Суточный ритм артериального давления и особенности системы гемостаза у больных с артериальной гипертензией III стадии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Суточный ритм артериального давления и особенности системы гемостаза у больных с артериальной гипертензией III стадии

14.01.04- внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Хакимова Регина Айратовна

Уфа 2012

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Мирсаева Гульчагра Ханифовна

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Фазлыев Марат Мадарисович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Сигитова Ольга Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Никуличева Валентина Ивановна

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Защита состоится «13» марта 2012 г. В «10» часов на заседании диссертационного совета Д 208.006.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ по адресу: 450000, г.Уфа, ул.Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ по адресу: 450000, г.Уфа, ул.Ленина, 3.

Автореферат разослан «10» февраля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Мирсаева Г.Х.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Артериальная гипертензия (АГ) относится к числу широко распространенных заболеваний и представляет самую частую хроническую патологию, с которой сталкиваются врачи общей практики. Частота ее превышает 20% среди взрослого населения в развитых странах, а у людей старше 65 лет она достигает 50% и более [А.В. Фонякин, 2007].

Высокая заболеваемость, значительная распространенность, высокая частота осложнений, приводящих к длительной госпитализации, ранней инвалидизации и преждевременной смерти больных объясняет большую социальную значимость АГ и тот интерес, который проявляют к ее изучению, как представители теоретических дисциплин, так и клиницистов [Е.Е. Гогин, 2004; В.И. Бурцев, 2005]. В последние десятилетия достигнуты несомненные успехи в первичной диагностике, лечении и профилактике АГ. Сегодня не вызывает сомнений факт, что своевременная и адекватная антигипертензивная терапия способна предотвратить развитие тяжелейших сосудистых мозговых осложнений.

В настоящее время активно изучается ценность определения показателей суточного мониторирования артериального давления (АД) в возникновении мозговых осложнений у пациентов с АГ [Е.И. Чазов, 2005; Ж.Д. Кобалава, 2009]. По данным многих исследователей отсутствие или недостаточное снижение АД в ночное время, ассоциируется с повышенным риском поражения органов-мишеней [А.В. Грачев, 2000; Н.А. Зелвеян и соав., 2001; Е.В. Шляхто, А.О. Конради, 2002]. Продемонстрировано существенное увеличение числа цереброваскулярных осложнений у больных АГ с ночным снижением менее 10% [Ю.В.Котовская, 2002]. И хотя данной проблеме посвящено значительное число исследований, однако, в литературе встречается мало работ, посвященных изучению течения АГ после перенесенного инсульта.

Большое внимание при изучении механизмов прогрессирования АГ уделяется нарушениям в системе гемостаза, нередко ведущим к развитию тромбозов и тромбогеморрагий [О.В.Бугун, 2008]. Исследования ряда авторов свидетельствуют о значительных и многообразных изменениях тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных АГ [В.Б. Воробьев и др., 2004; Л.Н. Мингазетдинова и др., 2004; А.Г. Самохин 2007; А.Н. Мамаев и др., 2007; М.Ю. Жук и др., 2003; Petrak O. et al., 2006], которые увеличивают степень тяжести заболевания за счет сосудистых катастроф и повышают риск внезапной смерти. Одним из грозных осложнений АГ является геморрагический инсульт (ГИ), который часто приводит к летальному исходу, инвалидности, существенному ухудшению качества жизни выживших.

Установлено, что большое значение в развитии цереброваскулярных катастроф имеет дисбаланс в состоянии свертывающей и противосвертывающей систем [Н.Н. Грицай, 2006]. Важнейшим пусковым моментом дизрегуляции гемостаза считают нарушение структуры и функции эндотелия [З.С.Баркаган, Г.И. Костюченко, 2006; М.А. Домашенко, 2006].

В литературе имеются лишь единичные сообщения по изучению системы гемостаза у больных с артериальной гипертензией, перенесших ГИ, при этом все имеющиеся сообщения касаются исследований в остром ГИ. Так, одни авторы показали гиперкоагуляцию крови [В.И. Максимов, Л.Л. Лукасевич, 1986; В.И. Шмырев и др., 2001; Л.А. Чиныбаева, 2004; Catharina J.M., Frijns et al., 2002; И.А. Щукин, 2007], обусловленную активацией тромбоцитарного звена гемостаза и депрессией фибринолиза, а другими [М.М.Одинак и др., 2003] выявлена тенденция к гипокоагуляции. В то же время в литературе отсутствуют сведения, касающиеся состояния системы гемостаза у больных в динамике после перенесенного геморрагического инсульта с оценкой риска развития возможных повторных сосудистых катастроф.

Таким образом, представляется необходимым дальнейшее изучение особенностей течения АГ с оценкой уровня ночного АД у пациентов с АГ в различные периоды после перенесенного ГИ, с обоснованием необходимости коррекции не только собственно артериальной гипертонии, но и ассоциированных гемостазиологических и эндотелиальных нарушений.

Цель исследования. Оценить выраженность суточного ритма артериального давления и установить характер изменений различных звеньев системы гемостаза, маркеров дисфункции эндотелия у больных с артериальной гипертензией III стадии в различные периоды после перенесенного геморрагического инсульта.

Задачи исследования

1. Оценить структуру степени артериальной гипертензии у больных с артериальной гипертензией III стадии в различные периоды геморрагического инсульта и провести сравнительный анализ показателей суточного ритма артериального давления в зависимости от давности перенесенного геморрагического инсульта.

2. Изучить динамику изменений сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев системы гемостаза у больных с артериальной гипертензией III стадии, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения в зависимости от давности геморрагического инсульта инсульта. инсульт ритм артериальный давление

3. Выявить изменения антикоагулянтной и фибринолитической систем гемостаза у больных с артериальной гипертензией III стадии в различные периоды после перенесенного геморрагического инсульта.

4. Определить уровень маркеров дисфункции эндотелия у больных с артериальной гипертензией III стадии после перенесенного геморрагического инсульта.

5. Оценить диагностическую значимость показателей системы гемостаза и маркеров дисфункции эндотелия, дать комплекс практических рекомендаций по использованию исследуемых показателей с целью ранней диагностики патологических нарушений системы гемостаза и контроля эффективности проводимой терапии.

