Размещено на http://www.allbest.ru

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ПРИКЛАДНОЙ БИОТЕХНОЛОГИИ

Кафедра незаразных болезней

Курс фармакологии и токсикологии

КУРСОВАЯ РАБОТА

«АНТИБИОТИКИ»

Москва

Введение

Антибиотики - это продукты метаболизма (жизнедеятельности) растений, микроорганизмов, грибов, животных, а также синтетические производные, способные избирательно подавлять жизнедеятельность возбудителей различных болезней. Л. Пастер (1877) описал явление антагонизма между организмами (одни микроорганизмы ограничивают возможности развития других) и назвал его антибиозом. Было установлено, что антибиоз очень распространен среди микробов, причем в одних случаях он бывает двусторонним (взаимным), а в других - превалирующим (неблагоприятное влияние одного микроба сильнее, чем влияние другого). Кроме того, стало известно, что многие микробы полезны для человека и животных (например, микрофлора пищеварительного тракта). В 1872 г. А.Г. Полотебнов сообщил о благоприятном действии зеленой плесени при лечении ран и язв. Основателем учения об антибиозе по праву считают И.И. Мечникова, который убедительно доказал, что в природе и, в частности, в организме животных существуют микроорганизмы, обладающие превалирующим антагонизмом в отношении большого числа патогенных бактерий. От слова антибиоз и произошло название антибиотики. Слово «антибиотики» образовано сочетанием двух греческих слов - anti - против и bios - жизнь. Сам термин «антибиотики» был предложен З. Ваксманом в 1942 году. антибиотик противомикробный химиотерапевтический доза

В поисках активных антибиотических веществ ученые обратили внимание на лучистые грибки. В 1890 г. Пасперини отметил очень сильное антагонистическое влияние актиномицетов на различные микроорганизмы, а Гренг Стрит (1915) доказал, что актиномицеты подавляют рост плесени.

В 1928 г. А. Флеминг установил, что в культуре стафилококка, загрязненной плесенью, не происходит его роста, и сделал предположение, что это объясняется выделением плесенью особого вещества, которое он назвал пенициллином. В 1940 г. Флори и Чейну удалось выделить пенициллин в чистом виде, а в 1942 г. в Советском Союзе З. В. Ермольева получила в чистом виде пенициллин - крустазин; Г. Ф. Гаузе и М. Г. Бражнинова выделили грамицидин С. Однако первый антибиотик - тиротрицин - был получен в чистом виде Дюбо еще в 1939 году.

Изысканием новых антибиотиков стали заниматься специалисты разного профиля, что привело к открытию веществ подобного действия в животном организме (экмолин, лизоцим и др.) и в растениях (протоанемонин, новоиманин и др.).

К настоящему времени в биологии и медицине используется более 800 антибиотиков, без учета лекарственных форм. Всего описано и исследовано более 6000 различных антибиотиков, однако практическое значение в медицинской практике имеют только 2-3 % из них.

Общая характеристика антибиотиков

Антибиотики относятся к наиболее часто используемым препаратам для лечения инфекционных заболеваний человека и животных и в большинстве развитых стран занимают ведущее место по объему производства и потребления среди всех других групп лекарственных веществ.

В настоящее время основными источниками получения антибиотиков являются:

биосинтетический - культивирование микробов-продуцентов на специальных питательных средах в аппаратах - ферментаторах. После этого происходит очистка их от балластных веществ, и в зависимости от степени ее различают антибиотики очищенные (фармакопейные), полуфабрикаты (сухие концентраты) и нативные (неочищенные). После очищения следуют высушивание, проверка на стерильность, стандартизация, расфасовка и т.д. Завершается производство антибиотиков изготовлением лекарственных форм. Очищенные антибиотики имеют постоянный состав, применяются с лечебной и профилактической целью (внутрь и парентерально) в медицине и ветеринарии; полуфабрикаты - применяются только в ветеринарной практике (пенветин, ветбицин, стрептоветин, веткан и др.), они по свойствам и составу близки к нативным препаратам, но имеют стандартное и более высокое содержание антибиотика; нативные, кроме антибиотика содержат в своем составе высушенную питательную среду со всеми ее компонентами (белки, витамины, микроэлементы и т.д.), они значительно дешевле очищенных, противомикробное действие их такое же, а ростостимулирующая эффективность в ряде случаев даже выше. К недостаткам их относятся сравнительно небольшое содержание антибиотика, более короткий срок годности и только оральное применение. Нативные препараты применяются в основном с профилактической целью и для улучшения роста животных (для этого требуются небольшие дозы антибиотика;

полусинтетические антибиотики - получают на основе биосинтетических, путем модификации макромолекулы антибиотика (отщепление определенных конечных группировок ферментами и присоединение химическим путем к остатку макромолекулы различных радикалов). Это приводит к изменениям физико-химических и антибактериальных свойств модифицированной молекулы антибиотика. Данным способом получены тысячи новых антибиотиков;

синтетический путь - полностью синтезируется молекула антибиотика. Этим путем получают сравнительно мало антибиотиков (синтомицин, хлорамфеникол, пуромицин, циклосерин), так как синтетический путь получения антибиотика не всегда высокорентабелен.

Классификация антибиотиков

По направленности действия антибиотики можно разделить на следующие основные группы:

1. Антибактериальные антибиотики:

-активные в отношении грамположительных микроорганизмов;

-широкого спектра действия;

-противогрибковые.

2. Противоопухолевые антибиотики.

3. Противовирусные антибиотики.

