава 4. Противовирусные средства для лечения гриппа и ОРВИ у детей

Глава 5. Место азитромицина в комплексном лечении заболеваний органов дыхания у детей

Заключение

Список литературы



Введение

В наше время тяжело найти ребенка первого года жизни, который бы не получал тех или других лекарственных средств. Частота принятия медикаментов возрастает с возрастом.

К детским лекарственным препаратам относятся лекарственные препараты, разрешенные к применению в детской практике в соответствующих возрасту дозах и лекарственных формах, которые обеспечивают терапевтический эффект и удобство применения.

Ведущие места по производству детских лекарственных препаратов в мире занимает Франция (55 фирм выпускают 102 препарата), США, Англия, Германия. Во Франции имеется специализированный отдел, производящий лекарственные препараты для грудных детей.

Проблема создания детских лекарственных препаратов, выдвинутая Всемирной Организацией здравоохранения (ВОЗ), является актуальной и своевременной, так как особенности физиологических и биохимических процессов организма ребенка свидетельствуют о том, что половинная доза лекарства, предназначенная взрослому, не может быть адекватной для ребенка. Таким образом, недопустимо рекомендовать прием лекарственных препаратов чайными ложками или 1/4 таблетки.

Анатомо-физиологические особенности детского организма требуют создания лекарственных форм, которые имеют высокую биодоступность, фармако-терапевтическую эффективность и минимальные побочные эффекты. арбидол противовирусный азитромицин грипп

Детский организм имеет специфические особенности, которые определяют его особую чувствительность к лечебным средствам и своеобразную реакцию организма на их введение, результатом чего есть развитие токсичных или нежелательных побочных явлений.

Лекарственная терапия в детском возрасте существенным образом отличается от лечения взрослых не только в количественном, но и в качественном отношении.

Особое внимание следует уделять применению лекарственных средств недоношенным детям, у которых период адаптации к самостоятельной жизни длится намного дольше.

Период детского возраста характеризуется быстрым ростом, прибавлением массы ребенка, а также интенсивным водным обменом. Поэтому важно правильно определять дозировки. Целесообразно использовать лекарственные средства в диапазоне минимальных и средних терапевтических доз и по возможности короткими курсами. Дозу подбирают строго индивидуально.

Также важно правильно выбрать способ введения и лекарственную форму с учетом массы и возраста ребенка, характера заболевания и физико-химических свойств лекарственных веществ.

В раннем возрасте для детей часто используют инъекционное введение лекарственных препаратов, преимущество которого скорость наступления терапевтического эффекта, полнота поступления лекарственных веществ, возможность регулирования содержимого лекарственного вещества в кровяном русле. Однако этот метод имеет серьезные недостатки: болевой фактор, повреждение нервно-мышечного аппарата, высокие концентрации лекарственных средств, способные вызвать интоксикацию при быстром введении препарата.

Исходя из этого, отдают предпочтение пероральному приему лекарства. При пероральном приеме важное значение имеет вкус и запах лекарственного препарата. Горькие, кислые, соленые, неприятные на вид и запах лекарства вызовут у детей отрицательные эмоции, которые может резко снизить терапевтическое действие лекарственных средств.

Поэтому детские лекарственные формы должны быть корректированными. Но необходимо помнить, что чрезмерное и неразборчивое добавления корригентов может привести к снижению терапевтической активности детских лекарственных препаратов.

В последние годы широко используется ректальное назначение лекарственных препаратов, который снимает проблему вкуса и запаха, а также оказывает содействие уменьшению побочных действий и в особенности аллергических реакций.

Ведь изготовление лекарственных форм для детей довольно сложный процесс, поэтому его изучение и усовершенствование есть актуальной проблемой.

1. Особенности детского организма

Особенности фармакологии лекарственных средств в детском возрасте

Известно, что взаимодействие препарата с организмом происходит в три этапа:

1. фармакологический, в котором происходит высвобождение вещества из лекарственной формы;

2. фармакокинетический, в котором происходят процессы всасывания, распределения и вывода лекарства из организма;

3. фармакодинамический, в процессе которого осуществляется взаимодействие препарата с рецептором в биофазе. .

Пути введения лекарства.

При энтеральном пути введения необходимо учитывать растворимость веществ в липидах, способность к диссоциации, характер и объем пищевой массы, перистальтику кишечника, наличие и характер патологического процесса в органах пищеварения, состояние секреции травных желез, микробную флору кишечника, циклические процессы (способность к многократному выделению вещества в ротовую полость, желудок и кишечник с следующим всасыванием в кровь). Недостатками энтерального пути введения есть сложность учета приведенных факторов, количественной оценки разрушения лекарственного вещества в кишечника, печени, а также включение ее в циклические процессы (повторная резорбция).

При парентеральному введении обеспечиваются более быстрое поступление препарата в кровь в неизменном виде и точность дозирования. Недостатками есть травмирование тканей во время инъекции, болевая реакция, опасность образования тромбов, эмболии сосудов, необходимость тщательного соблюдения правил асептики и более выраженная опасность непредусмотренных реакций (анафилактический шок, коллапс, сердечная аритмия, судороги и др.).

Ингаляционный путь разрешает вводить газообразные, парообразные, жидкие и твердые (в форме азрозолей) вещества, которые поступают в кровь в неизменном виде. Недостатком есть реакция раздражения, которая сопровождается спазмами гладких мышц гортани, бронхов, кашлем, рефлекторным влиянием на сердце и др.

Сквозь кожу можно вводить некоторые жирорастворимые вещества (в форме мазей, линиментов) и электролиты (методом электрофореза). Этот путь имеет ограниченное значение.

2. Особенности детских лекарственных форм

Требования к разрабатываемым лекарственным формам для детей:

· Лекарственная форма для детей подбирается с учетом возраста ребенка;

· Большинство лекарств разрабатывается для приема внутрь;

· Для детей дошкольного возраста рекомендуются преимущественно жидкие формы (сиропы, растворы, суспензии, эликсиры, взвеси, полоскания, эмульсии, растворимые таблетки, гранулы для последующего растворения, капли).