Научная новизна

В результате проведенного сравнительного анализа суточного ритма артериального давления у больных с артериальной гипертензией III стадии в различные периоды после перенесенного геморрагического инсульта выявлено, что у всех обследованных больных независимо от периода геморрагического инсульта наблюдаются стойкие нарушения суточного ритма АД, характеризующиеся повышением и недостаточным снижением АД в ночное время. Наиболее выраженные изменения преобладали у пациентов в резидуальном периоде геморрагического инсульта, то есть в сроки более года с момента возникновения острого нарушения мозгового кровообращения.

Оценка системы гемостаза показала, что у больных с артериальной гипертензией III стадии независимо от давности перенесенного геморрагического инсульта имеет место активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, внутрисосудистого свертывания крови с депрессией фибринолитической и антикоагулянтной систем крови, высокие уровни маркеров тромбо- и фибринобразования. Интенсивность обнаруженных изменений зависит от давности перенесенного мозгового инсульта. Максимально выраженные нарушения системы гемостаза наблюдаются в раннем и позднем восстановительных периодах геморрагического инсульта. В резидуальном периоде отмечается тенденция к нормализации большинства параметров системы гемостаза, но, тем не менее, сохраняются явления гиперкоагуляции и гиперагрегации тромбоцитов с признаками активации внутрисосудистого свертывания крови.

Установлено, что показатели, отражающие активацию тромбоцитов и внутрисосудистое свертывание крови, остаются повышенными даже, несмотря на проводимую антитромботическую терапию, что дает основание предполагать наличие состояния хронической гиперкоагуляции у пациентов.

Выявлена эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся низким уровнем содержания тканевого активатора плазминогена с повышением его активности у всех обследованных больных, а также гиперпродукцией фактора Виллебранда у пациентов в раннем восстановительном периоде геморрагического инсульта. Диссоциация между секрецией эндотелием про- и антикоагулянтных веществ у больных в раннем восстановительном периоде геморрагического инсульта свидетельствует о стойком характере эндотелиальной дисфункции у данной категории больных. Резкое снижение количества антигена тканевого активатора плазминогена у больных с артериальной гипертензией III в резидуальном периоде геморрагического инсульта указывает на прогрессирующий характер дисфункции эндотелия.

Практическая значимость

Применение суточного мониторирования АД с оценкой его суточного ритма у больных с артериальной гипертензией III стадии после перенесенного геморрагического инсульта позволит выявить степень изменения АД в ночное время, сопоставить особенности течения АГ и внести соответствующие коррективы в лечебную тактику в зависимости от типа суточного профиля АД.

Обоснована возможность использования показателей системы гемостаза и маркеров дисфункции эндотелия для оценки глубины сдвигов внутрисосудистого свертывания крови у больных с артериальной гипертензией III стадии, эффективности проводимой терапии в различные сроки после перенесенного ГИ и профилактики повторных сосудистых осложнений. В числе этих показателей предлагается определение РФМК и Д-димеров, уровня фибриногена, а также определение маркеров дисфункции эндотелия - фактора Виллебранда и тканевого активатора плазминогена.

Полная и своевременная диагностика нарушений системы гемостаза и эндотелиальной дисфункции позволят улучшить прогноз течения заболевания.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных с артериальной гипертензией III стадии в различные периоды после перенесенного геморрагического инсульта имеются неблагоприятные изменения суточного ритма артериального давления. Наибольшие изменения преобладают у пациентов с артериальной гипертензией в резидуальном периоде геморрагического инсульта, то есть в сроки более года с момента возникновения острого нарушения мозгового кровообращения.

2. Вне зависимости от давности перенесенного геморрагического инсульта у больных с артериальной гипертензией III стадии наблюдается гиперкоагуляционное состояние системы гемостаза, о чем свидетельствуют изменения сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза.

3. Указанные нарушения происходят на фоне снижения антикоагулянтных и фибринолитических свойств крови, повышения уровней маркеров тромбо- и фибринообразования - растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димеров.

4. Дисбаланс в состоянии свертывающей и противосвертывающей систем крови сопровождается эндотелиальной дисфункцией у обследованных пациентов, выраженной в значительном снижении содержания антигена ТАП при повышении его активности. Повышение активности фактора Виллебранда наряду со снижением количества тканевого активатора плазминогена у больных с АГ в раннем восстановительном периоде указывают на дизрегуляцию выработки эндотелием веществ, обладающих прокоагулянтным и атромбогенным действием, что свидетельствует о стойком характере дисфункции эндотелия у данной категории больных.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационного исследования используются в практической деятельности Муниципального учреждения городская клиническая больница № 5 (г.Уфа), госпиталя Министерства внутренних дел по республике Башкортостан, поликлиники Уфимского научного центра Российской академии наук, в учебном процессе кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедры терапии и общей врачебной практики Института последипломного образования ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Апробация работы. Результаты исследования были представлены на II национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007); конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв», посвященной году 450 - летия единства Башкортостана с Россией, 75-летию БГМУ, Дню Республики (Уфа, 2007); Республиканской конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука - 2007», посвященной году единства Башкортостана с Россией, 75-летию БГМУ, Дню Республики (Уфа, 2007); Республиканской конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука - 2008» (Уфа-2008); I съезде терапевтов Республики Башкортостан «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Уфа, 2008), IV Всероссийиской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2009); Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология - 2010» (Москва, 2010); заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни» при ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации 16 декабря 2011 года.

Публикации. По материалам исследования опубликовано10 работ, из них 3 в рецензируемых журналах по перечню ВАК Минобразования РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 209 источников: 125 на русском языке, 84 иностранных. Работа содержит 10 таблиц, 16 рисунков.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В диссертационной работе представлены результаты комплексного клинико-биохимического и инструментального обследования 82 больных с артериальной гипертензией III стадии, находившихся на стационарном лечении в Муниципальном учреждении городская клиническая больница № 5 г. Уфа в различные периоды после перенесенного ГИ. Большинство пациентов находилось в возрастной группе от 45 до 65 лет, из них 38 (46,34 %) женщин и мужчин 44 (53,66 %). Средний возраст обследованных больных составил 59,5 лет [53,0-65,5].

