Открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности терапии мужчин с хроническим простатитом категорий II и IIIA левофлоксацином и тамсулозином в комбинации с препаратом ИндигалПлюс

Размещено на http://www.allbest.ru/

Открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности терапии мужчин с хроническим простатитом категорий II и IIIA левофлоксацином и тамсулозином в комбинации с препаратом ИндигалПлюс

Коган М.И.

Кульчавеня Е.В.

Каприн А.Д.

Новиков А.И.

Крупин В.Н.

Ибишев Х.С.

Родыгин Л.М.

Киселев В.И.

Друх В.М.

Хронический простатит (ХП) по данным международной статистики является одним из наиболее распространенных заболеваний мужчин моложе 50 лет [1]. Частота клинических проявлений ХП у мужчин увеличивается с возрастом, составляя 6,3% в 30-летнем возрасте и 12,6% - в 50-летнем [2, 3].

Согласно современной классификации выделяют ХП бактериального (категория II) и небактериального генеза (категория III). ХП категории II сопровождается признаками инфекции, повышением количества лейкоцитов и бактерий в секрете предстательной железы (ПЖ) и моче [4]. ХП категории III - хронический небактериальный простатит или синдром хронической тазовой боли - характеризуется болями в урогенитальной области и учащенным и болезненным мочеиспусканием при отсутствии бактериальной инфекции и в свою очередь подразделяется на воспалительный (категория IIIА) и невоспалительный синдром хронической тазовой боли (категория IIIВ). Для ХП категории IIIA характерны воспалительные процессы, приводящие к нарушению морфологии и нормального функционирования ПЖ, при этом в секрете ПЖ присутствуют лейкоциты. Воспалительный ХП категории IIIВ клинически проявляется отсутствием урогенитального воспаления.

Этиология и патогенез ХП категории II обусловлены грамм-положительными микроорганизмами: E.coli, Klebsiellaspp., Proteusspp., En-terobacterspp., и, в меньшей степени, грамотрицательными Staphylococcusspp., Streptococcusspp. [5]. В последние годы большую роль в развитии бактериального ХП отводят хламидийной инфекции [6]. В тоже время, роль микоплазм, уреаплазм, вирусов в этиологии ХП остается до конца не изученной [7, 8].

При доказанности бактериальной природы заболевания (ХП категории II) применяется традиционная антибиотикотерапия. Широко используется антибактериальный препарат левофлоксацин из группы трифторхинолонов, обладающий малой токсичностью. Левофлоксацин влияет на граммположительную и граммотрицательную флору, воздействуя на микрооорганизмы в любой стадии - на растущие, покоящиеся и делящиеся клетки. Эффективность левофлоксацина продемонстрирована в мультицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании при лечении бактериального ХП [9].

Альтернативной группой препаратов являются б-адреноблокаторы, ярким представителем которых является один из наиболее селективных препаратов - тамсулозин, который обеспечивает восстановление дисфункционального мочеиспускания. Использование тамсулозина при ХП продемонстрировало положительный клинический эффект как в отечественных, так и зарубежных исследованиях. В ряде работ было зарегистрировано как краткосрочное, так и долгосрочное снижение симптомов по шкалам качества жизни и улучшение показателей уродинамики [10-13].

В настоящее время признано, что терапия больных ХП должна быть комплексной, направленной на все вероятные этиологические и патогенетические факторы заболевания, поэтому поиск новых терапевтических возможностей и подходов весьма актуален.

В состав препарата ИндигалПлюс (ЗАО «МираксБиоФарма») входят три действующих компонента: индол-3-карбинол (I3C), эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) и экстракт плодов пальмы Serenoarepens, которые позволяют влиять на различные звенья патогенеза ХП.

Доказано, что развитие провоспалительной реакции обусловлено в основном рецептор-опосредованной стимуляцией факторов роста [14]. Фактор некроза опухоли TNF-б является основным эффекторным цитокином, секретируемым многими клетками (макрофагами, моноцитами, нейтрофилами и т.д.) в ответ на бактериальные инфекции [15]. TNF-б активирует каскад цитоплазматических и рецепторных тирозин-киназ и, как результат, активирует транскрипционные факторы. В результате активации подобных каскадов, в частности, повышается экспрессия гена, кодирующего циклооксигеназу-2 (COX-2) - фермента, участвующего в биосинтезе простагландинов (PG) PGE2 и PGF2б - основных медиаторов воспаления [16].