Для детей школьного возраста, кроме указанных лекарственных форм, разрабатываются также таблетки, драже, капсулы, гранулы, ректальные лекарственные формы в соответствующих возрастных дозировках.

Для детей до 3-х лет не следует выпускать лекарства в виде таблеток или драже, особенно вкусных и ярко окрашенных, привлекательного вида, напоминающих кондитерские изделия.

Все лекарственные формы для новорожденных и детей первого года жизни выпускают стерильными. Пределы количественного содержания микроорганизмов устанавливают НТД. Они имеют свои особенности и специальные обозначения, отличающие их от аналогичных форм для взрослых по количественному содержанию биологически активных веществ, форме выпуска, окраске, упаковке и другим параметрам.

При создании лекарственной формы для детей используют только безвредные вспомогательные вещества, преимущественно натуральные продукты. Их количество должно быть обоснованным, оптимально обеспечивающим необходимый терапевтический эффект и стабильность лекарства. Для окраски следует применять безвредные красители, разрешенные для медицинской практики. Корригирующие вещества должны придавать лекарству приятный вкус и запах и не снижать его активности и стабильности, однако в нем должно находиться как можно меньше различных химических веществ.

Детские лекарственные формы в зависимости от агрегатного состояния можно разделить на 3 основные группы:

1. жидкие,

2. твердые,

3. газообразные.

Жидкие лекарственные формы составляют 70% от общего количества выпускаемых лекарственных препаратов для детей. Они обеспечивают высокую скорость всасывания, возможность варьирования дозы, удобство и простоту применения.

Однако в жидких лекарствах, предназначенных для приема per os, отчетливее проявляются вкус и запах лекарства, служащие причиной некоторых серьезных осложнений при лечении. Приятный запах, вкус и внешний вид лекарства благоприятно влияют на нервную систему ребенка и весь организм в делом. Создание так называемых «вкусных» лекарств в педиатрии достигается корригированием.

Корригирование -изменение смеси ощущений вкуса, обоняния, осязания, внешнего вида, что в комбинации называют восприятием вещества. Корригирование можно осуществлять по нескольким направлениям, самый признанный и перспективный из них -использование корригирующих веществ.

Корригенты должны:

· придавать лекарству приятный вкус, запах и цвет;

· хорошо смешиваться с лекарством, не снижать его активности, стабильности и устойчивости;

· быть индифферентными или полезными для организма веществами;

· быть стабильными в определенной области рН, устойчивыми к свету, окислению и восстановлению.



Глава 1. Клинические исследования лекарственных средств у детей - история и современное состояние проблемы

Преобразование научных достижений в ЛС для практической медицины представляет собой очень сложный и крайне дорогостоящий процесс. Путь нового препарата от фармакологической лаборатории до аптечного прилавка долог и тернист: примерно 1 из 10 тыс. химических соединений проходит полный цикл - от его открытия до внедрения на рынок.

Создание новых ЛС невозможно без соответствующих научных исследований и разработок. Однако такие исследования - чрезвычайно «дорогое удовольствие». Затраты на новое лекарство от синтеза молекулы до выхода готового препарата на рынок составляют от 500 до 2 млн долл..

Исследование новых препаратов в классическом варианте проходят следующие фазы:

доклиническая - продолжительностью до 3,5 лет (лабораторные исследования, включая тесты на животных, для оценки безопасности и биологической активности лекарственного вещества);

фаза 1 - продолжительностью около одного года ( исследования на здоровых добровольцах для оценки безопасности препарата и определения его дозы);

фаза 2 - продолжительностью примерно 2 года (исследования на пациентах для оценки эффективности и безопасности лекарственного препарата и определение его терапевтических доз);

фаза 3 - продолжительностью до трех лет (исследования на большом числе пациентов для подтверждения эффективности препарата и уточнения профиля его безопасности).

Проблемы применения лекарственных средств в педиатрии и необходимость их специального изучения.

В настоящее время не располагает достаточным арсеналом ЛС, официально разрешенных к применению в детском возрасте. Так, по данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), для 75% детских заболеваний не существует пока еще специальных педиатрических препаратов, чрезвычайно мало данных по безопасности применения препаратов у детей и явно недостаточно специфических педиатрических лекарственных форм. Так, до 90% препаратов, назначаемых новорожденным, не зарегистрированы для применения в данной возрастной группе; в целом же доля использования незарегистрированных ЛС в педиатрии колеблется от 45% при их назначении в стационаре до 10-20% при амбулаторном лечении. В результате в большинстве областей педиатрии применяют ЛС, обладающие сомнительной эффективностью, или даже небезопасные препараты, поскольку их начинают применять еще до оценки эффективности и безопасности в соответствующих КИ. Вместе с тем использование некоторых потенциально эффективных препаратов у детей необоснованно откладывают на неопределенные сроки.

Следует также отметить, что свыше половины лекарственных препаратов назначается в педиатрии нерационально, при том что около 20% детей получают долговременную медикаментозную терапию по поводу хронических или инвалидизирующих заболеваний; более чем у половины пациентов детского возраста препараты применяются неправильно, а 10% всех госпитализаций сопряжены с побочным действием ЛС. В целом такая ситуация может быть связана с тем, что 70-80% лекарств, применяемых в педиатрии, не проходили КИ у детей, тогда как у взрослых до регистрации лекарственных препаратов проводят их самое тщательное исследование. При этом, большинство сведений о действии ЛС, применяемых в педиатрии, заимствованы из исследований с участием взрослых, однако переносить эту информацию в полном объеме на ребенка не всегда возможно.