Все пациенты имели верифицированный диагноз артериальной гипертензии III стадии с давностью заболевания более 5 лет, осложненной ГИ. Информацию об объеме диагностических мероприятий, особенностях клинического течения и лечения в остром периоде ГИ получали из выписных эпикризов медицинских карт стационарных больных сосудистых отделений Муниципального учреждения Городская клиническая больница (МУ ГКБ) № 21 и Муниципального учреждения Больница скорой медицинской помощи (МУ БСМП) № 22 г. Уфы, где больные лечились в остром периоде инсульта. Основными методами диагностики сосудистого события были компьютерная томография или МРТ - томография головного мозга.

Больные в зависимости от давности возникновения ГИ были разделены на три подгруппы. 1-ю подгруппу составили 28 пациентов, у которых с момента инсульта прошло от 1 до 6 месяцев (ранний восстановительный период); 2-ю подгруппу - 29 пациентов с давностью инсульта от 6 месяцев до 1 года (поздний восстановительный период); в 3-ю подгруппу вошли 25 пациентов в резидуальном периоде, у которых инсульт произошел более 1 года назад. Обследуемые пациенты в подгруппах были сопоставимы по полу, по возрасту, а также по продолжительности артериальной гипертензии.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу с основной группой, у которых при повторных измерениях (по рекомендациям ВОЗ) и по данным анамнеза АД колебалось в пределах до 140/90 мм.рт.ст., отсутствовали сопутствующие заболевания, влияющие на АД и систему гемостаза.

Изучение клинической картины заболевания проводилось на основании данных анамнеза, данных выписных эпикризов из медицинской карты стационарного больного, оценки соматического состояния и неврологического статуса. Исследование проводилось в комплексе с общеклиническим обследованием, которое включало измерение АД на плечевой артерии по Короткову, лабораторные методы: общий анализ крови, общий анализ мочи, пробы Нечипоренко, Зимницкого, биохимические показатели крови с определением липидного спектра, общего содержания белков, уровня глюкозы, креатинина, мочевины. Помимо клинического обследования больных в работе использовались следующие инструментальные методы исследования: 24-часовое мониторирование АД (с помощью носимого кардиорегистратора «Кардиотехника-04-АД-3»); ЭКГ и ЭХО-КГ; ультразвуковое дуплексное сканирование магистральных артерий головы (УЗДС МАГ); УЗИ почек; ЭЭГ; офтальмологическое обследование с осмотром глазного дна.

Исследование системы гемостаза производилось тестами, отражающих состояние всех звеньев гемостаза.

Для оценки сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза определяли количество тромбоцитов в периферической крови с помощью проточной цитометрии на геманализаторе “Cobas micros” (фирмы Roche Diagnostics, Швейцария). Ретракцию кровяного сгустка (РКС) определяли по методу М.А. Котовщиковой и Б.А. Кузника (1962) в модификации Е.П. Иванова (1983). Определение активности фактора Виллебранда (ФВ) проводилось набором реактивов фирмы “Dade Behring” (Германия) с использованием методики ристоцетин-кофакторной активности. При исследовании функции тромбоцитов определяли агрегацию тромбоцитов по G.V. Born (1962) и по З.А. Габбасову с соавт. (1989) на лазерном агрегометре «Biola-230-21а» (г. Москва). Проводили анализ спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. В качестве индукторов агрегации использовали АДФ (в концентрации 0,5*10*6 мкмоль/л или 0,5 мкМ), коллаген (0,5 мкМ) и ристомицин (НПО «Технология-Стандарт», Барнаул).

Оценка коагуляционного звена гемостаза проводилась с помощью коагулометра «Астра» с использованием реактивов фирмы «Технология-Стандарт» (Барнаул). Определялись протромбиновое время с расчетом протромбинового индекса (ПТИ) по методу Кудряшева Б.А. (1987), тромбиновое время (ТВ) по R.M.Bigss, R.G.Macfartane (1962) с перерасчетом в индекс, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) с вычислением индекса АПТВ по Larrieu, Wieland (1957), а также концентрация фибриногена по методу A. Clauss (1957) в модификации L. Thomas, H. Trobish (1992).

Также исследовалось содержание маркера внутрисосудистой активации - растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) по В.А. Елыкомову, А.П. Момоту (1987) с использованием диагностикума «РФМК-тест» фирмы «Технология-Стандарт» (Барнаул).

Определение активности физиологического антикоагулянта- антитромбина III (АТ III) производилось методом хромогенных субстратов на анализаторе «Hitachi» (Япония) с использованием реагентов фирмы «Roche Diagnostics» (Германия).

Состояние системы фибринолиза исследовали путем определения суммарной фибринолитической активности крови по методу М.А.Котовщиковой и Б.И.Кузника (1962) в модификации Е.П.Иванова (1983). Уровень антигена и показатель активности тканевого активатора плазминогена определяли иммуноферментным методом ELISA Actibind t-PA с использованием набора реактивов фирмы Technoclone (Австрия). Д - димер определяли методом латексной агглютинации с использованием моноклональных антител фирма «Dade Behring» (Германия).

Исследование проводилось при поступлении пациента в стационар до начала стандартной терапии и перед выпиской из клиники. Пробы крови для изучения гемостаза брали утром натощак из локтевой вены без шприца (самотеком) в пластиковые пробирки, содержащие 3,8 % раствора цитрата натрия (9:1). Плазму отделяли центрифугированием в соответствии с описанием В.П.Балуда и соавт. (1980).