Противовоспалительная активность является одним из основных механизмов действия препарата ИндигалПлюс. В основе действия ЕGCG лежит способность блокировать цитокин-зависимые пути стимуляции воспалительного процесса [17]. EGCG напрямую ингибирует TNF-биндуцируемую активацию ядерного фактора транскрипции NF-kB, активирующего транскрипцию множества генов, ответственных за клеточную выживаемость и воспалительные функции [18]. EGCG также обладает мощным антипролиферативным свойством и оказывает влияние на ряд других молекулярных процессов, а именно, вызывает избирательный апоптоз трансформированных клеток посредством усиления прооксидантной активности, блокирует неоангиогенез, ингибирует инвазивные процессы [19].

I3C также обладает комплексным воздействием на сигнальные воспалительные пути, благодаря блокировке фермента COX-2, участвующего в биосинтезе простагландинов (PGE2) [20]. Более того, I3C, как и EGCG, мешает передаче пролиферативных сигналов в результате ингибирования фактора транскрипции NF-kB, который является основным активатором большого числа генов, вовлеченных в пролиферацию и воспаление [21, 22].

Экстракт плодов пальмы Serenoarepens оказывает противовоспалительное и противоотечное действие, ингибирует синтез простагландинов, снижает проницаемость сосудов предстательной железы [23].

Стоит отдельно отметить, что I3C и EGCG обладают самостоятельной антибактериальной активностью в отношении патогенных для человека антибиотико-резистентных микроорганизмов [24, 25]. Кроме того, I3C и EGCG усиливают действие антибиотиков и повышают чувствительность резистентных микроорганизмов к действию антибактериальных агентов [26, 27].

Цель настоящего исследования - сравнительная оценка эффективности и безопасности комбинации левофлоксацина и тамсулозина с препаратом ИндигалПлюс в терапии хронического простатита.

Материалы и методы

В открытом рандомизированном сравнительном исследовании принял участие 121 пациент в возрасте 18-60 лет с диагнозом хронический простатит (ХП) категории II или IIIA, верифицированным 4-хстаканной пробой. Исходно пациенты имели объем остаточной мочи ? 150 мл и максимальную объемную скорость потока мочи ? 5 мл/с.

В исследование не включались пациенты с установленным диагнозом рак ПЖ и другими злокачественными новообразованиями, острой задержкой мочеиспускания, наличием конкрементов в мочевом пузыре, стриктурой уретры, склерозом шейки мочевого пузыря, инфекциями мочеполовой системы в фазе активного воспаления. Критериями невключения в исследование также были: оперативные вмешательства на органах малого таза в анамнезе, терапия гиперплазии ПЖ или ХП в последние 2 недели перед исследованием, тяжелые сопутствующие заболевания сердечнососудистой и нервной систем, наличие психиатрического заболевания, клинически значимая почечная и печеночная недостаточность (увеличение показателей в два и более раз), либо иные тяжелые заболевания, которые, которые по мнению исследователя, делают невозможным участие пациента в исследовании. Не допускалось использование других экспериментальных лекарственных препаратов за 3 месяца до начала исследования.

Скрининг проводили за 21 день до начала приема препарата. Обследование проходило с применением клинических, инструментальных и лабораторных методов. В ходе скрининга осуществляли сбор медицинского анамнеза, физикальное обследование, определение основных жизненно важных функций организма (температуры тела, измерение артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания). В ходе скрининга также проведены: 4-хстаканная проба, урологический осмотр с пальцевым ректальным исследованием и микроскопическим анализом секрета ПЖ, урофлоуметрия (определение максимальной скорости мочеиспускания - Qmax, средней скорости потока мочи (Qave)), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) ПЖ с определением объема остаточной мочи (Vres). Лабораторные исследования включали общие анализы крови и мочи, а также биохимический анализ крови (определение уровня общего белка, глюкозы, креатинина, общего билирубина, активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)). Также проводилась диагностика гепатитов В и С, ВИЧ-инфекции, анализ крови на RW.

По окончании скрининга произведена стратификация пациентов по типу ХП и рандомизация в 4 параллельные лечебные группы с равным количеством пациентов. Пациенты рандомизированы в следующие группы наблюдения:

I группа - хронический простатит категории II - прием левофлоксацина по 500 мг 1 раз в сутки перорально 1 месяц и прием ИндигалПлюс по 2 капсулы 2 раза в сутки перорально 3 месяца;

I группа - хронический простатит категории II - прием левофлоксацина по 500 мг 1 раз в сутки перорально 1 месяц и прием ИндигалПлюс по 2 капсулы 2 раза в сутки перорально 3 месяца;

III группа - хронический простатит категории IIIA - прием тамсулозина по 400 мг 1 раз в сутки перорально и прием ИндигалПлюс по 2 капсулы 2 раза в сутки перорально 3 месяца;

IV группа 4 - хронический простатит категории IIIA - прием тамсулозина по 400 мг 1 раз в сутки перорально 3 месяца.