Необходимо всегда иметь в виду, что ребенок - это не «маленький взрослый», что младенец - «не маленький ребенок», тем более новорожденный - не просто «маленький младенец». Существуют патологические состояния, характерные только для детей или только для детей определенного возраста. Кроме того метаболизм, в том числе лекарственных препаратов, у детей значительно отличается от аналогичных процессов у взрослых. Физиологические особенности ребенка на каждом этапе его развития и роста обусловливают особенности эффективности, токсичности и подбора дозировок ЛС, используемых у детей. Так, у детей от одного года до двух лет клиренс лекарственных препаратов выше, чем у взрослых, поэтому нередко требуется назначать их в более высоких дозах (в пересчете на килограмм массы тела). У новорожденных и младенцев содержание плазменных белков, способных связывать ЛС, снижено. Это ведет к повышению концентрации «свободного» вещества в плазме крови и нередко к развитию токсических эффектов. Лекарственные формы для детей и взрослых в ряде случаев заметно различаются; очень часто ребенку невозможно назначить лекарство только по тому, что оно неприятно на вкус или невозможно его проглотить.

Разработка безопасной и эффективной фармакотерапии для детей требует проведения КИ с участием несовершеннолетних - особо уязвимых групп пациентов. Отсутствие целенаправленных исследовательских разработок в этой области создает предпосылки для возникновения немалого риска при лечении детей; в то же время научная ценность получаемых в ходе КИ результатов должна быть уравновешена соблюдением эстетических норм, направленных на защиту каждого участника подобных исследований. При проведении КИ у детей очень важно постоянно следовать древнему принципу non nocere (не навреди) и не забывать об уважении человеческой личности независимо от ее возраста. Подход к таким исследования у детей должен быть еще более осторожным и взвешенным, чем у взрослых, в связи с анатомо-физиологическими особенностями ребенка и отсутствием у него психологического и социального опыта. Следует учитывать также участие родителей ( или близких родственников) в процессе лечения ребенка.

Сравнительно небольшое число КИ в педиатрии обусловлено не только более жесткими этическими и методологическими требованиями к ним, но и более высокой их стоимостью и большей продолжительностью. Широко распространено мнение, что ребенок не может выразить своего отношения к исследованию и поэтому попадает в разряд уязвимых категорий, для которых участие в исследовании нежелательно. Наряду с этим родители больных детей нередко не понимают, что означает информированное согласие и каковы его юридические последствия, а поэтому не способны принять осознанное решение. В итоге многие полагают, что любое исследование с участием детей - это всегда опасно.

Клинические исследования у детей в Российской Федерации.

В настоящее время проведение клинических исследований, в том числе у детей, регламентируется Федеральным законом РФ « О лекарственных средствах» №61-ФЗ от 10 апреля 2010г. ), где в пункте 5 статьи 43, написано «Не допускаются клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних, за исключением тех случаев, когда исследуемое лекарственное средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических исследований является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного средства для лечения несовершеннолетних. В последнем случае клиническим исследованиям лекарственного средства на несовершеннолетних должны предшествовать клинические исследования его на совершеннолетних». В пункте 6 той же статьи закон указывает, что «при проведении клинических исследований лекарственных средств на несовершеннолетних необходимо письменное согласие их родителей». Далее в пункте 7, подпункте 1 статьи 40 мы читаем, что «запрещается проведение клинических исследований лекарственных средств на несовершеннолетних, не имеющих родителей». Вот и все, что сказано про педиатрические клинические исследования в РФ.

С 2004 по 2007г. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзором) было разрешено проведение 75 КИ в педиатрии, что в структуре всех КИ составило только 4%. В 2007 г. Росздравнадзор одобрил в целом 563 исследования, 30 из них - с участием детей (5,3%). Практически половину клинических учреждений, принимавших участие в педиатрических исследованиях, составили московские центры, около четверти петербургские, и оставшиеся - единичные центры в других крупных городах РФ. В 2008г. Ситуация существенно не изменилась: из 615 одобренных Росздравнадзором КИ 31 (5,04%) - в педиатрии, при этом подавляющее число клинических центров - московские. По данным так 2007г., так и 20018 г,. Чаще всего КИ проводят у детей, страдающих бронхиальной астмой, эпилепсией, различными инфекционными болезнями и реже - при других заболеваниях ( особенно гематологических).

При регистрации новых ЛС в России придется практически полностью полагаться на данные зарубежных КИ и получать современные ЛС для детей с задержкой в несколько лет. Как следствие, стандарты лечения детских болезней в РФ будут содержать устаревшие ЛС и подходы к диагностике, профилактике и фармакотерапии.

В целом, положение с КИ в педиатрии, как свидетельствует мировой опыт(но не российский!), в настоящее время медленно, но неуклонно меняется в лучшую сторону. Напомним, что результаты проводимых КИ лекарственных препаратов у детей призваны способствовать постепенному заполнению достоверной информацией существовавших пробелов в педиатрической фармакотерапии. Педиатрам необходимо постоянно совершенствовать фармакотерапию своих маленьких пациентов.

Один из путей достижения данной цели - проведение КИ. Однако для того, чтобы исследования были успешными, и педиатры, и родители, и даже сами дети должны осознать их исключительную важность. Естественно, что без изменения существующего законодательства только понимания со стороны детских врачей, пациентов и их родителей будет недостаточно.



Глава 2. Новые перспективы для детских лекарств

Летом 2007г. Вступило в силу Постановление ЕС №1901/2006 по педиатрическим лекарственным средствам, которое должно форсировать разработки и исследования препаратов для лечения детей.

В настоящее время медицина не располагает достаточным арсеналом ЛС, разрешенных к применению в детском возрасте. Наблюдается острый дефицит данных по безопасному применению препаратов у детей, слишком мало специфических педиатрических лекарственных форм.