По спектру антибактериального действия:

1) антибиотики узкого спектра действия:

- угнетающие грамположительные бактерии и грамотрицательные кокки: соли бензилпенициллина, бициллины, оксациллин, макролиды, линкомицин, фузидин, ванкомицин, ристомицин, цефалоспорины I-го поколения;

- угнетающие грамотрицательные бактерии: полимиксины, азтреонам, цефалоспорины III-го и IV-го поколений;

2) антибиотики широкого спектра действия - действуют одновременно на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы: ампициллин, карбенициллин, цефалоспорины II-го поколения, хлорамфеникол, тетрациклины, аминогликозиды, рифамицины, имипенем.

По химической структуре:

Ш бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы)

Ш гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин)

Ш аминогликозиды (стрептомицин, мономицин, канамицин, неомицин - I-го поколения; гентамицин и т.д. - II-го поколения)

Ш тетрациклины

Ш макролиды (и азалиды)

Ш линкозамиды

Ш левомицетин (хлорамфеникол)

Ш рифамицины

Ш полипептиды

Ш полиены

Ш разные антибиотики (фузидиевая кислота, фузафунжин и др.)

Механизм действия антибиотиков

По клиническому применению антибиотики принято разделять на основные, или антибиотики выбора, и резервные антибиотики.

Основные, или антибиотики выбора - препараты, которые имеют оптимальное соотношение риска и пользы, и с которых начинают лечение до определения чувствительности к ним микроорганизмов, вызвавших заболевание.

Резервные антибиотики применяются в случае устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости макроорганизмом основных антибиотиков. Резервные антибиотики обычно обладают меньшей активностью, у них более выражены побочные эффекты, они обладают большей токсичностью и к ним быстро развивается резистентность.

По степени значимости в терапии бактериальных инфекций антибиотики делятся на антибиотики I, II, III, IV поколений. Поколения антибиотиков различаются между собой по величине относительного коэффициента эффективности воздействия на бактериальные клетки. Обычно в клинической практике срок появления антибиотиков нового класса составляет 10 лет потому, что за это время вырабатываются устойчивые штаммы микроорганизмов к старым антибиотикам. Однако такое разделение антибиотиков на поколения не всегда связано со сроками внедрения в практику новых препаратов соответствующей группы. Так, классификация цефалоспоринов построена на спектре антибактериального действия, а появление нового поколения связывают с новым спектром их антибактериальной активности.

На клеточном уровне действие антибиотика может быть:

- бактериостатическим - антибиотик блокирует репликацию и деление клеток и не вызывает их гибели. Клетки сохраняют способностьк росту и размножению, если удаляется антибиотик;

- бактерицидным - в присутствии антибиотика клетка гибнет.

Антибиотик оказывает бактерицидный эффект, так как он взаимодействует с субклеточными структурами, необратимо нарушая их целостность или функции. При этом антибиотик из-за высокого сродства связывается с ферментом или клеточными структурами, необходимыми для поддержания жизнеспособности клетки, практически необратимо.

Антибиотики, обладающие бактериостатическим действием, взаимодействуют с субклеточными структурами, на которые они влияют с меньшим эффектом так, что комплекс антибиотика с этой структурой диссоциирует, и последняя вновь становится активной.

Клеточная стенка у большинства бактериальных клеток тонкая, эластичная, ригидная, защищает микробную клетку от внешних воздействий и определяет форму микроорганизма. Одновременно клеточная стенка поддерживает постоянство внутренней среды и защищает клетку от разрушения при высоком внутриклеточном осмотическом давлении. Через клеточную стенку происходит транспорт питательных веществ в клетку и выделение метаболитов. Структура и состав элементов клеточной стенки определяет способность воспринимать определенные красители. Это позволяет дифференцировать микроорганизмы на грамположительные и грамотрицательные.

Основным компонентом клеточной стенки бактерий является пептидогликан (макромолекулярный полимер). Пептидогликана значительно больше в грам+ бактериях (до 40 слоев), в то время как у грам^--- бактерий всего 1-2 слоя. В состав пептидогликана входят N-ацетилглюкозамин и N-ацетилмурамовая кислота. Пептидогликаны состоят из двух мономерных цепочек: ацетилмурамовой кислоты (М) и ацетилглюкозамина (G), расположенных поочередно и соединенных гликозидными связями. Цепи соединены между собой 4-хаминокислотными пептидами. Пептиды ответвляются от остатков ацетилмурамовой кислоты и образуют трехмерную структуру. Кроме трехмерной пептидогликановой сети, состоящей из гликопептидов и муреина, в клеточной стенке имеются и другие полимеры (полисахариды, липопротеины и т.д.)/

Грамположительные микроорганизмы имеют несложную, но мощную клеточную стенку, состоящую из множества слоев пептидогликана, белка и тейхоевых кислот. Мембранные тейхоевые кислоты представлены цепями из чередующихся остатков глицерина или рибита и фосфатов.

У грамотрицательных бактерий клеточная стенка тоньше, но гораздо сложнее. Она состоит из нескольких слоев. Внутренний слой образован пептидогликаном и не имеет тейхоевой кислоты, отдален от плазматической мембраны периплазматическим пространством, в котором функционируют некоторые ферменты. Снаружи от пептидогликанового слоя расположена наружная мембрана, представляющая собой двойной слой липополисахарида, дающий начало структуре, сходной с плазматической мембраной. Слои пересекаются молекулами белков, некоторые из них выполняют транспортные функции. Наружную поверхность клеточной мембраны покрывает сложный липополисахаридный слой. В стенке клеточной мембраны находятся ферменты, принимающие участие в ее синтезе: трансгидроксилаза и транспептидаза.