Период лечения пациентов составил 3 месяца. Период отдаленного наблюдения (follow-up) продолжался 3 месяца после окончания лечения. Контрольные визиты, осуществлялись в начале исследования (Визит 1) и через 30 (Визит 2), 90 (Визит 3) и 180 (Визит 4) дней после первого приема препарата.

На контрольных визитах исследователи повторно проводили физикальное обследование и определяли основные жизненно важные функции организма. На всех контрольных визитах пациенты также заполняли опросники для оценки простатических симптомов: IPSS+QoL (междунароная система суммарной оценки симптомов при заболеваниях ПЖ, индекс качества жизни), NIH-CPSI (бальная шкала оценки симптомов хронического простатита) и IIEF (международный индекс эректильной функции). Урологический осмотр с пальцевым ректальным исследованием и микроскопия секрета ПЖ проводились на Визитах 2, 3 и 4. Показатели уродинамики исследователи определяли на Визитах 3 и 4. Для страты с ХП категории II на Визитах 2 и 3 дополнительно проводилась 4-хстаканная проба с количественным микробиологическим исследованием.

Главный критерий эффективности (положительный ответ на лечение) - доля пациентов с увеличением Qmax или Qave не менее чем на 20% к 3 месяцу лечения. Оценка эффективности терапии проводилась также на основании сравнения показателей уродинамики (Qmax, Qave, Vres), изменения объема ПЖ, качества жизни, интенсивности обструктивной и ирритативной симптоматики и состояния сексуальной функции (по данным опросников IPSS, NIH-CPSI и IIEF) у пациентов с ХП категорий II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с ИндигалПлюс в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина. Кроме того, у пациентов с ХП категории II в группах, получающих левофлоксацин в комбинации с ИндигалПлюс и только левофлоксацин, проводилось сравнение сроков наступления и полноты бактериологической санации секрета ПЖ.

Безопасность и переносимость терапии оценивалась на основании субъективных симптомов и ощущений, сообщаемых пациентом, и объективных данных, полученных в процессе лечения. Учитывалась динамика лабораторных показателей, а также частота возникновения и характер нежелательных явлений.

Результаты

В исследование эффективности и безопасности комбинации левофлоксацина и тамсулозина с препаратом ИндигалПлюс в терапии ХП II и IIIA категории включен 121 пациент (средний возраст 38,2±9, 9 лет).

Пациенты были разделены на 2 страты по 2 группы в каждой: I группа представлена пациентами с ХП категории II, которые в качестве лечения получали левофлоксацин в дозе 500 мг/сутки на протяжении одного месяца и ИндигалПлюс по 2 капсулы 2 раза в сутки три месяца, во II группу вошли пациенты с диагнозом ХП категории II с последующим назначением левофлоксацина в дозе 500 мг/сутки в течение одного месяца, группа III сдиагнозом ХП категории IIIA представлена пациентами с ХП категории II, которые в качестве лечения получали тамсулозин в дозе 400 мг/сутки на протяжении одного месяца и ИндигалПлюс по 2 капсулы 2 раза в сутки три месяца, пациенты IV группы с диагнозом ХП категории IIIA получали тамсулозин по 400 мг/сутки в течение трех месяцев. Рандомизацию можно признать проведенной адекватной, так как статистически значимых отличий в исходных данных пациентов обнаружено не было, за исключением объема ПЖ, который был несколько больше в группе I. В исследовании к моменту окончания осталось 115 пациентов (6 выбыло).

По окончании исследования проводилась оценка главного критерия эффективности - доля пациентов с ростом Qmax или Qave не менее чем на 20% к 3-ему месяцу лечения. Для этого проводилось сравнение показателей уродинамики (Qmax, Qave, Vres) у пациентов с хроническим простатитом категорий II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с ИндигалПлюс (группы I и III), в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина (группы II и IV).

Данные о результатах лечения (прирост Q max или Qave более чем на 20%) представлены в таблице 1.