Между тем необходима фармакотерапия, которая соответствовала бы возрастным особенностям детей и подростков и при этом опиралась на результаты исследований, проведенных в соответствующих возрастных группах. «Ребенок - это не уменьшенная копия взрослого, для лечения детского организма необходимы специальные знания о действии на него ЛС и особые препараты. Сегодня нам не хватает ни того, ни другого», говорят ведущие врачи-педиатры. По данным экспертов ВОЗ, для 75% детских болезней сегодня нет специальных педиатрических ЛС. Для сравнения: в 2006 г. ЕМЕА зарегистрировала 2593 препарата для взрослых и 21 - для детей.

Дефицит педиатрических ЛС заставляет врачей, выполняющих свой долг по лечению маленьких пациентов, рисковать, применяя препараты, не предназначенные для лечения детей. В первую очередь это относится к заболеваниям раннего детского возраста и к тяжелым, редко встречающимся у детей болезням. Так, например, если в Германии, где правила назначения ЛС выполняются врачами особенно строго, примерно 13%назначений детям делаются не в соответствии с утвержденными показаниями для данного возраста, то в других странах ЕС доля таких назначений в больницах достигает 50;, а в отделениях интенсивной терапии для недоношенных и новорожденных доходит в среднем до 65%. Европейская комиссия оценивает долю таких назначений более чем в 50%.

В тоже время прогресс медицинской и фармацевтической наук, уровень развития фармпромышленности позволяют изменить ситуацию. Имеются ресурсы для создания эффективной «детской аптеки», как называют арсенал педиатрических ЛС специалисты.

Ведущие фармкомпании-производители, в особенности инновационные компании, уже много лет стремятся внести свой вклад в улучшение положения в данной области. Каждый год они расширяют педиатрический ассортимент на 15-20 педиатров, которые были изучены в клинических исследованиях с участием детей и затем разрешены к медицинскому применению в педиатрии. Эти препараты предназначены для лечения различных заболеваний, причем не только распространённых. Этому способствует, в частности, Постановление ЕС 2000г. По лекарствам для лечения редких болезней , благодаря которому был разработан целый ряд т.н. «сиротских» или орфанных ЛС. За 5 лет, т.е. до сентября 2006г. Европейская Комиссия присвоила статус «лекарство для лечения редких болезней» почти 400 фармпродуктам, и 29 из них уже зарегистрированы для всех стран ЕС. Примерно 2/3 этих заявок и регистраций предусматривают применение в детском возрасте.

Новый взгляд на детские лекарства.

Не буде преувеличение сказать, что Постановление является поворотным моментом в европейском фарма-праве, т.к. провозглашает новые принципы разработки и внедрения ЛС для педиатрии. До его вступления в силу разработка ЛС для детей основывалась на двух базовых положениях.

· Инициаторами разработки детских лекарств были фарминдустрия и спонсируемые ею учёные, т.е. разработка педиатрических лекарств была делом добровольным;

· Разработка лекарственных препаратов для детей в части клинических исследований была возможна только после соответствующих клинических исследований на взрослом контингенте. Это соответствует современным научным и этическим стандартам.

И вот оба эти принципа изменены:

· Теперь фармфирмы обязаны озадачиться проблемой проведения клинических исследований на детях и, в принципе, должны проводить такие исследования. Не проведение - скорее исключение, чем норма;

· Клинические исследования на детях могут проводиться одновременно с исследованиями на взрослых. Более того, Постановление устанавливает обязательное требование представлять в досье, наряду с данными клинических исследований на взрослых, имеющиеся данные по детям.

Цели постановления.

Постановление устанавливает новую систему взаимоотношений субъектов европейского фармрынка в сегменте педиатрических ЛС. Оно имеет целью форсировать развитие этого сегмента и направлено на решение соответствующих задач:

· Пробудить фарминдустрию инвестировать в исследования и разработки ЛС, специально предназначенных для детей;

· Активизировать исследования ll и lll фаз с участием несовершеннолетних субъектов в рамках этических норм и при высококачественной обработке данных;

· Способствовать получению новых научных данных;

· При этом не допустить каких-либо затяжек в процессе регистрации ЛС для взрослых;

· Наконец, в перспективе снизить расходы за счет более эффективной и безопастной лекарственной помощи педиатрической популяции.

Вводится ряд новых требований и положений, которые, несомненно, будут оказывать решающее влияние на сферу разработки и внедрения в клиническую практику ЛС для несовершеннолетних.

Перечислим важнейшие из них.

Создание комитета по педиатрическим лекарствам.

В соответствии с Постановление, в структуре Европейского агентства по ЛС появится новый комитет - по лекарствам для детей. Основными задачами этого комитета являются оценка и одобрение поданных заявителями на регистрацию ЛС педиатрических исследовательских программ. Кроме того, он будет решать вопросы отсрочки и освобождения заявителей от обязанности проведения клинических исследований. В Комитет войдут 5 членов комиссии ЕМЕА по регистрации ЛС, 20 представителей государств - членов ЕС, 6 мест отведено врачам - педиатрам и представителем объединений пациентов. Участие в работе Комитета представителя от фарминдустрии не предусмотрено.

Производители ЛС, мнение которых выражают профессиональные ассоциации, такие как Европейская федерация фармпроизводителей EFPIA, В ЦЕЛОМ ПРИВЕТСТВУЮТ СОЗДАНИЕ НОВОГО Комитета с такими важными полномочиями. В то же время EFPIA вышла с инициативой включить представителя фарминдустрии, имеющего многолетний опыт проведения педиатрических клинических исследований, в Комитет в качестве члена без права голоса или хотя бы приглашенного эксперта.

Глава 3. Разработка и фармакокинетические исследования детской лекарственной формы - суппозиториев с арбидолом

В медицинской практике противовирусный препарат арбидол применяют перорально в виде капсул и таблеток, причем детская форма рекомендована для детей с 3-х летнего возраста. Актуальным является создание препарата системного действия, удобного в применении и максимально снижающего риск побочных эффектов у детей.

Целью настоящего исследования явилась разработка детского противовирусного средства в форме суппозиториев.

Материалы и методы.