По механизму действия антибиотики делят на:

- ингибиторы синтеза компонентов микробной стенки или активаторы разрушающих ее ферментов (бактерицидные) - пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы;

1) ингибиторы синтеза пептидогликана;

2) ингибиторы синтеза сборки других компонентов клеточной стенки.

Механизм действия связан с подавлением синтеза или сборки липопротеида наружной мембраны грамотрицательных бактерий.

- нарушающие структуру и функцию цитоплазматических мембран (бактерицидные): полимиксины, полиеновые антибиотики;

1) антибиотики, нарушающие надмолекулярную структуру клеточной мембраны;

2) антибиотики, высвобождающие внутриклеточные вещества, которые вызывают аномальное накопление ионов внутри клетки;

- ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы (бактерицидные): рифамицины, гризеофульвин;

1) ингибиторы синтеза предшественников;

2) ингибиторы полимеризации;

3) ингибиторы матричной функции ДНК;

- ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом: бактерицидные - аминогликозиды, бактериостатические - хлорамфеникол, тетрациклин, фузидин, линкомицин, макролиды;

1) ингибиторы активации аминокислот и реакции переноса (в клинике эта подгруппа не применяется);

2) ингибиторы функций малых субчастиц рибосом (30 S);

3) ингибиторы функции больших субчастиц рибосом (50 S);

4) ингибиторы внерибосомальных факторов.

На первом этапе изучения антибиотиков пытались создать общую теорию механизма их действия. Но эта попытка закончилась неудачно, так как:

- строение антибиотиков неодинаковое, поэтому они вступают в различные реакции;

- антибиотики действуют в различных направлениях: бактериостатически, бактериолитически (бактерицидно), гельминтоцидно, антитоксически, улучшая и активизируя или нарушая отдельные биохимические процессы в организме животных.

В основе механизма действия антибиотиков лежит взаимодействие их с ферментными веществами, необходимыми для течения отдельных процессов метаболизма.

Во многих случаях антибиотики нарушают структурные образования клеток (чаще всего это касается оболочки). Например, пенициллин препятствует образованию оболочки микробной клетки и тем самым резко дезорганизует основные жизненные процессы всей клетки. Очень часто антибиотики, не изменяя (микроскопически) структуры клетки, нарушают отдельные жизненно важные функции ее. Например, лизоцим ослабляет, а часто даже блокирует всасывающую и выделительную способность клетки. В результате даже простые метаболиты в такой микробной клетке становятся для нее сильнейшим ядом.

Противомикробное действие некоторых антибиотиков основано на влиянии их на генетический аппарат микробной клетки. В этом случае какое-то количество микроорганизмов не гибнет, а становится более уязвимым для воздействия других факторов (тех, которые можно вносить в организм, и тех лизирующих механизмов, которые всегда имеются в живом организме). В практике это положение следует учитывать и одновременно с антибиотиками назначать вещества как противомикробные, так и активизирующие защитные функции организма.

Одним из основных видов противомикробного действия антибиотиков является ингибирование ферментов. Исследования показали, что наиболее часто антибиотики тормозят ферментные реакции и несколько реже препятствуют образованию самих ферментов, но часто наблюдается и то и другое влияние. Чаще всего бывает подавление активности оксидаз, фосфоролидаз, редуктаз, т. е. таких ферментов, которые совершенно необходимы для метаболизма большого числа бактерий, особенно патогенных.

В механизме противомикробного действия антибиотиков (так же, как и сульфаниламидов) большое значение имеет имитация по принципу стереоизомерии (изомерии, обусловленной различным пространственным расположением атомов в молекуле. Соединения стереоизомеров имеют одну общую формулу и характеризуются одинаковой направленностью связей, но отличаются друг от друга пространственным расположением атомов или атомных групп). Например, в состав протоплазмы входят левовращающие изомеры аминокислот, а в большинстве антибиотиков аминокислоты правовращающие. Доказательством тому служит высокая бактерицидность пенициллина с наличием в нем диметилцистеина правой конфигурации. В отличие от этого пенициллин синтезированный, содержащий диметилцистеин левой конфигурации, не действует противомикробно.

Важную роль в действии антибиотиков играет появление значительного количества антиметаболитов. Часто наблюдается ослабление функций метильных групп, а все процессы метилирования являются важнейшими в жизнедеятельности живого вещества, и нарушение их ведет к гибели микроба.

Точно так же антибиотики влияют и на макроорганизм. Но в отличие от действия их на микроорганизм в макроорганизме нарушается только незначительная часть ферментов. Это вызывает образование комплекса компенсаторных реакций, которые не подавляют, а активизируют некоторые виды метаболизма. Такие изменения вызывают тетрациклины, несколько слабее действуют пенициллин и стрептомицин, почти не обладает таким свойством хлорамфеникол.

Под влиянием многих антибиотиков нарушается формирование нуклеиновых кислот и нуклеотидов в микробной клетке. В результате образуется не пластический белок, а ненужные или вредные для микроба вещества. Подобный аспект действия касается также многих ферментов, коферментов и апоферментов, что ведет к подавлению ферментной активности в микробной клетке, а во многих случаях и к извращению ее. Всё это быстро приводит к гибели микробной клетки.