Статистическую обработку данных проводили с использованием интегрированного пакета Statistica 8 for Windows фирмы StatSoft. В группах выборки оценивали следующие параметры: значения медианы, нижний и верхний квартили. Сравнительные оценки показателей независимых выборок - контрольной группы и групп пациентов различных периодов, проводили с помощью рангового дисперсионного анализа Краскелл-Уоллиса, с расчетом критерия Н и уровня его статистической значимости (р). Значимости различий зависимых выборок (показатели до и после лечения) оценивали с использованием парного критерия Т Уилкоксона. В случаях нормального распределения и условиях равенства дисперсий применяли однофакторный дисперсионный анализ с расчетом критерия Фишера и оценки его статистической значимости. Для расчетов множественных различий применяли LSD-тест Фишера с поправкой Бонферрони. Для оценки связи между показателями использовали ранговую корреляцию Спирмена и параметрическую корреляцию Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика обследованных больных

Все пациенты поступали в клинику с диагнозом: Артериальная гипертензия III стадии в различные сроки после перенесенного ГИ для проведения восстановительного лечения. Диагноз артериальная гипертензия верифицирован с учетом рекомендаций ВОЗ/МОАГ (1999), ВНОК (2004-2010).

На момент госпитализации среднее артериальное давление составило: САД 177,6 ± 46,1 мм.рт.ст., ДАД 101, 9 ± 20,2 мм.рт.ст.

На основании анамнестических сведений, а также с учетом уровня АД, больные были распределены по степени артериальной гипертензии в соответствии с критериями ВОЗ/МОАГ (1999). Среди обследованных преобладали больные с артериальной гипертензией 2 и 3 степени (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных по степени артериальной гипертензии

Степень АГ	Количество больных (n=82)
2 степень (160-179/100-109 мм.рт.ст.)	32 (39%)
3 степень (?180/ ?110 мм.р.ст.)	50 (61%)

Продолжительность АГ наблюдалась от 5 лет до 10 лет - у 30 (36,6%), от 10 до 15 лет - у 29 (35,4%), и более 15 лет - у 23 (28%) человек. С длительностью заболевания менее 5 лет пациентов не было. Отягощенный семейный анамнез по АГ имели 55 больных (67%).

До госпитализации в стационар из 82 обследованных постоянную антигипертензивную терапию получали 54 пациентов (65,8%), из них на монотерапии находились 33 (61,2%) человека, 21 (38,8%) - на комбинации препаратов различных групп. 22 (26,8%) больных осуществляли прерывистое курсовое лечение гипотензивными препаратами, 6 человек (7,3%) не принимали лекарственные препараты, снижающие АД. Дезагрегантную терапию до поступления в стационар получали 59 пациентов (71,9 %).

Согласно данным анамнеза и медицинской документации у всех обследуемых лиц ГИ произошел на фоне артериальной гипертензии III стадии с дополнительным повышением АД в период церебрального события. В острый период на момент развития инсульта пациенты госпитализировались в экстренном порядке в отделения интенсивной терапии МУ ГКБ № 21 и МУ БСМП № 22 г. Уфы. Диагноз ГИ выставлялся с помощью анализа неврологической клинической картины и нейровизуализационных данных (компьютерной или МРТ - томографии).

Лечение обследованных нами пациентов в стационаре проводилось по схемам, рекомендованным ВНОК (2004) в соответствии с медико-экономическими стандартами (МЭС) лечения больных с АГ и согласно приказу Минздравсоцразвития РФ № 534 от 2005 года «О мерах по совершенствованию организации нейрореабилитационной помощи больным с последствием инсульта и черепно-мозговой травмы».

Данные суточного мониторирования АД у больных с артериальной гипертензией III стадии после перенесенного геморрагического инсульта

Известно, что нарушение суточного ритма у лиц с недостаточным снижением АД ночью (нон-дипперы) является предиктором сердечно-сосудитых осложнений и ассоциируется с большой частотой инсультов и инфарктов (Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2000). То есть, наличие нарушений циркадного ритма АД многими авторами рассматривается как маркер поражения органов-мишеней и осложненного сердечно-сосудистого прогноза. Наше исследование выявило значительно количество пациентов с повышением или недостаточным снижением АД в ночное время. Так, у обследованных 1-ой подгруппы (рис.1) выявлено, что недостаточную степень снижения ночного АД («нон-дипперы») по САД имели 10 пациентов (37,5%), по ДАД - 7 (29,2%). Больных с повышением АД в ночное время («найт-пикеров») по уровню САД было 5 (20,8%), по ДАД ни одного. Чрезвычайная степень снижения АД (овер-дипперы) по уровню ДАД отмечалась у 5 человек (20,8%)



Рисунок 1 Суточный профиль АД (по САД и по ДАД) у больных с артериальной гипертензией III стадии в раннем восстановительном периоде ГИ

Во 2-ой группе (рис.2.) преобладали одинаковое количество больных с повышением САД («найт-пикеры») и недостаточной степенью снижения ДАД («нон-дипперы») в ночное время - по 14,8 % (по 4 человека). При этом, количество пациентов с нормальным суточным ритмом было большинство по показателям ДАД - 74,1 % (20 человека), по сравнению с показателями САД, по которым лишь 37,0 % (10 человек) относились к «дипперам».

Рисунок 2 Суточный профиль АД (по САД и по ДАД) у больных с артериальной гипертензией III стадии в позднем восстановительном периоде ГИ

У обследованных пациентов 3-й подгруппы (рис.3.) отмечалась недостаточная степень снижения ночного АД («нон-дипперы») как систолического (у 13 больных (56,5%)), так и диастолического (у 9 (39,1%)).

Рисунок 3 Суточный профиль АД (по САД и по ДАД) у больных с артериальной гипертензией III стадии в резидуальном периоде ГИ

Повышение АД в ночное время («найт-пикеры») наблюдалась в большинстве случаев по уровню САД - у 7 человек (30,4%). Нормальный суточный профиль («дипперы») по показателям САД отмечен у 3 (13%), а по ДАД - у 10 человек (43,5%).

В таблице 2 показаны среднедневные, средненочные, среднесуточные значения САД и ДАД у больных с АГ III стадии в различные периоды ГИ.

