Особлива увага в останні роки приділяється з'ясуванню точної етіології міокардиту, оскільки від цього багато в чому залежить подальше ведення пацієнта і успішність лікування [14, 15]. Добре вивчені міокардити при бактеріальних інфекціях, таких як черевний тиф, дифтерія, стафілококовий сепсис, стрептококова інфекція, туберкульоз, сифіліс, лептоспіроз, висипний тиф, зворотний тиф, системний кліщовий бореліоз. Довгий час основна роль у розвитку неревматичних міокардитів відводилась саме бактеріальним інфекціям, що частково пов'язано з недостатнім використанням вірусологічних досліджень в діагностиці респіраторних, кишкових та інших інфекцій [16, 17].

Загальновизнаним є той факт, що міокардит є закономірним ускладненням ряду інфекційних захворювань, при яких етіологічним чинником може бути будь який інфекційний агент [18, 19, 20]. Однак, на сучасному етапі бактеріальні збудники, як причина інфекційних міокардитів, поступаються вірусним [21]. Саме віруси за даними численних досліджень спричиняють розвиток міокардитів та як наслідок призводять до розвитку міокардіальної дисфункції [22, 23]. Донедавна найбільш кардіотропними вважалися віруси Коксакі групи А, B [24, 25]. Однак, останнім часом роль ентеровірусів переглянута на користь персистуючих вірусів і особливо сімейства Herpesviridae [26, 27,] Широке поширення вірусних захворювань, тропність вірусів до ендотеліоцитів і міокарду, здатність до тривалої персистенціі збудників в організмі пояснюють стійкий інтерес до вірусних пошкоджень серця. Підвищена увага до цього питання в останній час пов'язана і з сучасним етапом вивчення вірусних хвороб, який характеризується накопиченням нових наукових даних, отриманих за рахунок впроваджених у практику високоінформативних діагностичних тестів: імуноферментного аналізу, реакції імунофлуоресценції та молекулярно-біологічних методів. Вони дозволяють не лише діагностувати вірусну інфекцію по наявності збудника в різних біологічних рідинах та тканинах, але й оцінити за реплікативною активністю збудника стадію інфекційного процесу, а також спрогнозувати можливий вихід захворювання. Відповідно, нові можливості діагностики персистуючих вірусних інфекцій відкривають перспективи уточнення причин, особливостей патогенезу запальних захворювань міокарду, перебіг яких характеризується субклінічним перебігом [12, 28].

Клінічні та патогенетичні аспекти вірусних міокардитів

Слід визнати, що на даний час відсутні достовірні дані про справжній рівень захворюваності на вірусні міокардити, що, обумовлено об'єктивними труднощами їх виявлення. Діагностика вірусного міокардиту, яка ґрунтується на переконливій доказовій базі, залишається однією з ключових проблем даної патології [23] .

У гостру фазу вірусних інфекцій існує вірогідність відносно можливого розвитку міокардиту. Між тим, всі клінічні симптоми, включно із змінами на ЕКГ - неспецифічні і можуть бути проявом синдрому інтоксикації, який властивий вірусним інфекціям. Однократна реєстрація ЕКГ малоінформативна для оцінки вірусного ураження міокарда, крім того, дане дослідження не є обов'язковим при обстеженні хворих на вірусні інфекції, особливо молодого віку, тому значення цього методу діагностики вельми обмежена. Більше того, симптоматика міокардиту нерідко з'являється в періоді реконвалесценції гострої вірусної інфекції, або виявляється часто малосимптомний перебіг міокардиту. При підозрі на розвиток міокардиту переконлива верифікація діагнозу можлива на підставі результатів такого сучасного методу діагностики, як ендоміокардіальна біопсія, на сьогоднішній день ще важкоздійснюване в реальній практиці і не позбавлене недоліків. У практиці використовуються інструментальні методи обстеження хворих, ведеться пошук нових можливостей неінвазивних методів, які б дозволили оцінювати наявність запальних процесів у міокарді [29, 30].

Можна припустити, що клінічно виявляються переважно важкі, рідше середньої тяжкості форми міокардиту. На жаль, своєчасна діагностика стертих, субклінічних та хронічних форм перебігу вірусного міокардиту практично неможлива, адже використання “рутинних" методів обстеження хворих в даному випадку не вирішує проблему, а використання ендоміокардіальної біопсії без вираженої клінічної маніфестації видається необґрунтованим. Крім того, Даллаські критерії діагностики, якими керуються при верифікації діагнозу "міокардит" обмежуються морфологічними змінами кардіоміцитів і не враховують етіологічний чинник [31]. Таким чином питання ефективної етіотропної терапії залишається невизначеним. Це пояснює зростання ідіопатичних дилятаційних кардіоміопатій та тяжких форм серцевої недостатності [32].