Таблица 1. Количество больных с изменением результатов урофлоуметрии на визите 4

Таким образом, статистически значимый эффект клинически значимого улучшения уродинамических показателей присутствует в группах I и III - у пациентов с ХП категории II, принимавших ИндигалПлюс в дополнение к антибиотикотерапии.

Дополнительно были проанализированы отличия в показателях уродинамики внутри групп (динамика между визитами). В группе I (прием «ИндигалПлюс и левофлоксацин» в страте ХП категории II) Qmax значимо увеличилась с 19,83±10,52 мл/сна этапе скрининга до 24,71±10,86 мл/с (p=0,02) к моменту окончания исследования. Значимые отличия также выявлены в группе «ИндигалПлюс и левофлоксацин» по среднему показателю Vres: объем остаточной мочи уменьшился с 17,83±12,90 мл до 9,66±10,36 мл (p=0,004) (рис. 1).

Рис. 1. Динамика уродинамических показателей Qmax и Qave (мл/с) и объема остаточной мочи Vres (мл) у пациентов I группы («ИндигалПлюс и левофлоксацин») в страте ХП категории II (показаны значимые отличия от значений на скрининге)

Также значимые отличия выявлены между Визитом скрининга и Визитом 4 у пациентов III группы («ИндигалПлюс и левофлоксацин») в страте ХП категории IIIA по средним показателям Qave и Vres. Средняя скорость потока мочи Qave увеличилась с 13,52±5,24 мл/с до 16,56±3,37 мл/с (p=0,005), а объем остаточной мочи уменьшился с 15,52±14,24 мл до 4,55±8,55 мл (p=0,001) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика уродинамических показателей Qmax и Qave (мл/с) и объема остаточной мочи Vres (мл) у пациентов I группы («ИндигалПлюс и тамсулозин») в страте ХП категории IIIA (показаны значимые отличия от значений на скрининге)

Значимых отличий по средним показателям Qmax, Qave и Vres не наблюдалось в группах, получавших только стандартную терапию.

Оценка противовоспалительного эффекта терапии проводилась на основании данных о межгрупповых отличиях по количеству лейкоцитов в секрете ПЖ и бактериологическим показателям. Сравнение по данным показателям на Визитах 1-4 проводилось у пациентов с ХП категории II, получающих левофлоксацин в комбинации с ИндигалПлюс (группа I), и получающих только левофлоксацин (группа II) (рис. 3). Значимые отличия были обнаружены в уровне числа лейкоцитов и бактериальной обсемененности в секрете ПЖ на Визите 3 (p=0,047 и p=0,046, соответственно).

Рис. 3. Число лейкоцитов в секрете ПЖ (штук в поле зрения) на Визитах 1-4 и уровень бактериальной обсемененности (lg(КОЕ/мл)) секрета ПЖ

В ходе исследования проводилось также сравнение сроков наступления и полноты бактериологической санации секрета ПЖ в группах 1 и 2 у пациентов с ХП категории II, получающих левофлоксацин в комбинации с ИндигалПлюс и только левофлоксацин.

По данным бактериологического исследования секрета ПЖ эрадикация возбудителя была достигнута в 96,7% случаев в группе I и в 80,6% в группе II, при этом в группе I приема «ИндигалПлюс и левофлоксацин» эрадикация первоначального возбудителя происходила значимо чаще (p=0,049). Инфекция новым возбудителем в группе «ИндигалПлюс и левофлоксацин» происходила реже, чем в группе приема только левофлоксацина, отличия между группами значимы (p=0,029) (табл. 2).

Таблица 2. Частота эрадикации первоначального возбудителя и инфекции новым возбудителем и значимость их отличий в группах 1 и 2 (критерий ч² )

По результатам исследования также проведено сравнение качества жизни, состояния сексуальной функции и интенсивности обструктивной и ирритативной симптоматики (по данным опросников IPSS, NIH-CPSI и IIEF) с целью объективизации жалоб больных у пациентов с ХП категорий II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с ИндигалПлюс в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина.

Данные индексов IPSS, QoL, NIH-CPSI и IIEF пациентов первой и второй страт на первом и последнем визите представлены в таблице 3.

Таблица 3. Данные индексов IPSS, QoL, NIH-CPSI и IIEF пациентов первой и второй страт на Визите 1 и Визите 4

Значимые отличия в показателях обнаружены были в страте ХП категории II через 90 дней после начала лечения (Визит 3) в величине индекса IPSS и NIH-CPSI (в целом и по доменам «боль» и «качество жизни»). Тенденция сохранилась и к окончанию отдаленного периода наблюдения (Визит 4) - в индексах IPSS, QoL, NIH-CPSI (в целом и по доменам «боль» и «качество жизни») и IIEF (табл. 3).