Многие антибиотики нарушают процессы протеолиза (ферментативного расщепления белков до пептидов и аминокислот). Например, левомицетин препятствует синтезу белка, эритромицин изменяет отдельные аминокислоты - глицин, глутаминовую кислоту, лизин, аспарагиновую кислоту и аланин. Однако и в этих направлениях его влияние слабее, чем влияние левомицетина; он выводит из строя только часть каждой из упомянутых аминокислот.

Было установлено, что большинство антибиотиков гораздо легче адсорбируются бактериальными клетками, чувствительными к тому или иному антибиотику. Например, при одних и тех же условиях в 1 мг сухих микробных клеток Pseudomonas denitrificans u. Micrococcus vulgaris (чувствительные к полимиксину) обнаружено 350-370 ЕД полимиксина, а в клетках Streptococcus faecalis u. Proteus vulgaris (нечувствительные к полимиксину) только 70-71 ЕД. Выяснилось, что избирательная адсорбция большого количества антибиотика сопровождается значительными морфологическим, электронными и др. изменениями оболочки клетки. Изменяются и другие жизненно важные свойства ее, что ведет к ослаблению эндогенного дыхания и способности нейтрализовать даже такие слабые яды, как органические кислоты, антивитамины и др.

Абсолютное большинство молекулярных изменений, вызываемых антибиотиками, являются общими для живого вещества микробной и животной клеток. Разница заключается главным образом в том, что в микробной (одиночной) клетке они гораздо длительнее, резче выражены и труднее восстанавливаются. В животных тканях все вызываемые ими процессы проходят так же, но они слабее и кратковременнее, а поэтому часто не подавляют, а активизируют многие жизненно важные функции.

Различие в действии на микро- и макроорганизмы увеличивается еще больше от того, что антибиотики изменяют многие процессы метаболизма только микроорганизмов. Например, стрептомицин нарушает реакции пировиноградной и щавелевоуксусной кислот в цикле Кребса. Эти реакции свойственны всем клеткам, но у животных они протекают в митохондриях, недоступных для стрептомицина. В бактериальной же клетке такие реакции ничем не защищены и легко нарушаются антибиотиком.

Спектр противомикробного действия

Обмен веществ у микроорганизмов разного вида имеет свои особенности. Поэтому антибиотики, действие которых основано на нарушении отдельных процессов метаболизма, на них влияют неодинаково. У одних они дезорганизуют весь метаболизм и убивают микроорганизмы (бактериолитическое или бактерицидное действие); у других нарушают обмен веществ, не вызывая гибели микроорганизмов, последние переходят в анабиотическое состояние (бактериостатическое действие); у третьих они или совсем не изменяют основного хода метаболизма, или изменяют настолько незначительно, что это не отражается неблагоприятно на жизни микробов. Разные антибиотики наиболее эффективны в отношении различных возбудителей, поэтому, применяя их, надо знать спектр и силу противомикробного действия каждого из них.

Каждый антибиотик действует на большую группу грамположительных или грамотрицательных бактерий (а многие действуют и на те, и на другие). Антибиотики с таким широким спектром противомикробного действия эффективны при заболеваниях органов пищеварения и дыхания, матки и вымени, а также при травматических повреждениях. При этих болезнях очень часто невозможно быстро определить возбудителя (иногда их бывает несколько), а нужно срочно оказывать помощь животному. В таких случаях из фармакологических средств наиболее надежными оказываются антибиотики, как вещества с широким спектром действия.

Химиотерапевтическая активность антибиотиков сильно варьирует в зависимости от многих условий. Поэтому прежде чем назначить лечение больным животным, нужно определить чувствительность возбудителя болезни к антибиотикам. Это позволит значительно повысить эффективность антибиотикотерапии и антибиотикопрофилактики.

Для определения чувствительности микробов к антибиотикам используют методы последовательных разведений в жидкой питательной среде, диффузии в агар и разведений в агаре. Иногда используют методы калориметрический, спектрофотометрический или хроматографический.

Чувствительность микроорганизмов к антибиотикам определяют по минимальной концентрации препарата, подавляющей рост микробов в точно установленных условиях. Она часто бывает неодинаковой у различных штаммов, у разных колоний одного штамма и даже у отдельных особей популяции.

Наиболее высокой избирательностью действия отличаются пенициллины и цефалоспорины, т. к. они вмешиваются в процессы синтеза специфических белков клеточной стенки микроорганизмов и не влияют на синтез клеточных мембран макроорганизма, в образовании которых участвуют белковые субстраты, существенно отличающиеся от белков микробных клеток по химическому строению. Низкой избирательностью действия характеризуются противоопухолевые антибиотики, которые влияют на метаболизм ДНК и РНК не только в малигнизированных, но и в нормальных (особенно в быстро пролиферирующих) клетках организма. Этим обусловлена выраженная токсичность противоопухолевых антибиотиков.

Поскольку многие болезни (например, сибирская язва, чума, туберкулез) вызываются определенными видами возбудителей, при таких заболеваниях антибиотики с соответствующими спектрами противомикробного действия назначают обычно сразу после установления клинического диагноза, т. е. до выделения и идентификации возбудителя. При раневых инфекциях, пневмониях, инфекции мочевых путей и т. п. выбор антибиотика целесообразно проводить на основе идентификации возбудителя (или ассоциации возбудителей) и изучения антибиотикограммы, что требует значительных затрат времени. Однако при этих болезнях антибиотикотерапию необходимо начинать в возможно более ранние сроки после установления диагноза, поэтому в таких случаях обычно назначают какой-либо антибиотик широкого спектра действия (например, ампициллин, цефалоспорины, канамицин, тетрациклины) или сочетания этих антибиотиков (например, ампициллин с канамицином). В последующем (после выделения возбудителей и изучения их антибиотикограммы) при необходимости проводят соответствующую коррекцию антибиотикотерапии.