Відомо, що не завжди можна виявити кореляційний зв'язок між біохімічними показниками запалення і морфологічними змінами міокарду, а значить наявність запалення може не підтверджуватися лабораторними тестами. При міокардитах може бути відсутня кореляція змін на ЕКГ, біохімічних і клінічних даних, що значно утруднює діагностику [33].

В даний час відомо, що вірусні інфекції є найчастішою причиною развитку інфекційного міокардиту [28] . У 50-80% хворих із запальними змінами міокарда знаходять зв'язок з попередньою вірусною інфекцією [34]. Однак не завжди у хворих міокардитом вдається виділити віруси або їх геном із міокарду, що було показано в багатоцентровому європейському дослідженні з вивчення епідеміології та лікування запальних захворювань серця ESETCID, опублікованому в 2000 р [35]. Показано, що "період щеплення" гострих респіраторних вірусних інфекцій і кардіологічних симптомів становить 7-28 днів. Внаслідок цього довести вірусну етіологію міокардиту виявляється складно, що є ще однією серйозною проблемою у вивченні вірусних міокардитів.

З моменту виникнення вірусної інфекції і до появи клініки міокардиту може пройти досить тривалий час, за який відбувається спонтанна або імуноопосередкована елімінація вірусу з організму. Це пояснює негативні результати пошуку вірусів або їх геномного матеріалу в тканинах серця [36].

Діагностичні аспекти вірусних міокардитів

Природа вірусів, здатних викликати пошкодження міокарда, різноманітна. За результатами ендоміокардіальної біопсії частота виявлення вірусів в міокарді, за даними різних авторів, варіює від 3 до 60 % [37].

Виявити віруси в міокарді можна прямим методом за допомогою біопсії міокарда та проведення ПЛР. При цьому діагностичне значення мають лише позитивні результати дослідження, які при осередковому ураженні міокарда залежать від того, з якої ділянки серця взято матеріал [38]. Дослідження на тваринах показали, що визначити вірусну реплікацію в міокарді можна тільки в перші два тижні від початку захворювання, коли симптомів міокардиту може не бути або вони мінімальні [39].

Довести вірусну природу міокардиту можна також побічно, по діагностично значущому наростанню титру віруснейтралізуючих антитіл у сироватці крові пацієнта, проте титр антитіл підвищується повільно і нерідко, результати цього дослідження мають ретроспективне значення. Крім того, не завжди позитивні дані серологічних досліджень збігаються з виявленням вірусного геному в тканині міокарда при ендоміокардіальній біопсії і навпаки [40].

Вважається, що інфекційно-токсичний міокардит здебільшого характеризується доброякісним перебігом і закінчується одужанням. У той же час, міокардит може призводити до розвитку тяжкої серцевої недостатності і летального результату [41]. Не виключено, що резидуальні зміни міокарду внаслідок перенесеного гострого запалення впливають на розвиток віддалених наслідків з боку серцево-судинної системи. Прикладом може служити розгляд інфекційного міокардиту як причини аритмій.

Проспективні спостереження показали, що найбільш частою причиною розвитку аритмій у осіб молодого віку є саме міокардит [16] . Порушення ритму серця спостерігається у 30 % пацієнтів з міокардитом різної етіології, у тому числі і при захворюванні, що перебігає у легкій і середньої тяжкості формах. Через рік після перенесеного міокардиту на ЕКГ у частини пацієнтів зберігаються такі зміни, як порушення реполяризації міокарда, різні форми порушення ритму, порушення внутрішньошлуночкової провідності [26] . Вважається, що не тільки патологічні аритмії, а й поодинокі екстрасистоли у віддаленому періоді, можуть бути пов'язані із запальним процесом в серцевому м'язі, при цьому шлуночкові екстрасистоли можуть бути єдиним клінічним проявом перенесеного міокардиту [42].

Виявлення при ендоміокардіальній біопсії таких постміокардитних змін, як ендоміокардіальний або інтерстиціальний фіброз в осіб з порушеннями ритму, ставлять під сумнів існування ідіопатичних аритмій взагалі [41] . Відомо, що дрібні фіброзні вогнища в серцевому м'язі можуть мати підвищену аритмогенність.