Полученные данные позволяют отметить эффективное влияние совместной терапии ИндигалПлюс и левофлоксацина на качество жизни пациентов.

В страте ХП категории IIIA значимые отличия обнаружены были на Визите 2 в величине индекса NIH-CPSI (в целом и по всем доменам), на Визите 3 - в величине индекса QoL и NIH-CPSI (в целом и по доменам «боль» и «качество жизни»), IIEF (в целом и по домену «эректильная функция»), а на Визите 4 - во всех указанных индексах и их доменах.

Наконец было проведено сравнение изменения объема предстательной железы у пациентов с ХП категорий II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с ИндигалПлюс в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина (рис. 4-5).

Рис. 4. Динамика объема предстательной железы в страте ХП категории II (исходный объем принят за 100%)

Рис. 5. Динамика объема ПЖ в страте ХП категории IIIA (исходный объем принят за 100%)

Достоверных различий размеров ПЖ до и после лечения выявлено не было, несмотря на некоторую тенденцию к уменьшению размеров ПЖ после лечения. Вероятно, для получения более выраженных положительных изменений необходима более продолжительная терапия комбинацией препаратов.

Необходимо также отметить хорошую переносимость препарата ИндигалПлюс больными. В ходе исследования было зарегистрировано 4 нежелательных явления (НЯ) в обеих стратах (табл. 4) - два в группах I и III, получающих ИндигалПлюс, (частота 3,39%, 95% ДИ 0,41%-11,7%) и два в группах II и IV, получающих только левофлоксацин/тамсулозин (частота 3,33%, 95% ДИ 0,41%-11,5%). Значимых отличий в частоте НЯ между группами не было (p=0,98). Серьезных НЯ зарегистрировано не было. Тяжесть НЯ охарактеризована исследователями в двух случаях как легкая, в одном - как умеренная, и в одном - как тяжелая. Связь НЯ с приемом исследуемых препаратов, по мнению исследователей, отсутствовала во всех случаях. Таким образом, в группе терапии препаратом ИндигалПлюс не отмечалось большее количество НЯ по сравнению с группой, получавшей только стандартную терапию.

Таблица 4. Нежелательные явления

Наше исследование показало, что терапия препаратом ИндигалПлюс была более эффективна в страте 1 при ХП II категории. К концу исследования в группе I (совместная терапия ИндигалПлюс и левофлоксацин) у пациентов наблюдались наименьшие значения индексов IPSS и NIH-CPSI, лучшие показатели уродинамики и наименьшее количество остаточной мочи. Улучшение субъективной симптоматики и качества жизни, а также значимая клиническая эффективность сохранялись не только на протяжении всего 3-хмесячного курса терапии, но и спустя три месяца после его окончания.

Кроме того, терапия комбинацией препаратов ИндигалПлюс и левофлоксацин снижает бактериальную обсемененность и содержание лейкоцитов в секрете ПЖ, что, вероятно, обусловлено действием активных субстанций препарата ИндигалПлюс, повышающих чувствительности бактерий к антибиотикам, а также снимающих воспаление предстательной железы.

Монотерапия пациентов с ХП II тамсулозином и левофлоксацином носила в основном симптоматический характер, так как, возможно, не устраняла причину морфологических и микроциркуляторных изменений ПЖ.

Препарат ИндигалПлюс является эффективным средством для лечения ХП и хорошо переносится пациентами. Отсутствие серьезных побочных эффектов является значительным преимуществом препарата. Полученные результаты позволяют рекомендовать комбинацию препарата ИндигалПлюс и левофлоксацина/тамсулозина для терапевтического лечения хронического простатита.

Литература

хронический простатит антибиотикотерапия

1. McRae SN, DairikiShortlliffe. Bacterial Infections of the Genitourinary Tract. In: Smith's General Urology. (eds. Tanago E.A., McAninch J.W.) 15th edition. Lange Medical Book, San Francisco: 2000.

2. Dainel A, Shoskes G. Use of antibiotics in chronic prostatitis syndromes. Canadian J Urol 2001;8(1):24-28.

3. Jeannette M, Potts F. ?e four categories of prostatitis: Practical approach to treatment. ClevClin J Med 2001;61:389-397.

4. Krieger JN, Nyberg L, Nickel JC NIH consensus definition and classification of prostatitis. JAMA 1999; 282 (3):236-237.