Для достижения терапевтического эффекта используют обычно антибиотики с бактериостатическим действием. При тяжелых инфекциях, а также при инфекционных заболеваниях у животных с ослабленным иммунитетом применяют антибиотики с бактерицидным типом действия.

Химиотерапевтические дозы и концентрации

Преимуществом антибиотиков по сравнению с другими химиотерапевтическими средствами является высокая активность их в очень малых концентрациях. Например, для подавления роста гемолитического стрептококка требуется концентрация фенола 1:800, а пенициллина 1:80000000.

Дозируются антибиотики в весовых единицах (в граммах или миллиграммах), а жидкие - в объемных (в миллилитрах).

Биологическая активность антибиотиков выражается в условных единицах действия (ЕД) и граммах. За ЕД антибиотика принимается минимальное количество его, которое подавляет развитие стандартного штамма определенного вида микроорганизмов при определенных условиях. Например, 1 ЕД пенициллина соответствует 0,5988 мкг химически чистой кристаллической натриевой соли бензилпенициллина, а в 1 мг этой соли содержится 1667 ЕД.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) - самая низкая концентрация химиотерапевтического средства in vitro, при которой визуально можно определить, что подавляется рост возбудителя. Одновременно определяют минимальную бактерицидную концентрацию (МБК), при которой погибают 99,9% патогенных микроорганизмов. У антибиотиков, обладающих бактерицидной активностью, значение этих показателей обычно близкое.

Оптимальная доза - доза, при которой концентрация антибиотика в крови в 2-3 раза превышает величину его минимальной подавляющей концентрации в отношении выделенного возбудителя.

Очень важно знать молекулярную массу химиотерапевтического средства, т. к. в последние годы доказано, что поры стенок микробной клетки хорошо пропускают антибиотики с молекулярной массой до 400 дальтон, а чем выше молекулярный вес антибиотика, тем хуже он проникает в клетку.

Дозируются антибиотики в ЕД или граммах из расчета на 1 кг веса животного. Дозы варьируют в зависимости от пути введения, вида, возраста и состояния животного, тяжести болезни, состояния органов выделения, степени чувствительности бактерий к антибиотику и свойств препарата (скорость всасывания, длительность циркуляции в организме, токсичность для животных и т. д.).

В зависимости от путей введения дозы варьируют следующим образом: при введении антибиотика через рот доза его в 2-4 раза больше, чем при внутримышечном или подкожном введении, а при внутримышечном доза в 1,5-2 раза больше, чем при внутривенном.

Дозу антибиотика определяет вид болезни и тяжесть ее течения; например, при сепсисе вводят максимальные дозы вещества и по возможности внутривенно. Одному и тому же животному в зависимости от общего состояния его назначают разные дозы антибиотика; слабым животным обычно вводят 1/2 или 2/3 обычной дозы.

Дозы зависят от закономерностей распределения антибиотиков в тканях и жидкостях организма и от пути их введения. Например, эфициллин в больших количествах адсорбируется в легких, поэтому при заболеваниях органов дыхания дозы его меньше, чем при заболеваниях печени или кишечника.

Так как почки являются основным органом выделения антибиотиков из организма, то на определение дозы влияет их функциональное состояние: при нефритах, нефрозах, пиелитах и других заболеваниях, сопровождающихся ослаблением диуреза, дозы антибиотиков уменьшаются до минимальных.

Существует также видовая и возрастная чувствительность животных к антибиотикам. Например, лошади и, особенно, кролики чувствительны к биомицину. У жвачных животных своеобразная физиология пищеварения, поэтому назначать им антибиотики орально нужно очень осторожно. При неправильном использовании антибиотиков у жвачных могут развиться атония преджелудков и тяжелые формы нарушений функции всего ЖКТ. Старым животным эти вещества назначают в меньших дозах, чем взрослым (из расчета на 1 кг веса), а дозы для молодняка чаще выше, чем для взрослых животных.

При введении антибиотиков нужно помнить, что доза их зависит от чувствительности микроорганизмов. Максимальные дозы вводят при заболеваниях, вызванных малочувствительными микроорганизмами или при возникновении антибиотикоустойчивости. При острых инфекционных заболеваниях, когда антибиотики вводят многократно, целесообразно первую дозу увеличить в 1,5-2 раза (ударная доза).

Кроме этого, нужно учитывать свойства препарата: соли антибиотиков всасываются лучше, чем антибиотики основания; следовательно, дозы первых должны быть меньше, а применение чаще, чем вторых; пролонгированные препараты вводят в более высоких дозах, но реже.

Различают лечебные, профилактические, стимулирующие, токсические и летальные дозы.

Частота и срок введения антибиотиков зависят и от скорости выделения их из организма, быстроты размножения микроорганизмов, течения болезни (острое или хроническое), степени чувствительности микроорганизмов к этим веществам и др. Интервалы между повторными введениями антибиотиков при различных условиях должны обеспечивать постоянное присутствие их в органах в бактериолитической или бактериостатической концентрации на протяжении всего курса лечения. Поэтому нужно строго соблюдать рекомендуемые интервалы между введениями. Некоторые антибиотики (например, пенициллин) при отдельных болезнях применяют в ударных дозах, 2-3 раза, со значительными интервалами.