Kuhl U. et al [.43] при гістологічному дослідженні міокарду померлих хворих із захворюваннями серця, які мали порушення ритму у формі фібриляції передсердь, дійшли висновку, що в переважній більшості випадків зміни в серці зводяться до хронічного міокардиту. Найбільш імовірно причиною розвитку фібриляції передсердь у цих хворих була персистенція вірусів в міокарді (вірус простого герпесу визначався майже у 30 % хворих із фібриляцією передсердь). Цікавим є той факт, що ознаки хронічного вірусного міокардиту при фібриляції передсердь були виявлені у всіх обстежених хворих з ІХС.

Група французьких вчених під керівництвом Leveque N. (2011) з університетської клініки м. Реймс, опублікували повідомлення про випадок із летальним наслідком у імунокомпетентного пацієнта, хворого на міокардит, спричинений вірусом герпесу людини 6-го типу (HHV6). Результати прижиттєвого дослідження крові та біопсійного матеріалу на присутність HHV6 виявилися негативними. Натомість, повторне постмортальне дослідження заморожених зразків міокарду підтвердило присутність вірусного антигену в тканинах. Цей факт ілюструє здатність HHV6 викликати субклінічні форми хронічного міокардиту, які в кінцевому наслідку призводять до тяжких ступенів серцевої недостатності і навіть - смерті. Автори підкреслюють що, титри специфічних антитіл до HHV6 також не були підвищені, що в свою чергу свідчить про нетиповість антитілоутворення при герпесвірусних інфекціях [44]. Через суперечливість діагностичної цінності ЕМБ, у Сполучених Штатах, цей метод не знайшов такого широкого використання як в європейських країнах.

Таким чином, можна припустити, що вірусні міокардити зустрічаються значно частіше, ніж реєструються, що пов'язано з труднощами розпізнавання гострого міокардиту у випадках субклінічного його перебігу. До того, критерії верифікації вірусної природи ураження серця також важко досяжні в повсякденній медичній практиці.

Найбільш кардіотропними вважаються ентеровіруси, особливо віруси Коксакі групи В. Ці віруси є причиною половини всіх випадків вірусних міокардитів [45]. Показано значення в етіології міокардиту інших вірусів: ЕСНО, поліомієліту, простого герпесу, герпесу 6 типу, Епштейна - Барр (ВЕБ), цитомегаловірусу, епідемічного паротиту, кору, краснухи, аденовірусів, вірусів грипу А і В, вірусу імунодефіциту людини, вірусів гепатитів В, С [46, 47.]. Опубліковані дані, які свідчать про розвиток вірусного міокардиту у пацієнтів після серозного менінгоенцефаліту, спричиненого вірусом вітряної віспи.

За даними. A. From et al. (2011) [48], ендоміокардіальная біопсія була проведена 124 пацієнтам з клінікою гострого і підгострого міокардита. У 58 пацієнтів (47 %) вірусний геном був виявлений в міокарді методом ПЛР, при цьому найчастіше зустрічався парвовірус В (19 осіб, 33,2 %). Вірус герпесу 6-го типу виділений у 10 (8 %) осіб, ВЕБ - у 7 (6 %) пацієнтів, а аденовірусний - у 3 (2 %) пацієнтів. Тринадцять пацієнтов (10 %) були інфіковані двома і більше кардіотропними вірусами. Раніше U. Kuhl et al. [43] показав, що присутність в міокарді різних вірусів асоціюється з несприятливим прогнозом при гострому міокардиті.

У 20 (16 %) хворих гостра вірусна інфекція була підтверджена серологічно, і тільки у 5 із 124 пацієнтів (4 %) серологічне подтвердження вірусної інфекції збігалося із виявленням цього ж вірусу в міокарді. Частота виділення вірусного геному з міокарда у осіб з наявністю запальної інфільтрації, підтвердженої імуногістохімічним методом, становила 59 %. У осіб без запальних змін у міокарді вірусний геном виявлявся в 33 % випадків. Це ще раз ілюструє складність доведення вірусної етіології міокардиту та верифікації інфекційного діагнозу [49].

Імунологічні аспекти герпесвірусних міокардитів

Причиною фатальних важких міокардитів у дорослих може бути ЦМВ. Геном саме цього вірусу був визначений в міокарді за допомогою методів ПЛР і ДНК-гібридізації при автопсії хворих, які померли від ускладненого перебігу міокардиту. V. Kito [50.] виявив ДНК цитомегаловіруса в кардіоміоцитах 7 із 25 хворих на міокардит. Робота Fairweather [51] свідчить про розвиток міокардитів у дітей на тлі інфекційного мононуклеозу, спричиненого вірусом Епштейна-Барр.