Таблица 2

Показатели изменения АД по данным суточного мониторирования у больных с артериальной гипертензией III стадии в различные периоды после перенесенного ГИ

Параметры	Показатели
	1-я подгруппа	2-я подгруппа	3-я подгруппа	p
Днем:
САД макс., мм.рт.ст.	166±20,56	185±22,12	195,70±25,77	p1-3=0,007164
ДАД макс., мм.рт.ст.	96,30±12,84	116,27±12,33	117,40±18,55	p1-3=0,003441 p1-2=0,004421
САД мин., мм.рт.ст.	115±12,04	123,0±8,14	125,8±14,04	p1-3=0,049780
ДАД мин., мм.рт.ст.	63,60±9,40	69,45±6,86	73,0±10,94	p1-3=0,029260
САД ср., мм.рт.ст.	140,0±14,07	147,36±12,8	160,10±26,65	p1-3=0,023249
ДАД ср.,мм.рт.ст.	81,00±11,40	88,45±10,22	90,70±8,67	p1-3=0,041683
Ночью:
САД макс., мм.рт.ст.	140±20,47	150±18,64	168,9±35,81	p1-3=0,021119
ДАД макс., мм.рт.ст.	80,80±7,47	89,09±12,55	94,50±14,37	p1-3=0,015272
САД мин., мм.рт.ст.	105,9±20,15	108,09±17,51	132,50±29,16	p1-3=0,013857 p2-3=0,020047
ДАД мин., мм.рт.ст.	59,2±8,95	61,55±7,35	68,10±14,82	p>0,05
САД ср., мм.рт.ст	124,70±17,15	129,0±13,86	153,10±31,46	p1-3=0,007176 p2-3=0,017751
ДАД ср.,мм.рт.ст	69,30±6,20	77,27±7,64	81,40±12,47	p1-3=0,006097
СИ САД, %	8,3±0,8	7,30±1,31	5,89±1,50	p>0,05
СИ ДАД, %	8,4±0,8	8,88±1,55	8,39±1,93	p>0,05

Таким образом, проведенный сравнительный анализ показателей САД и ДАД в ночное и дневное время у больных с АГ III стадии в зависимости от периода геморрагического инсульта выявил, что в резидуальном периоде значения САД и ДАД отличались статистически значимо более высокими уровнями. Значительное количество пациентов с повышением или недостаточным снижением АД в ночное время (найт-пикеры и нон-дипперы) преобладали также у пациентов с артериальной гипертензией в резидуальном периоде геморрагического инсульта, то есть в более отдаленные сроки с момента острого нарушения мозгового кровообращения. Это указывает на наличие стойкой артериальной гипертензии и, возможно, свидетельствует о низкой эффективности проводимой гипотензивной терапии на фоне прогрессирования цереброваскулярного заболевания. Все это является свидетельством о необходимости проведения более активной антигипертензивной терапии в данном периоде геморрагического инсульта. Лиц с нормальным суточным ритмом (dippers) было больше в раннем периоде ГИ, однако и в этом периоде встречались пациенты с недостаточным снижением ночного АД.

Изучение состояния внутрисосудистого свертывания крови показало, что у больных с артериальной гипертензией III стадии после перенесенного ГИ имеются серьезные нарушения системы гемостаза вне зависимости от давности перенесенной сосудистой катастрофы. Во всех группах отмечается гиперкоагуляция, обусловленная как активацией свертывающей, так и снижением активности противосвертывающей систем крови. Результаты исследования представлены в таблицах 3-5.

Анализ состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у пациентов в раннем восстановительном периоде показал наличие изменений гипо- и гиперкоагуляционного характеров. Так, отмечалось статистически значимое снижение количества тромбоцитов по сравнению с контрольной группой (p=0,004653)(рис.3).

Рисунок 3 Количество тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией III стадии в различные периоды после перенесенного ГИ

Относительное уменьшение числа тромбоцитов сопровождалось повышением их функциональной активности (таб.3.) у данной категории больных, что проявилось тенденцией к росту спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов (p>0,05). Изменения тромбоцитарного звена гемостаза обычно бывают неразрывно связаны с повреждением сосудистой стенки. При определении активности маркера повреждения эндотелия сосудистой стенки - фактора Виллебранда, мы наблюдали достоверное его повышение (p=0,003476) в плазме крови, что указывало на интенсивность и выраженность поражения.

В раннем восстановительном периоде нами также были выявлены нарушения коагуляционного звена гемостаза. Достоверное повышение уровня фибриногена (p=0,002360), индекса тромбинового времени (p=0,000403), тенденция к повышению ПТИ указывали в целом на развитие гиперкоагуляции крови у пациентов. Убедительным признаком повышенной коагулирующей активности крови являлась и высокая концентрация РФМК (p=0,000018). Определение повышенного количества РФМК в плазме связано с нарушением полимеризации фибриногена и имеет большое диагностическое значение, поскольку этот белок является маркером тромбинемии и внутрисосудистого свертывания крови. Длительное сохранение повышенного уровня РФМК свидетельствует об активном процессе тромбообразования и о недостаточной эффективности применяемой антитромботической терапии.

Одним из факторов, способствующих сохранению крови в жидком состоянии, является основной антикоагулянт антитромбин III. Результаты исследования этого фактора у больных в раннем восстановительном периоде свидетельствовали о снижении в плазме АТ - III (p=0,022450). При исследовании фибринолитической системы крови выявлено статистически значимое снижение суммарной фибринолитической активности (p=0,047226), что указывало на дисбаланс анти - и прокоагуляционных механизмов. Известно, что угнетение фибринолиза рассматривается как независимый фактор риска инсульта (Tanne D., et al, 2006).

Указанные изменения у пациентов происходили на фоне увеличения уровня Д-димеров (p=0,000001). Избыток в плазме крови Д-димера свидетельствует об активации в ней фибринолиза, которой предшествует усиление коагуляционного каскада с избыточным образованием нерастворимого фибрина (Л.П. Папаян, 2002). Повышение содержания Д-димера в плазме крови является одним из главных маркеров активации системы гемостаза, отражая процессы, как образования фибрина, так и его лизиса (Н.С. Кизилова, 2007).