При хроническом течении болезни срок лечения более продолжительный, чем при остром, а разовые дозы препарата меньше. Если остро протекающее заболевание грозит перейти в хроническое, лечение продолжают еще несколько дней.

Большинство антибиотиков обладают бактериостатическим действием, поэтому их назначают на курс лечения (5-10 суток). Срок лечения также зависит от быстроты размножения и чувствительности к ним микроорганизмов, от физиологического состояния организма, силы фагоцитоза, скорости возникновения иммунитета, нейроэндокринной реактивности организма и т. д. Восстановление клинических показателей еще не свидетельствует о полном излечении животного, поэтому применение антибиотика желательно продолжать еще 1-3 дня.

Синергизм и потенцирование

В настоящее время антибиотики часто применяют в комбинации с другими антибиотиками, а также с химиотерапевтическим препаратами разных групп (сульфаниламиды, нитрофураны и др.). Комбинации такого рода преследуют цели повышения противомикробного действия и ослабления их отрицательного влияния. При комбинированном назначении нескольких веществ с разным механизмом действия нарушают одновременно несколько звеньев метаболизма у возбудителей болезней, поэтому надежнее и быстрее вызывают их гибель. Усилить действие можно при сочетании вещества сильно, но кратковременно действующего, с умеренным по силе, но долго действующим. При этом первое вещество если не убивает возбудителя болезни, то переводит его в анабиотическое состояние, а второе вещество мешает ему выйти из этого состояния. Кроме того, назначение комбинированных препаратов часто преследует цель улучшить резорбцию антибиотика микробной клетки, ослабить выработку ферментов, инактивирующих антибиотик, продлить период пребывания лекарства в микробной клетке или в организме животного, ослабить местное неблагоприятное влияние, понизить вирулентность (т. е. уменьшить степень патогенности - потенциальную способность вызывать инфекционный процесс в организме), повысить защитные реакции животного и т. д. При правильно составленной комбинации действие химиотерапевтических препаратов на возбудителя болезни обычно усиливается, а неблагоприятное влияние на животных ослабевает.

При правильной комбинации двух и более веществ возможен синергизм (суммарное действие в одном направлении) или потенцирование (значительное повышение химиотерапевтического эффекта). При неправильной комбинации чаще всего бывает тот или иной антагонизм, сопровождающийся ослаблением лечебного действия препарата. Поэтому любые комбинации должны быть хорошо обоснованы экспериментально. Лучшими являются те, которые хорошо апробированы и часто используются.

По результатам клинических данных, наиболее благоприятно при диспепсиях телят действуют препараты в следующих комбинациях: левомицетин с тетрациклином или стрептомицином; синтомицин с фуразолидоном, фурацилином, стрептомицином, полимиксином, тетрациклином, окситетрациклином и хлортетрациклином; тетрациклин с полимиксином, фуразолидоном; стрептомицин со стрептоцидом или со стрептоцидом и фуразолидоном. При комбинации тетрациклина со стрептомицином бактерицидность в отношении кишечной микрофлоры понижается.

Всасывание, распределение в организме и выделение

Сила, начало и продолжительность действия антибиотиков зависят от концентрации их в организме, следовательно, от путей введения и выделения антибиотиков, от закономерностей распределения и изменения их в организме.

Действие антибиотика должно быть длительным. Для этого надо поддерживать соответствующую концентрацию их в организме на протяжении всего курса лечения.

Резорбция антибиотиков подчинена физиологическим закономерностям этого процесса. Антибиотик должен попасть в кровь и лимфу. С током крови или лимфы он поступает в организм и ткани и там адсорбируется.

Наиболее часто антибиотики применяют через рот. Всасывание в разных отделах органов пищеварения происходит неодинаково из-за различного строения слизистой оболочки этих отделов и неодинакового состава секрета в них. Уже в ротовой полости происходит частичное всасывание антибиотика, назначаемого с кормом. У жвачных животных в ротовой полости всасывается несколько большее количество антибиотиков, чем у животных других видов, т. к. во время жвачки антибиотики попадают туда вторично. Из желудка всасывается лишь небольшое количество препарата, т. к. процесс всасывания там происходит медленно, а лекарство быстро переходит в кишечник

Лучше всего всасываются антибиотики, легко растворимые в воде, а также в содержимом того или иного отдела пищеварительного тракта.

Быстрее всасываются антибиотики, заданные в растворе, и медленнее - антибиотики, примененные с концентрированным кормом. Препараты в форме таблеток и порошков всасываются медленнее, чем заданные в растворах. Быстрее резорбируются антибиотики, введенные за 15-30 минут до кормления, несколько медленнее - заданные с кормом и еще медленнее - введенные в течение часа после кормления. Некоторые антибиотики (стрептомицины) совсем не всасываются в органах пищеварения.

Многие антибиотики инъецируют внутримышечно или подкожно (с лечебной и профилактической целью). В этом случае они резорбируются быстрее и закономернее. Большинство антибиотиков на месте инъекций вызывает воспаление, которое усиливается при повторном введении в то же место. Воспалительная реакция при внутримышечных инъекциях выражена слабее, чем при подкожных.

Для получения быстрого лечебного эффекта отдельные антибиотики, которые активизируют защитные силы организма (пенициллины), вводят внутривенно.

При заболеваниях органов дыхания целесообразна ингаляция антибиотиков в форме аэрозолей - в органах дыхания адсорбируется в 3-6 раз больше препарата, чем при внутримышечном введении, и действие его продолжается дольше, чем при внутримышечном введении.