Таким чином, можна стверджувати, що збудники міокардиту представлені широким спектром вірусів, які здатні ініціювати запальний процес у міокарді різного ступеня вираженості. Однак, найбільші труднощі при діагностиці виникають при персистуючих герпесвірусних інфекціях, перебіг яких залишається поза увагою клініцистів, натомість резидуальні зміни міокарду при них часто носять фатальний характер [52]. Це пояснюється тривалим терміном запального процесу в кардіоміоцитах і його хронізацією, що обумовлено персистенцією вірусів. Після чергового загострення вірусного міокардиту може бути одужання або перехід запалення в наступну фазу, що визначається, з одного боку, ступенем обсіменіння вірусами тканини міокарда та ступенем руйнування кардіоміоцитів, а з іншого боку - достатністю і адекватністю імунної відповіді. Недостатність імунної відповіді може призводити до тривалої персистенції вірусів у організмі, натомість надмірна або збочена - до розвитку аутоімунного міокардиту [13 , 53].

У першу фазу (перші 5-7 днів) вірусного міокардиту відбувається проникнення і реплікація вірусів в клітинах серця. У розпал захворювання віруси реплікуються в багатьох тканинах, а саме: в плазмі, клітинах ендотелію, В-лімфоцитах, клітинах печінки, селезінки. Для розвитку міокардиту має значення не тільки кардіотропність, але й кардіовірулентность збудника [11,18] . Основним екстракардіальним резервуаром персистенції і реплікації вірусів сімейства Herpesviridae є лімфоїдні та нервові клітини [54]. Далі вірусні частки гематогенним шляхом проникають в органи, у тому числі і в міокард. Вірусопосредованний цитоліз здійснюється після взаємодії зі специфічними рецепторами на поверхні кардіоміоцитів (CAR). Пошкодження міокарду вірусами призводить до зміни архітектоніки серцевого м'яза, порушення скорочувальної функції серця, некрозу та індукції апоптозу в клітинах, розвитку імунних, а пізніше і вірогідних автоімунних реакцій [26] .

Розвиток запальних змін в міокарді на ранніх термінах хвороби пов'язаний з безпосередньою прямою пошкоджуючою дією вірусів, у відповідь на яку в подальшому відбувається активація імунних механізмів запалення, автоімунних гострих або хронічних реакцій з розвитком ремоделювання міокарду [14] . Автоімунний процес є антиген-ініційованим і за умови його персистенції подтримується антигенами кардіоміоцитів, внаслідок чого розвиваються імунні ушкодження.

герпесвірус вірусний міокардит інфекційний

Наступний етап перебігу захворювання, характерізується розвитком запальної кардіоміопатії. У частини хворих, по мірі розвитку захворювання з персистенцією вірусів в міокарді, порушенням Fas - опосередкованого апоптозу лімфоцитів, продукцією ними аутоантитіл може відбуватися трансформація запальної кардіоміопатії в дилатаційну [55].

На сьогодні не існує єдиної думки щодо етіології кардіоміопатій, особливо дилятаційної кардіоміопатії (ДКМП). Одна з гіпотез розвитку ДКМП - це попередній інфекційний міокардит, зокрема, герпесвірусний [34] . У багатьох наукових роботах знаходили непрямі ознаки вірусної етіології кардіоміопатій: розвиток дисфункції міокарда після перенесеного інфекційного мононуклеозу, спричиненого Епштейн-Барр вірусною інфекцією [56], поступовий розвиток міокардиту з трансформацією у кардіоміопатію в експерименті у щурів з персистуючою латентною вірусною інфекцією, виявлення в міокарді хворих на кардіоміопатію вірусних білків і вірусних геномів, виділення з міокарда вірусної нуклеїнової кислоти за допомогою ПЛР [39] .

Основною морфологічною ознакою гострого міокардиту є наявність запального лімфоцитарного інфільтрату в тканині міокарду в поєднанні з дистрофією або дегенерацією кардіоміоцитів та алергічним васкулітом [42] . Натомість при субклінічних формах міокардиту з тривалим в'ялим перебігом підвищується синтез запальних цитокінів (ФНП-а, протеази), відбувається пошкодження тканин міокарду, змінюється синтез колагену, що призводить до ремоделювання міокарда [2]. До постміокардитних морфологічних ознак відносять гіпертрофію міоцитів, інтерстиціальний фіброз, ендоміокардіальний фіброз та ліпоматоз.