Определение уровней антигена и активности тканевого активатора плазминогена у больных в раннем восстановительном периоде ГИ установило существенные изменения со стороны данных показателей. Анализ полученных нами результатов выявил снижение содержания антигена тканевого активатора плазминогена с повышением его активности. Система активаторов тканевого плазминогена играет важную роль в процессе свертывания крови, контролируя постоянство показателей внутренней среды организма (Dr.Chris M.G. Thomas, 2007).

Таблица 3

Показатели системы гемостаза у больных с артериальной гипертензией III стадии в раннем восстановительном периоде после перенесенного ГИ (Me [Q25-Q75], n=28)

Показатели	Контроль(n=30)	1-е сутки лечения	21-е сутки лечения
АДФ-агр. тромбоцитов, %	50,0[46,0-58,0]	69,0[56,0-77,0]	51,50[38,0-67,0]
Коллаген-агр. тромбоцитов, %	59,0[54,0-65,0]	76,50[55,0-95,0]	58,50[54,0-65,0]**
Ристом.-агр. тромбоцитов, %	70,0[65,0-76,0]	83,50[72,0-98,0]	67,0[56,0-80,0]**
Спонт.агр., %	1,0[0,90-2,00]	2,15[1,20-2,80]	1,20[0,80-2,20]
РКС, %	46,0[43,0-49,0]	43,0[40,0-50,0]	42,0[40,0-46,0]
Фактор Виллебранда, %	82,0[80,0-95,0]	109,5[89,0-128,0]*	100,0[81,0-120,0]**
иАПТВ	0,98 [0,90-1,0]	1,0[0,9-1,0]	1,0[0,9-1,0]
ПТИ, %	96,0[92,0-100,0]	100,0[94,0-113,0]	94,5[89,0-100,0]
Фибриноген, г/л	3,50[3,10-3,80]	4,0[3,60-4,70]*	3,80[2,90-4,50]**
ТВ, %	87,0[82,0-95,0]	107,5[95,0-115,0]*	100,0[90,0-105,0]**
Антитромбин- III, %	96,0[87,0-98,0]	85,50[75,0-92,0]*	86,50[82,0-98,0]
Фибринолит. активность, %	15,0[14,0-16,0]	12,5[10,0-15,0]*	13,0[11,0-18,0]
Д-димер, мг/л	0,20[0,20-0,20]	0,60[0,3-1,20]*	0,40[0,20-0,70]*
РФМК*10ЇІ г/л	3,5[3,20-3,80]	5,25[4,0-6,0]*	4,0[3,5-5,0]*
ТАП, антиген, нг/мл	2-8	1,40 [0,67-2,22]	-
ТАП, активность, ед/л	0	0,32[0,30-0,34]	-

Примечание: в данной и в последующих таблицах * - достоверность различий с показателями контрольной группы; ** - достоверность различий до и после лечения.

У пациентов в позднем восстановительном периоде в сроке от 6 месяцев до года после перенесенного ОНМК наблюдались изменения, связанные с повышением функциональной активности тромбоцитов, которое выражалось в повышении спонтанной (p=0,035145) и индуцированной АДФ - (p=0,016149) и коллагеном (p=0,000087) агрегации тромбоцитов, указывая на нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза с явлениями гиперкоагуляции (таб.4).

При этом, количество тромбоцитов не отличалось от показателей группы контроля (p>0,05). Оценка активности ФВ также не выявила существенных отличий от показателей группы контроля (p=0,189259). При изучении ретракции кровяного сгустка было обнаружено статистически значимое снижение данного показателя (p=0,008441).

Таблица 4

Показатели системы гемостаза у больных с артериальной гипертензией III стадии в позднем восстановительном периоде после перенесенного ГИ (Me [Q25-Q75], n=29)

Показатели	Контроль(n=30)	1-ые сутки лечения	21-е сутки лечения
АДФ-агр. тромбоцитов, %	50,0[46,0-58,0]	68,50[54,0-87,0]*	55,0[41,50-78,0]*
Коллаген-агр. тромбоцитов, %	59,0[54,0-65,0]	76,0[65,50-84,0]*	67,0[62,0-78,0]
Ристом.-агр. тромбоцитов, %	70,0[65,0-76,0]	80,50[70,0-92,0]	75,0[65,0-82,0]
Спонт.агр, %	1,0[0,90-2,0]	2,10[1,10-3,15]*	1,25[0,90-2,60]
РКС, %	46,0[43,0-49,0]	43,50[40,0-46,0]*	44,0[40,0-47,0]
Фактор Виллебранда, %	82,0[80,0-95,0]	96,0[84,0-120,0]	89,50[66,0-111,0]
иАПТВ	0,98 [0,90-1,0]	0,94[0,90-1,10]	1,0[0,90-1,06]
ПТИ, %	96,0[92,0-100,0]	104,50[99,50-112,0]*	96,50[89,50-103,0]
Фибриноген, г/л	3,50[3,10-3,80]	3,85[3,50-4,85]*	3,70[3,0-4,40]**
ТВ, %	87,0[82,0-95,0]	103,50[91,0-113,50]*	95,0[88,0-100,0]**
Антитромбин- III, %	96,0[87,0-98,0]	86,50[74,50-92,0]*	91,0[84,0-98,0]*
Фибринолит. активность, %	15,0[14,0-16,0]	13,0[10,0-15,50]	14,0[12,0-17,50]
Д-димер, мг/л	0,20[0,20-0,20]	0,35[0,20-1,0]*	0,20[0,20-0,50]*
РФМК*10ЇІ г/л	3,5[3,20-3,80]	5,0[3,25-5,5]*	4,0[3,0-5,0]*
ТАП, антиген, нг/мл	2-8	0,88[0,59-1.02]	-
ТАП, активность, ед/л	0	0,31[0,30-0,33]	-

Показатели плазмено-коагуляционного гемостаза у больных в позднем восстановительном периоде соответствовали изменениям в системе гемостаза, свойственным больным в раннем восстановительном периоде ГИ. Характерным являлись признаки повышения свертывания крови, проявляющиеся в достоверном увеличении ПТИ (p=0,024270), свидетельствующего об активации внешнего пути свертывания, индекса тромбинового времени (p=0,002397) и концентрации фибриногена (p=0,011949), что также свидетельствовали о наклонности к гиперкоагуляции.