Резорбция антибиотиков протекает довольно быстро при любом пути введения. Большинство из них обнаруживается в крови в терапевтических концентрациях уже через 40-90 минут после дачи внутрь и через 20-30 минут при инъекции подкожно или внутримышечно. С током крови они разносятся по организму и многими тканями адсорбируются легче, чем кровью.

При воспалительных процессах в отдельных органах концентрация антибиотиков в них обычно бывает выше и удерживается дольше.

Распределение антибиотиков в организме зависит, прежде всего, от степени кровоснабжения различных органов и тканей.

Основное количество антибиотиков, введенных парентерально, концентрируется в почках, печени, сердце и легких. Несколько меньше их в стенках желудка и кишечника, селезенке, лимфатических узлах и в поперечнополосатой мускулатуре; еще меньше в матке и в плоде, а меньше всего в клетках ЦНС. При оральном введении эти соотношения в основном сохраняются, но в стенке желудка и кишечника антибиотиков бывает в 2-8 раз больше, чем при парентеральном.

Основная масса антибиотиков выделяется из организма. Большинство из них выделяется экскретирующими органами (печень, почки), поэтому концентрация препаратов в этих органах бывает очень высокой. Значительно меньше выделяется антибиотиков с молоком и секретом кишечника.

Антибиотикорезистентность (устойчивость)

Антибиотикорезистентность - это устойчивость микробов к антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать резистентными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые создаются в организме.

В последние годы при проведении антибиотикотерапии возникли две большие проблемы: возрастание частоты выделения антибиотикорезистентных штаммов и постоянное внедрение в медицинскую практику новых антибиотиков и их новых лекарственных форм, активных в отношении таких возбудителей. Антибиотикорезистентность коснулась всех видов микроорганизмов и является основной причиной снижения эффективности антибиотикотерапии. Особенно распространенными являются устойчивые штаммы стафилококка, кишечной палочки, протея, синегнойной палочки.

По данным клинических исследований частота выделения устойчивых штаммов составляет 50-90%. К разным антибиотикам резистентность микроорганизмов развивается неодинаково. Так, к пенициллинам, хлорамфениколу, полимиксинам, циклосерину, тетрациклинам, цефалоспоринам, аминогликозидам устойчивость развивается медленно и параллельно снижается терапевтический эффект этих препаратов. К стрептомицину, эритромицину, олеандомицину, рифампицину, линкомицину, фузидину устойчивость развивается очень быстро, иногда даже во время проведения одного курса лечения.

Различают природную и приобретенную устойчивость микроорганизмов.

Природная устойчивость. Некоторые виды микробов природно устойчивы к определенным семействам антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мишени (например, микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому не чувствительны ко всем препаратам, действующим на этом уровне), или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата (например, грамотрицательные микробы менее проницаемы для крупномолекулярных соединений, чем грамположительные бактерии, т. к. их наружная мембрана имеет «маленькие» поры).

Приобретенная устойчивость. Начиная с 1940-х годов, когда началась эра антибиотиков, бактерии стали чрезвычайно быстро приспосабливаться, постепенно формируя устойчивость ко всем новым препаратам. Приобретение резистентности - это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. Проблема формирования и распространения лекарственной резистентности микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций, вызываемых т. н. «госпитальными штаммами», у которых, как правило, наблюдается множественная устойчивость к антибиотикам (т. н. полирезистентность).

Генетические основы приобретенной резистентности. Устойчивость к антибиотикам определяется и поддерживается генами резистентности (r-генами) и условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях.

Приобретенная лекарственная устойчивость может возникать и распространяться в популяции бактерий в результате:

- мутаций в хромосоме бактериальной клетки с последующей селекцией мутантов. Особенно легко селекция происходит в присутствии антибиотиков, т. к. в этих условиях мутанты получают преимущество перед остальными клетками популяции, которые чувствительны к препарату. Мутации возникают независимо от применения антибиотика, т. е. сам препарат не влияет на частоту мутаций и не является их причиной, но служит фактором отбора. Мутации могут быть: 1) единичные - т.н. стрептомициновый тип (если мутация произошла в одной клетке, в результате чего в ней синтезируются измененные белки); 2) множественные - т. н. пенициллиновый тип (серия мутаций, в результате чего изменяется не один, а целый набор белков;

- переноса трансмиссивных плазмид резистентности (R-плазмид). Плазмиды резистентности (трансмиссивные) обычно кодируют перекрестную устойчивость к нескольким семействам антибиотиков (например, множественная резистентность в отношении кишечных бактерий). Некоторые плазмиды могут передаваться между бактериями разных видов, поэтому один и тот же ген резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга;

- переноса транспозонов, несущих r-гены (или мигрирующих генетических последовательностей). Транспозоны (последовательности ДНК, несущие один или несколько генов, ограниченные с обеих сторон идентичными, но различными последовательностями нуклеотид) могут мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, а также на другую плазмиду. Таким образом, гены резистентности могут передаваться далее дочерним клеткам или при рекомбинации другим бактериям-реципиентам.

Изменения в геноме бактерий приводят к тому, что меняются и некоторые свойства бактериальной клетки, в результате чего она становится устойчивой к антибактериальным препаратам. Обычно антимикробный эффект препарата осуществляется так: агент должен связаться с бактерией и пройти сквозь ее оболочку, затем он должен быть доставлен к месту действия, после чего препарат взаимодействует с внутриклеточными мишенями. Реализация приобретенной лекарственной устойчивости возможна на каждом из следующих этапов:

- модификация мишени. Фермент-мишень может быть так изменен, что его функции не нарушаются, но способность связываться с химиопрепаратом (аффинность) резко снижается или может быть включен «обходной путь» метаболизма, т. е. в клетке активируется другой фермент, который не подвержен действию данного препарата.