В работе использовали отечественные субстанции арбидола (ФС 42-0216-07). При изготовлении суппозиториев с арбидолом для фармацевтических исследований использовали универсальную лабораторную установку IKA « MagicLab». Разогретую основу помещали в чашку установки, вводили субстанцию и диспергировали при 14000 об/мин в течении 10 мин. В качестве основы был использован твердый жир. Фракционный состав определяли на аналитической просеивающей машине с набором сит Retsch «AS200».

Микроскопические исследования проводили на конфокальном микроскопе Nikon «Eclipse 90i». На предметное стекло в 1-2 капли раствора глицерин-вода (1:1), препаровальной иглой смоченной в растворе глицерин-вода помещались исследуемая субстанция и накрывалась покровным стеклом (ГОСТ 23402-78). Суппозитории расплавлялись с помощью водяной бани. Расплавленная суппозиторная масса переносилась шпателем на предметное стекло и накрывалась покровным. Использовался объектив х20.

Фармакокинетические исследования проводили на кроликах породы «шиншилла». Для определения неизмененного арбидола использовали метод высокоэффективной жидкостной хромотографии. Хромотографическая система «Agilent 1200» с масс-детектором JEOL JMS-T100LP.

Колонка AKZO NOBEL Kromasil С18, 5мкм (100х2.1мм). Элюент - ацетонитрил: 0,01% муравьиная кислота в режиме градиентного смешивания от 27 до 60 % в течении 5 минут, время анализа 13 минут. Скорость потока -0,2 мл/мин. Объем вводимой пробы - 20мкл.

Результаты и обсуждение.

Современный фармацевтический рынок отдает предпочтение липофильным основам, что обусловлено отсутствием раздражающего действия на слизистую прямой кишки. Полиэтитеноксидные основы, относящиеся к гидрофильным основам, обладают дегидратирующим эффектом, что причиняет дискомфорт при приеме. Использование дифильных суппозиторных основ не представлялось возможным так как они содержат ПАВ, которые не рекомендуются в детских лекарственных формах.

В этой связи в настоящем исследовании в качестве основы был использован твердый жир. Введение активной субстанции в суппозиторную основу осуществлялось по типу суспензии.

Для обеспечения максимально быстрого высвобождения арбидола из основы, при введении активной субстанции по типу суспензии, необходимо контролировать размер частиц. Для этого был изучен фракционный состав и проведено микроскопическое исследование субстанции арбидола.

Для плохо растворимых веществ использование измельчения, как правило, повышается уровень концентрации в крови. Уменьшение размера частиц, используемых действующих веществ, является одним из способов предотвращения их седиментации и позволяет за счет этого достигнуть равномерного распределения частиц вещества в месте введения и внутри суппозитория. Арбидол практически не растворим в воде, поэтому для повышения биодоступности необходимо использовать только мелкоизмельченную субстанцию с преобладание частиц размером 500-100 мкм, что также будет способствовать предотвращению седиментации.

Седиментационная устойчивость арбидола в суппозиториях обеспечивалась так же введением аэросила, вводимого в различных концентрациях. Наиболее приемлемые результаты были получены при содержании аэросила 2,5%.

В результате технологических исследований были получены суппозитории с равномерным распределением в них арбидола.

С целью изучения новой лекарственной формы были определены концентрации неизмененного арбидола в сыворотке крови кроликов и рассчитаны основные фармакокинетические параметры, позволяющие оценить параметры, позволяющие оценить биологическую доступность суппозиториев с арбидолом: величины площадей под фармакокинетическими кривыми, время достижения максимальной концентрации , значение максимальных концентраций и др.

В таблице приведены основные фармакокинетические параметры при применении суппозиториев арбидола в дозе 14 мг/кг.

№ п. п.	С макс, нг/мл	Т макс. час	Т Ѕ час	Кэл 1/час	MRT, час	AUCO-48, нг/мл/час	AUCO-?, нг/мл/час
1	147	0,5	51,2	0,014	67,3	1298	2470
2	48	0,5	22,0	0,032	32,2	1056	1362
3	74	2,0	24,8	0,028	33,1	1616	2110
4	104	0,25	22,7	0,031	29,3	834	1066
5	123	0,5	16,8	0,041	23,6	1212	1418
6	95	1,0	66,1	0,011	90,3	1111	2598
Среднее значение	98,5	0,8	33,9	0,026	45,9	1187	1837
Стандартное отклонение	14,3	0,3	8,1	0,004	10,8	107	261
Доверительный интервал	28,0	0,5	15,9	0,009	21,3	210	512

Из полученных данных видно, что максимальные концентрации при применении суппозиториев регистрируются спустя 0,8-1 час и достигают значений (среднее значение+-95% доверительный интервал) 98,5+-28,0 нг/мл. Элименация арбидола из кровяного русла в случае использования ректальных свечей происходит медленно. Период полуэминации (Т1/2) при при применении суппозиториев составил 33,9+-15,9 часа, константа элиминации 0,026+-0,009 мин-1. Параметр среднего времени удержания (МRТ) для суппозиториев составил 46ч.

Проведенные исследования позволили установить возможность создания противовирусного лекарственного средства в форме суппозиториев для детей на основе отечественной субстанции. Фармакокинетические исследования позволили определить основные показатели фармакокинетики, характеризующие биодоступность суппозиториев арбидола.

Работа выполнена на оборудовании ЦПК при финансовой поддержке Министерства образования и найки в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениял развития научно-технологического комплекса России на 2007-2013годы».

Глава 4. Противовирусные средства для лечения гриппа и ОРВИ у детей

Противовирусные препараты - вещества, обладающие и антивирусной активностью, представлены этиотропными средствами(химиопрепараты - истинные химические соединения различных классов), патогенетическими лекарственными средствами являются препараты неспецифического действия - интерфероны, их индукторы, и частично, иммунотропные препараты.