Снижение уровня антитромбина III (p=0,022450) и депрессия фибринолиза, проявляющееся в тенденции к снижению суммарной фибринолитической активности и снижение антигена ТАП у обследованных пациентов в позднем восстановительном периоде, также как и у больных в раннем восстановительном периоде, свидетельствовали об имевшемся дисбалансе анти - и прокоагуляционных механизмов, вызванных возрастанием тромбогенного потенциала. У всех больных данной подгруппы выявлялись признаки повышенного внутрисосудистого тромбо- и фибринообразования, что подтверждалось высокими содержаниями РФМК (p=0,00086) и Д-димера (p=0,000003).

Анализ результатов гемостаза у больных с артериальной гипертензией III стадии в резидуальном периоде геморрагического инсульта показал, что степень происходящих изменений была менее выражена, чем у больных в раннем и позднем восстановительном периодах (таб.5).

При исследовании первичного звена гемостаза наблюдались закономерные нарушения, свойственные пациентам в позднем восстановительном периоде ГИ, которые указывали на наличие отклонений тромбоцитарной агрегации также и в сроки более года с момента возникновения инсульта. Гиперагрегация тромбоцитов, установленная нами в позднем восстановительном и резидуальном периодах ГИ свидетельствуют о том, что у обследованных пациентов с АГ после перенесенной мозговой катастрофы нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза сохраняются длительно: до резидуального периода.

Показатели плазменно-коагуляционного гемостаза у больных в резидуальном периоде ГИ указывали на тенденцию к гиперкоагуляции, которые проявились в повышении фибриногена, ПТИ и тромбинового времени, однако достоверных отличий от группы контроля, как в предыдущие периоды, не получено. Определение концентрации антитромбина III и фибринолитической активности плазмы крови существенных различий с группой контроля также не выявило. Однако, на этом фоне установлено повышенное содержание уровней РФМК (p=0,000357) и Д-димера (p=0,000297), что указывало на признаки повышенной активации свертывания крови и наличия внутрисосудистых образований фибрина.

Таблица 5

Показатели системы гемостаза у больных с артериальной гипертензией III стадии в резидуальном периоде после перенесенного ГИ (Me [Q25-Q75], n=25)

Показатели	Контроль (n=30)	1-ые сутки лечения	21-е сутки лечения
АДФ-агр. тромбоцитов, %	50,0[46,0-58,0]	70,0[51,0-88,50]*	68,50[59,0-80,50]*
Коллаген-агр. тромбоцитов, %	59,0[54,0-65,0]	79,0[65,50-88,0]*	69,0[65,0-90,0]*
Ристом.-агр. тромбоцитов, %	70,0[65,0-76,0]	82,0[75,0-91.50]*	79,50[66,0-88,0]
Спонт.агр., %	1,0[0,90-2,0]	2,10[1,35-3,80]*	2,0[0,80-3,50]**
РКС, %	46,0[43,0-49,0]	44,0[41,0-48,0]	44,50[38,0-51,0]
Фактор Виллебранда, %	82,0[80,0-95,0]	87,0[78,50-110,0]	78,0[71,0-110,0]
иАПТВ	0,98 [0,90-1,0]	0,95[0,80-1,10]	0,92[0,80-0,98]
ПТИ, %	96,0[92,0-100,0]	101,50[96,5-107,50]	95,0[93,0-102,0]
Фибриноген, г/л	3,50[3,10-3,80]	3,85[2,95-4,70]	3,85[3,15-4,0]
ТВ, %	87,0[82,0-95,0]	101,0[94,5-106,0]	93,0[88,50-101,50]
Антитромбин- III, %	96,0[87,0-98,0]	95,0[80,0-101,50]	95,0[90,0-102,0]
Фибринолит. активность, %	15,0[14,0-16,0]	16,50[13,50-18,0]	17,0[12,50-18,50]
Д-димер, мг/л	0,20[0,20-0,20]	0,50[0,20-0,65]*	0,20[0,20-0,35]*
РФМК*10ЇІ г/л	3,5[3,20-3,80]	5,0[3,0-5,75]*	4,5[3.5-5,0]*
ТАП, антиген, нг/мл	2-8	0,38[0,28-0,76]	-
ТАП, активность, ед/л	0	0,30[0,30-0,32]	-

Наряду с этим, у больных в резидуальном периоде ГИ наблюдалось нарастание эндотелиальной дисфункции, выраженное в резком снижении антигена тканевого активатора плазминогена и повышение его активности, которое предполагает истощение эндотелийзависимого фибринолиза и у данной категории больных, и указывает на существенное ухудшение атромбогенной функции сосудистой стенки.

В процессе общепринятой лекарственной терапии в стационаре нормализации параметров со стороны всех звеньев гемостаза не наступало, тем не менее, можно отметить тенденцию к улучшению изучаемых показателей на фоне проведенной медикаментозной терапии. Представляется важным отметить и тот факт, что и в раннем, и в позднем восстановительных и резидуальном периодах ГИ такие прогностически значимые маркеры внутрисосудистого свертывания крови как РФМК и Д-димер на фоне общепринятой терапии оставались выше нормальных величин, что является подтверждением продолжающегося процесса внутрисосудистого фибринобразования.

Проведенный корреляционный анализ выявил следующие зависимости. Имеется положительная связь между коллаген - индуцированной агрегацией и АДФ - индуцированной агрегацией тромбоцитов (r=0,72099, p<0,05), ристомицин-индуцированной агрегацией и АДФ - индуцированной агрегацией тромбоцитов (r=0,50214, p<0,05), а также между фактором Виллебранда и агрегацией, индуцированной АДФ (г=0,35235, p<0,05), фактором Виллебранда и агрегацией, индуцированной коллагеном (г=0,40854, p<0,05). Отрицательная связь наблюдается между фактором Виллебранда и тканевым активатором плазминогена (r=-0,3033, p<0,05).