- «недоступность» мишени за счет снижения проницаемости клеточной стенки и клеточных мембран или «эффлюкс»-механизма, когда клетка как бы «выталкивает» из себя антибиотик.

- инактивация препарата бактериальными ферментами. Некоторые бактерии способны вырабатывать особые ферменты, которые делают препараты неактивными. Гены, кодирующие эти ферменты, широко распространены среди бактерий и могут быть как в составе хромосомы, так и в составе плазмиды.

Комбинированное применение антибиотиков в большинстве случаев тормозит развитие устойчивых форм микробов. Например, использование пенициллина с экмолином тормозит образование пенициллиноустойчивых форм пневмококков и стафилококков, что наблюдается при применении одного пенициллина.

При сочетании олеандомицина с тетрациклином получен весьма эффективный препарат олететрин, действующий противомикробно на грамположительные, резистентные к другим антибиотикам, бактерии. Весьма эффективно сочетание пенициллина с фтивазидом, циклосерином или ПАСК в борьбе с туберкулезом; стрептомицина с левомицетином при лечении кишечных инфекций и т. д. Это объясняется тем, что антибиотики и в этих случаях действуют на различные системы микробной клетки.

Однако при комбинированном применении антибиотиков необходимо учитывать, что два препарата могут действовать и как антагонисты. В некоторых случаях при последовательном применении сначала хлортетрациклина и левомицетина, а затем пенициллина отмечено антагонистическое действие. Пенициллин и левомицетин, левомицетин и хлортетрациклин взаимно снижают активность друг друга по отношению к ряду микробов.

Предупредить развитие антибиотикорезистентности у бактерий практически невозможно, но необходимо использовать антимикробные препараты таким образом, чтобы не способствовать развитию и распространению устойчивости (в частности, применять антибиотики строго по показаниям, избегать их использования с профилактической целью, через 10-15 дней менять препарат, по возможности использовать препараты узкого спектра действия, не использовать их как фактор роста).

Осложнения при антимикробной химиотерапии

Необходимо отметить, что антибиотики могут влиять на макроорганизм и неблагоприятно - возможны аллергические реакции, анафилактический шок, дерматиты и др. В результате прямого раздражающего действия возможны рвота, диспепсия, болезненность на месте внутримышечного введения препарата, а при внутривенном введении - флебиты и тромбофлебиты. Могут наблюдаться неблагоприятные явления со стороны печени, почек, ЖКТ, вестибулярного аппарата.

По Д.А. Харкевич (1999), возможны следующие неблагоприятные влияния ряда антибиотиков:

Антибиотики	Аллергические реакции	Неблагоприятные влияния неаллергической природы	Супер-инфекция (дисбактериоз)
		Местно раздражающее действие	Угнетение функции печени	Угнетение функции почек	Угнетение кроветворения	Угнетение функции 8-й пары черепно-мозговых нервов
Пенициллины	+	+					+
Цефалоспорины	+	+		+*			+
Макролиды	+	+					+
Аминогликозиды	+	+		+		+	+
Тетрациклины	+	+	+				+
Левомицетин	+	+			+		+
Полимиксин	+	+		+			+

*Отмечается в основном при применении цефалоридина

Список литературы

1. Абрамова Л.А. Фармакотерапевтический справочник ветеринарного врача. - Ростов-на-Дону: Феникс, 2003.

2. Ветеринарная рецептура с основами терапии и профилактики. Справочник. / Под ред. акад. ВАСХНИЛ И.Е. Мозгова. - М.: Агропромиздат

3. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. Возможности управления. - М.: Время, 2002.

4. Красильников А.П., Романовская Т.Р. Микробиологический словарь-справочник. Справочник. Издание второе, дополненное и переработанное. - Минск: Асар, 1999.

5. Кухта В.К., Морозкина Т.С., Таганович А.Д., Олецкий Э.И. Основы биохимии. - М.: Медицина, 1999.

6. Малая медицинская энциклопедия. В 6-ти т. АМН СССР. Гл. ред. В.И. Покровский. Т.1А - Грудной ребенок. М.: Советская энциклопедия, 1991.

7. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. /Под ред. акад. РАМН А.А. Воробьева. - М.: МИА, 2004.

8. Мозгов И.Е. Антибиотики в ветеринарии. - М.: Колос, 1971.

9. Павлов И.Ю., Вахненко Д.В., Москвичев Д.В. Биология. Словарь-справочник. - Ростов-на-Дону: Феникс, М.: Зевс, 1997.

10. Рабинович М.И. Химио-терапевтические средства. Справочник. - М.: Колос, 2004.

11. Фармакология. Учебное пособие. / Под ред. проф. И.Г. Арестова. - Минск: Ураджай, 1998; Ростов-на-Дону: Феникс, 2001.

12. Хоменко А.И., Шадурская С.К. Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний. Учебное пособие для студентов по курсу «Фармакология». - Ростов-на-Дону: Феникс, 2002.

13. Яковлев Я.И., Колпаков Э.М. Фармакология с рецептурой. Издание третье, переработанное и дополненное. - М.: Колос, 1972.

Размещено на Allbest.ru

...