Сегодня интерфероны относятся к цитокинам, обладают антивирусной, иммуномоделирующей и другими видами активности, что позволяет отнести их к факторам врожденного (естественного) иммунитета. Индукторы интерферона можно рассматривать, как самостоятельный класс лекарственных средств, способных «включать» систему интерферона, вызывая в клетках организма синтез собственных (эндогенных) интерферонов. При индукции образуется смесь интерферонов (альфа/бета/гамма), обладающих противовирусным действием, регулирующих синтез цитокинов. Под термином иммуномодуляторы понимают группу лекарственных средств, которые восстанавливают функцию иммунной системы. Основанием для назначения иммунотропного препарата является клиническая картина заболевания.

Химиопрепараты являются средством этиотропной терапии заболеваний дыхательных путей, поэтому основным показателем их клинической пригодности служит химиотерапевтический индекс (отношение специфической эффективности к токсичности). К основным недостаткам антивирусных химиопрепаратов относятся узкий спектр действия и формирования резистентных вирусных штаммов, что сводит на нет эффективность терапии. Резистентность обусловлена мутациями в том вирусном белке, который является мишенью действия для препарата. Лекарственная устойчивость является результатом изменений наследственных свойств вирусов и развивается при многократном применении препаратов.

Ремантадин. Противогриппозный препарат, блокируют места связывания вируса с поверхностью клеточной мембраны. Элиминация препаратов происходит путем почечной экскреции и биотрансформации в печени. Нежелательные эффекты ремантадина возникают при длительном применении, назначение высоких доз или при их кумуляции в организме. Резистентность препарата обусловлена мутациями в положениях 26,27,30,34 белка М2. Альгирем (орвием) - новая лекарственная форма ремантадина, представляет собой полимерный препарат с улучшенными фармакрлогическими свойствами, малотоксичен и хорошо переносится. Подавление репродукции вируса гриппа сопровождается индукцией интерферона как второго уровня защиты, усиливая химиотерапевтическое действие препарата. Тамифлю (осельтамивир) противовирусный препарат, относящийся к классу ингибиторов нейраминазы. При подавлении нейраминидазы вирусные в состоянии покинуть клетку и погибает. Вирус не способен распространяться в другие клетки организма и инфицировать их. Одним из недостатков препарата является необходимость его раннего применения. Ранее лечение, когда диагноз еще не установлен, компрометируется побочными эффектами - тошнота (15%); диарея (9,5%), отит (8,7%), боли в животе (4,7%). Более, чем в 1 % случаев встречаются пневмонии, бронхиты, синуситы.

Арбидол. Производное индола. Препарат обладает токсичностью для культуры клеток. Препарат активен против вирусов гриппа типа А и В, показано стабилизирующее действие на клеточную мембрану, предотвращающее проникновение вируса в клетку. Арбидол ингибирует слияние липидной оболочки вирусов гриппа с мембранами эпителиальных клеток, препятствуя проникновению вирусов в клетку. Ингавирин - имидазолил этамид пентандиовой кислоты. Нарушает синтез и созревание полифункционального RNP-белка, препятствую образованию вируса и его проникновения в ядро клетки. Активен в отношении штаммов вируса гриппа А/Н1N1 и Н3N2.

Применение этиотропных средств при сезонном подъеме респираторной заболеваемости недостаточно. Максимальный клинический эффект при лечении и гриппа, и других ОРВИ негриппозной этиологии может быть получен при сочетании химиопрепаратов с препаратами неспецифического действия либо использование только препаратов патогенетической направленности - интерферонов, их индукторов и иммуномодуляторов, обладающих противовирусной активностью. Вопрос о назначении антибиотиков при респираторных инфекциях и гриппе остается спорным. Известно, что антибиотики показаны и эффективны только при бактериальных инфекциях. При неосложненных формах\х респираторных инфекциях антибиотики не назначают, поскольку они повышают риск возникновения побочных эффектов и способствуют распространению лекарственной устойчивости, а вот местная терапия способствует профилактике бактериальных осложнений ОРВИ без риска развития бактериальной устойчивости и системных побочных эффектов. Местное назначение антибактериальных препаратов показано лицам с хроническими заболеваниями (синуситы, риниты, отиты). Системная антибактериальная терапия показана только при наличии бактериальных осложнений с развитием определенной симптоматики. Респираторные заболевания опасны своими осложнениями, поэтому настороженность врачей при лечении больных гриппом чрезвычайна важна.

Интерфероны и их индукторы являются значимой составляющей в комплексной терапии различных ОРВИ и гриппа. Индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном антивирусной активностью (этиотропное действие) и выраженным иммуномодулирующим эффектом, не обладают антигенностью, синтез эндогенного интерферона сбалансирован, контролируется организмом, предотвращая побочные эффекты, характерные для экзогенно вводимых интерферонов. Амиксин (лавомакс) - низкомолекулярный индуктор интерферона, относится к классу флуоренонов. Обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием, ингибирует трансляцию вирус-специфических белков в инфицированных клетках, вследствие чего подавляется репликация вируса. На фармацевтическом рынке России появился кагоцел, полимер на основе целлюлозы, получаемый из растительного сырья (хлопчатник) и полифенолов путем химического синтеза. Клиническая эффективность препарата проявляется в минимизации лихорадочного синдрома, синдрома интоксикации, катаральных синдромов.