Таким образом, гиперкоагуляция крови, установленная другими исследователями в остром периоде ГИ сохраняется и в дальнейшем: в раннем, позднем восстановительных и резидуальном периодах. По всей видимости, первичная активация внутрисосудистого свертывания крови, обусловленная в остром периоде активацией внешнего пути свертывания тканевым тромбопластином, проникающего в кровь вследствие разрыва сосуда и контактом тромбоцитов с субэндотелиальными структурами, в дальнейшем поддерживается за счет нарушений гемодинамики и мозгового кровотока, обусловленных артериальной гипертензией и прошедшей сосудистой катастрофой.

Полученные данные об активации внутрисосудистого свертывания крови, обусловленные нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, снижением естественного антикоагулянта антитромбина-III, фибринолитической активности крови, высокими уровнями РФМК, Д-димера и сдвигами в состоянии других показателей коагуляционного гемостаза, необходимо учитывать при проведении медикаментозной реабилитации больных с артериальной гипертензией III стадии, перенесших геморрагический инсульт.

Выводы

1. У больных с артериальной гипертензией III стадии в различные периоды после перенесенного геморрагического инсульта наблюдаются патологически измененный суточный профиль артериального давления: недостаточное снижение артериального давления в период ночного сна (non-dippers) и ночные значения артериального давления, превышающие дневные (night-peakers), что является прогностически неблагоприятным и требует коррекции лечения с ориентацией на индивидуальный суточный профиль.

2. Состояние системы гемостаза у больных с артериальной гипертензией в динамике после перенесенного геморрагического инсульта характеризуется активацией тромбоцитарного звена гемостаза и высокой прокоагулянтной активностью. Максимально выраженные отклонения наблюдаются у пациентов в раннем и позднем восстановительном периодах (в сроки от 3-х месяцев до года) после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения. Повышение уровня маркера повреждения эндотелия сосудистой стенки - фактора Виллебранда отмечается в раннем восстановительном периоде геморрагического инсульта.

3. У больных с артериальной гипертензией III стадии в различные периоды после перенесенного геморрагического мозгового инсульта выявляются угнетение фибринолитической способности крови с развитием дисбаланса его компонентов, снижение антикоагулянтной активности, повышение маркеров фибринообразования. При этом, наиболее четко изменения прослеживаются у пациентов в раннем и позднем восстановительном периодах. В наблюдениях со сроком более года с момента развития геморрагического инсульта отмечается тенденция к нормализации данных показателей.

4. У пациентов с артериальной гипертензией вне зависимости от периода геморрагического инсульта снижается уровень антигена тканевого активатора плазминогена при повышении его активности, при этом более значительные изменения выявляются в резидуальном периоде.

5. Для установления признаков гемостазиологических нарушений у больных с артериальной гипертензией III стадии после перенесенного геморрагического инсульта и для проведения адекватной терапии информативными являются определение уровней параметров: Д-димера, РФМК, фибриногена, а также маркеров дисфункции эндотелия - фактора Виллебранда и тканевого активатора плазминогена в плазме крови.

Практические рекомендации

1. Использование суточного мониторирования АД у больных с артериальной гипертензией III стадии в динамике после перенесенного геморрагического инсульта позволяет получить дополнительную информацию, касающуюся не только тяжести АГ, но и характера суточного ритма АД, что важно для индивидуализации проводимой терапии.

2. Для обнаружения ранних признаков внутрисосудистой активации системы гемостаза у больных с артериальной гипертензией III стадии в динамике после перенесенного геморрагического инсульта рекомендуется исследовать уровни маркеров активации системы гемостаза - растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димеров, а также уровень фибриногена, которые могут быть использованы в качестве скрининговых тестов для выявления нарушений коагуляционного гемостаза и системы фибринолиза.
3. Для оценки степени выраженности эндотелиальной дисфункции у больных с артериальной гипертензией III стадии предлагается определять активность фактора Виллебранда и содержание антигена тканевого активатора плазминогена.

4. Мониторинг АД, показателей системы гемостаза, а также биохимических маркеров дисфункции эндотелия является информативным методом контроля и повышения эффективности лечения больных с артериальной гипертензией в различные периоды после перенесенного геморрагического инсульта.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мирсаева, Г.Х. Закономерности нарушений системы гемостаза у больных с артериальной гипертензией в различные периоды реабилитации после перенесенного геморрагического инсульта / Г.Х. Мирсаева, Р.А. Хакимова, Р.М. Фазлыева // Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2007. № 2. С. 85-87.

2. Хакимова, Р.А. Состояние системы гемостаза и дисфункция эндотелия у больных с артериальной гипертензией после перенесенного геморрагического инсульта / Р.А. Хакимова, Г.Х. Мирсаева, М.М. Фазлыев // Медицинская наука и образование Урала. 2011, № 3. С. 11-14.

3. Мирсаева, Г.Х. Дисфункция эндотелия и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных с артериальной гипертензией после перенесенного геморрагического инсульта / Г.Х. Мирсаева, Р.А. Хакимова, И.Р. Тимершина // Астраханский медицинский журнал. 2011. Т.6, № 3. С. 239-240.

4. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с артериальной гипертензией после перенесенного геморрагического инсульта / Р.А. Хакимова, Г.Х. Мирсаева, Р.М. Фазлыева, И.Р. Тимершина // Медицинская наука - 2007: материалы Республиканской конференции молодых ученых РБ. Уфа: БГМУ, 2007.С. 220-222.

5. Мирсаева, Г.Х. О нарушениях системы гемостаза у больных с артериальной гипертензией в раннем восстановительном периоде после перенесенного геморрагического инсульта / Г.Х. Мирсаева, Р.А. Хакимова, Р.М. Фазлыева // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: сборник материалов II национального Конгресса терапевтов» - Москва, 2007. С. 153.

6. Д-димер у больных с артериальной гипертензией после перенесенного геморрагичекого инсульта / Р.А. Хакимова, Г.Х. Мирсаева, М.М. Фазлыев, И.Р. Тимершина // Медицинская наука - 2008: материалы Республиканской конференции молодых ученых РБ, посвященная году социальной поддержки семьи, Дню Медицинского работника - Уфа, 2008. С. 249 - 252.

...