На клітинному рівні про некроз кардіоміоцитів свідчить збільшення їх площі, яке пов'язане з набряком цитоплазми, накопичення детриту в інтерстиції. Внаслідок гіпоксії в осередках запалення відбувається порушення електролітного балансу і виснаження енергетичних запасів АТФ через порушення функції мітохондрій, що призводить до розвитку контрактури міофібрил. У кардіоміоцитах можуть поєднуватися ознаки клітинного некрозу та апоптозу [57]. Наслідком апоптозу вважається пошкодження ядерного апарату кардіоміоцитів. Апоптоз може бути викликаний як цитотоксичними Т-клітинами (CD8) через вивільнення ними серинових протеїназ, так і дією цитокінів Т - хелперів 1-го типу та тучних клітин (ФНП-а) [33] .

Розуміння патогенезу герпесвірусного міокардиту на клітинному рівні має значення для розробки нових методів діагностики та прогнозу перебігу захворювання, вибору тактики ведення хворих. Показано, що визначення в сироватці крові прозапальних цитокінів при міокардитах має велику діагностичну цінність і може конкурувати з інвазивними та інструментальними методами діагностики, проте, це дослідження мало доступне для практичних лабораторій і високо вартісне.

Баланс Т-хелперів 1 - го і 2-го типу визначає характер імунної відповіді при міокардитах. Відомо, що такі цитокіни, як інтерлейкін (ІЛ) - 2, ІЛ-3, ФНП-а, а - інтерферон продукуються Т-хелперами 1-го типу, а ІЛ-4,ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ - 9, ФНП-а - Т-хелперами 2-го типу. Тому зручніше оцінювати функціональну активність Т - хелперів 1-го типу по продукції а-інтерферону, а Т - хелперів 2-го типу - по концентрації ІЛ-4 [33]. У гострій фазі інфекційного міокардитуможна виявити підвищення в сироватці крові ФНП-а, а-інтерферону, ІЛ-4, ІЛ-1Р, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, ІЛ-12, ІЛ-13 [21, 14] .

Запальна реакція, згідно біохімічним і морфологічним тестам, починається на 4-у добу і найбільш виражена на 20 - 21-у добу хвороби, що досить складно визначити при субклінічному та хронічному перебігу міокардиту. Однак, саме підвищення рівня протизапальних цитокінів у крові в цілому розглядається як маркер важкого перебігу захворювання.

Ініціація і підтримка запалення при інфекційному міокардиті пов'язані з дією прозапальних цитокінів Т-хелперів1 - го типу,що підсилюють цитотоксичний і прозапальний потенціал імунокомпетентних клітин, що призводить до елімінації вірусів з організму. У подальшому зростає активність Т - хелперів 2-го типу, в результаті чого зникають прояви запалення [41] .

Так, на активність імунної системи в гострій фазі міокардиту вказує високий рівень ІЛ-2 і підвищення рівня CD4-лімфоцитів, діагностичну цінність в гострому періоді міокардиту має визначення в сироватці крові посилення експресії маркерів ранньої активації на поверхні лімфоцитів: CD25 (рецептор до ІЛ-2), CD23 (В - клітинний активаційний маркер) і CD71 (рецептор трансферину). Причому експресія даних маркерів активації значно вище у тих хворих, у яких незадовго до дослідження були зафіксовані симптоми гострого запалення міокарда [9] . У хворих на гострий міокардит в плазмі крові спостерігається достовірне збільшення рівня ФНП-а і а-інтерферону в порівнянні з хворими на ІХС та здоровими донорами [21] , причому рівень цих цитокінів був достоверно вищим у хворих зі злоякісним перебігом міокардиту у порівнянні із доброякісним міокардитом. Ймовірно, фактори регуляції синтезу цих цитокінів впливають на перебіг міокардиту. Відомо, зокрема, що ФНП-а бере участь у апоптозі кардіоміоцитів за допомогою посилення експресії на їх поверхні Fas-антигену [58]. Крім того, ФНП-а здатний знижувати артеріальний тиск через активацію продукції NO-синтази і володіє прямим негативним ефектом [59]. Натомість в патогенезі хронічного міокардиту спостерігається підвищення рівнів протизапальних циткінів [49] .

Певну роль у патогенезі інфекціонного міокардиту відіграють цитотоксичні CD8-лімфоцити, які безпосередньо беруть участь у пошкодженні міокарда. Відома здатність CD8 вивільняти порфирин, який пошкоджує мембрану кардіоміоцитів, призводячи до зниження їх скорочувальної здатності та подальшому лізису. Також CD8 можуть брати участь в ініціації запрограмованої загибелі клітини, викликаючи фрагментацію її ДНК [3, 51] .

При сприятливому перебігу міокардита закономірним є виражена Т-клітинна активація на ранньому етапі, яка переходить у В-клітинну активацію з подальшою нормалізацією показників імунної системи. У випадках порушення природного гальмування імунної відповіді закономірно розвивається імунне пошкодження серця [10] .

Заключення