Наиболее перспективным безопасным является циклоферон. Достоинством циклоферона является его полифункциональность - сочетание широкого спектра фармакологических эффектов. Продукция интерферонов под воздействием циклоферона обусловлена наличием чувствительных клеточных систем, способных синтезировать интерферон, индуцируется целый каскад сигналов, за действующих «цитокиновую сеть» организма. Отмечена нормализация показателей клеточного иммунитета и концентрации иммуноглобулина А (при комбинированном применении циклоферона и биовестин-лакто), показано увеличение числа детей, не болевших ОРВИ в течении 3-6 месяцев после приема препаратов, обеспечив снижение повторных ОРВИ и осложнений, установлено снижение кратности ( в 2,2 раза) и длительности острых эпизодов (на 2,7 дня) ОРВИ, уменьшение проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического синдрома, осложненного течения заболевания, восстановления нормальной флоры слизистых оболочек носа и зева, снижение частоты ОРВИ в 4,1 раза и уменьшение длительности обострения ОРЗ в 1,7 раз, а также частоты развития аллергии в 4,6 раза. Показано снижение заболеваемости ОРВИ и гриппом ( в 2,4-4,4 раза) в организованных коллективах, как у детей, так и у подростков. При проведении курса циклоферона наблюдается смена структуры ОРВИ среди заболевших, увеличиваются легкие ( в 4,3 и более раза), уменьшаются тяжелые и осложненные формы заболеваний. Отмечено снижение в 1,4 раза обострений бронхиальной астмы и в 1,9 раз частоты ОРВИ у детей, больных бронхиальной астмой. Е. И. Кондратьева отмечала, что с применением циклоферона для профилактики ОРЗ и гриппа снижение интоксикации, выраженности и продолжительности катаральных путей. Препарат, обладая цитопротективным действием на слизистую оболочку полости носа, снижает степень декструкции плоского и цилиндрического эпителия. При этом защитное действие препарата сохраняется в течении 6 месяцев. Н. В. Минаевой изучены особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты и разработана схема лечебно-реабилитационных мероприятий. Применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией и синдромом нарушения противоинфекционной защиты снижает в 1,7 раза уровень острой заболеваемости, уменьшает в 1,9-2,6 раза рецидивирование хронической герпесвирусной инфекции, долю детей с ЛОР-патологией, нормализуя показатели иммунитета.

В последние годы в Российской Федерации, несмотря на снижение общей заболеваемости среди детей, наблюдается рост числа осложненных форм гриппа и ОРВИ. У детей раннего возраста нарушения иммунного реагирования обусловлены инфицированием вирусами простого герпеса, цитомкгаловирусом. Циклоферон обеспечивает гладкое течение постинфекционного периода, предотвращает развитие осложненных форм инфекции, способствуя сокращению периода интоксикации и лихорадки. При развитии у детей бронхолегочных осложнений эффективно применение циклоферона в комбинации с ликопидом, сокращая продолжительность катарального синдрома.

В период повышенного подъема заболеваемости гриппом А/Н1N1(sw)/09/04 циклоферон, при своевременно начатом лечении, обеспечивал минимизацию синдрома интоксикации, ликвидацию катарального синдрома. Снижение температурной реакции отмечено на 2-е сутки, а ее нормализация наступала к 4-м суткам приема препарата, без использоваиня антибактериальных средств.

Из иммунотропных препаратов, обладающих интерферониндуцирующей активностью, остановимся на иммунофане, бронхомунале, рибомуниле, ИРС-19 и иммунориксе. Мишенью для препаратов являются фагоцитарные клетки. Препараты повышают функциональную активность фагоцитов, активируют фагоцитов, синтез провоспалительных цитокинов, а имунорикс, усиливает активность естественных (натуральных) киллеров. Препараты рекомендуются как средства комплексной профилактики гриппа и ОРВИ для коррекции иммунного дисбаланса, для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов у детей.

Из средств местного применения при инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательного тракта О. В. Зайцевой рекомендуется терафлю лар, обладающий широким спектром антимикробного действия, противовирусной активностью, обезболивающим эффектом. Терафлю иммуно рекомендуется применять для профилактики простудных заболеваний, а терафлю экстра можно рекомендовать как симптоматическое средство, устраняющее основные симптомы простуды. Из жаропонижающих препаратов рекомендуется детям парацетамол и ибупрофен. Сосудосуживающие капли \, спреи уменьшают секрецию слизистой оболочки носа (длянос, виброцил и другие).

Стрепсилс относится к группе антисептических средств, выпускается в виде таблеток для рассасывания, спрея для местного применения. Препарат активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, обладает противогрибковым действием. Оказывает местное анестезирующее и противоотечное действие, рекомендуется при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта и глотки. Препарат показан взрослым и детям старше 12 лет, прием таблеток каждые 2-3 часа, максимальная суточная доза 8 таблеток, или применять в виде спрея.

Необходимость применения противокашлевых средств (препаратов, подавляющих кашель и мукоактивных средств) устанавливается изучением патогенеза заболевания, вызвавшего кашель у больного, оценкой его продуктивности, давности, интенсивности, а также оценкой характера бронхиального секрета, наличия или отсутствия бронхоспазма. Терапевтический эффект достигается путем снижения чувствительности рецепторов трахеобронхиального дерева или в результате угнетения кашлевого центра (синекод, гелицидин, и другие)

Таким образом, список медикаментозных средств достаточен для лечения гриппа и ОРВИ, препараты занимают достойное место, обеспечивая улучшение качества оказания медицинской помощи населению.

Глава 5. Место азитромицина в комплексном лечении заболеваний органов дыхания у детей

Болезни органов дыхания занимают одно из первых мест в структуре причин детской заболеваемости и летальности. Совершенствование терапевтической тактики при острых и хронических заболеваниях остается одной из главных и далеко не решенных проблем. Антибиотикотерапия - важнейший компонент комплексного лечения заболеваний органов дыхания у детей. Выбор антибактериального препарата и пути его введения до сих пор представляют сложную для врача задачу. В настоящее время фармацевтическая промышленность располагает огромным арсеналом антибактериальных пероральных средств, которые широко применяются в детской практике в связи с наличием детских лекарственных форм с соответствующей дозировкой. Оценивая парентеральный и пероральный пути введения антибиотиков, в ряде случаев у детей следует отдать предпочтение последнему как наиболее щадящему, исключающему психотравмирующий эффект.

Особо подчеркнем значение новых пролонгированных форм антибиотиков, способствующих сокращению кратности их введения, которые обладают не только широким спектром действия, но и низкой токсичностью, что особенно важно для детей. Внимания заслуживает также внедрение в детскую практику ступенчатого метода лечения, сокращающего сроки парентерального введения антибиотиков до 1-3 дней. Он заключается в переходе на пероральный прием адекватного антибиотика при наметившемся положительном клиническом эффекте.

Использование антибиотиков внутрь, особенно пролонгированных форм, значительно уменьшает риск распространения инфекционных заболеваний, снижает нагрузку на медицинский персонал, сокращает число использованных шприцев и позволяет шире применять препараты не только в стационаре, но и в поликлинических условиях. Следует подчеркнуть, что оральная антибактериальная терапия как стартовое лечение оптимальна при легких и среднетяжелых формах заболевания, в том числе и обострениях хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний.

Этиологическая структура заболеваний органов дыхания у детей имеет свои особенности и зависит от формы тяжести заболевания и возраста ребенка, что необходимо учитывать при решении вопроса о назначении антибиотиков. Наиболее частыми возбудителями внебольничной пневмонии, особенно осложненных ее форм, в первые месяцы жизни ребенка являются Staphylococcus aureus (58%). Значительно реже выделяются Staphylococcus pneumonia и Haemophilus influenza (10-15%). В более старшем возрасте увеличивается роль S. Pneumonia (35-60% и более).

Внедрение в лечебную практику новых макролидов позволило расширить возможности применения пероральных антибактериальных антибактериальных препаратов, что способствовало снижению необходимости в парентеральном введении антибиотиков. Кроме того, макролиды считаются одной из самых безопасных групп антибиотиков. Новые макролиды обладают лучшими, чем эритромицин, органолептическими и фармакокинетическими свойствами, большей биодоступностью, отличаются более длительным периодом полувыведения при лучшей переносимости. Это позволяет сократить число приемов препарата в сутки и повысить их терапевтическую эффективность.

Азитромицин является полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия, отличающимся от других макролидов по структуре, фармакологическим свойствам, длительности периода полувыведения. В связи с уникальными свойствами он был выделен в новую группу антибиотиков - азалиды. Стабильность в кислой среде, целенаправленный транспорт в очаг инфекции, длительный период полувыведения обеспечивают его высокую эффективность при коротком курсе применения (3-5 дней) с кратностью введения 1 раз в сутки. Спектр действия этого пролонгированного антибиотика значительно шире, чем других макролидов.

Азитромицин выпускается в виде:

· Суспензии 100мг/5 мл со шприцем-дозатором;

· Суспензии Форте 200 мг/5 мл;

· Таблеток 125мг;

· Таблеток 250мг;

· Лиофилизата для приготовления раствора для инфузии.

Преимуществами азитромицина являются:

· Оптимальные формы дозирования для детей раннего и старшего возраста;

· Прием препарата 1 раз в сутки;

· Удобные короткие курсы: 3 или 5 дней, пульс-терапия;

· Возможность использования препарата при ступенчатой терапии.

Важна способность азитромицина максимально накапливаться в бронхиальном секрете и легочной ткани, что способствует оптимизации антибактериальной терапии при заболевания органов дыхания.

Основными показателями для азитромицина при заболеваниях органов дыхания у детей являются:

· Атипичные воспалительные заболевания органов дыхания (бронхит, пневмония) хламидной и микоплазменной этиологии;

· Внебольничная неосложненная пневмония легкого или среднетяжелого течения при установленной или вероятной этиологии;

· Обострения рецидивирующего бронхита и хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний ( легкое или среднее течение);

· Неэффективность в лактамных антибиотиков;

· Непереносимость препаратов пенициллинового ряда;

· Наличие общего аллерголотического анамнеза или аллергических заболеваний у ребенка;

· Необходимость проведения антибактериальной терапии больным бронхиальной астмы.



Заключение

Лекарственная форма является одним из факторов, определяющих действие лекарственного препарата. Созданы новые эффективные лекарственные формы, позволяющие сократить частоту приемов, обеспечить равномерное и длительное высвобождение действующих веществ, уменьшить вероятность побочных эффектов. Применение таких форм облегчает пользование лекарствами и дает более ощутимый результат в лечении. Таким образом, особенности детского организма и изменение этиологической структуры заболеваний в современных условиях обязывают искать новые подходы к наиболее адекватному выбору терапии. Большое значение приобретает включение в комплекс лечения препаратов растительного происхождения и гомеопатических средств, применение специальных лекарственных форм для детей. С помощью этого возможно обеспечить безопасное и эффективное лечение и профилактику детских болезней. Конечный результат лечения зависит от правильного выбора препаратов и их форм. Необходимо помнить, что применение «взрослых» лекарственных форм при детских болезнях далеко не всегда может обеспечить достаточный клинический эффект, тогда как применение специальных детских форм приводит к большему успеху.



Список литературы

1. Завидова С. С., Намазова-Баранова Л. С.. «Медицинские технологии, оценка и выбор №2»,/Клинические исследования средств у детей - история и современное состояние проблемы/ 2011г. 98-107с;

2. Вольская Е.. «Ремедиум»,/Новые перспективы для детских лекарств/ 2007г. 6-11с.;

3. Воробьев А. Н., Овчаров М. В., Потанина О. Г., Абрамович Р. А.. « Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова , №3»,/ Разработка и фармакокинетические исследования детской лекарственной формы - суппозиториев с арбидолом/ 2012г, 48-51с.;

4. Романцов М. Г., Мельникова И. Ю., Сологуб Т. В. «Медицинские науки, Фундаментальные исследования №5»,/ Противовирусные средства для лечения гриппа и ОРВИ у детей/ 2012г. с\338-341с.;

5. Середа Е. В., Катосова Л. К., «Вопросы современной педиатрии том 7, №1»,/ Место азитромицина в комплексном лечении заболеваний органов дыхания у детей/ 2008г. 105-110с..

...