5. Gurunadha Rao Tunuguntla HS, Evans CP. Management of prostatitis. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2002;5(3):172-179.

6. Weidner W, Diemer T, Huwe P, Rainer H., Ludwig M. The role of Chlamydia trachomatis in prostatitis.Int J Antimicrob Agents 2002;19:466-470.

7. Mander R., Raukas E., Turk S., Korrovits P., Punab M. Mycoplasmas in semen of chronic prostatistis patients. Scand J UrolNephrol 2005;39(6):479-482.

8. Weidner W, Anderson RU. Evaluation of acute and chronic bacterial prostatitis and diagnostic management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome with special reference to infection/inflammation.Int J Antimicrob Agents 2008; 31(Suppl 1): 91-95.

9. Richard G., DeAbate C., Ruoff G. et.al. Short-course levofloxacin (250 mg qd) vs ofloxacin (200 mg bid) in uncomplicated UTI: a double-blind, randomized trial. 6th Int. Symp.on new Quinolones. Denver (Nov 1998) In: Abstracts, 1998: abs 126.

10. Chen XS, Ye ZQ, Zeng XY. Tamsulosin for the treatment of chronic abacterial prostatitis.Zhonghua Nan KeXue 2002;8(1):51-53.

11. Narayan P., Evans C.P., Moon T. Long-term safety and efficacy of Tamsulosin for the treatment of lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. J Urol 2003;170:498-502.

12. Горпинченко И.И., Гурженко Ю.Н. Исследование клинической эффективности альфа1-адреноблокатора тамсулозина у мужчин при хроническом абактериальном простатите/синдроме хронической тазовой боли. Здоровье мужчины 2013;(2):43-48.

13. Дьяков В.В., Говоров А.В. Опыт длительного применения тамсулозина (омник) у больных хроническим простатитом. Урология 2002;(5):1-4.

14. De MarzoAM, Platz EA, Sutcliffe S, Xu J, Grцnberg H, Drake CG, et al. Inflammation in prostate carcinogenesis. Nat Rev Cancer 2007;7(4):256-269.

15. Parameswaran N, Patial S. Tumor necrosis factor-б signaling in macrophages. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2010;20(2):87-103.

16. Kundu JK, Na HK., Chun KS, Kim YK, Lee SJ, Lee SS, et al. Inhibition of phorbol ester-induced COX-2 expression by epigallocatechin gallate in mouse skin and cultured human mammary epithelial cells. J Nutr 2003;133(11Supl.1):3805-3810.

17. Wheeler DS, Catravas JD, Odoms K, Denenberg A, Malhotra V, Wong HR. Epigallocatechin-3-gallate, a green tea-derived polyphenol, inhibits IL-1-betadependent proinflammatory signal transduction in cultured respiratory epithelial cells J Nutr 2004;134(5):1039- 1044.

18. Singh BN, Shankar S, Srivastava RK. Green tea catechin, epigallocatechin3-gallate (EGCG): mechanisms, perspectives and clinical applications. Biochemical pharmacology 2011;82(12):1807-1821.

19. Vayalil PK, Katiyar SK. Treatment of epigallocatechin-3-gallate inhibits matrix metalloproteinases-2 and -9 via inhibition of activation of mitogen-activated protein kinases, c-jun and NFkappaB in human prostate carcinoma DU-145 cells. Prostate 2004;59(1):33-42.

20. Aggarwal BB, Ichikawa H. Molecular targets and anticancer potential of indole-3carbinol and its derivatives. Cell Cycle 2005;4(9):1201-1215.

21. Takada Y, Andreeff M, Aggarwal BB. Indole-3-carbinol suppresses NF-кB and IкBб kinase activation, causing inhibition of expression of NF-кB-regulated antiapoptotic and metastatic gene products and enhancement of apoptosis in myeloid and leukemia cells. Blood 2005;106(2):641-649.

22. Jeong WS, Kim IW, Hu R, Kong AN. Modulatory properties of various natural chemopreventive agents on the activation of NF-kappaB signaling pathway. Pharm Res 2004;21(4):661-670.

23. Sirab N., Robert G., Fasolo V., Descazeaud A., Vacherot F., de la Taille A., et al. Lipidosterolic extract of serenoarepens modulates the expression of inflammation related-genes in benign prostatic hyperplasia epithelial and stromal cells. Int J MolSci 2013;14(7):14301-14320.

24. Sung WS, Lee DG. In vitro antimicrobial activity and the mode of action of indole-3carbinol against human pathogenic microorganisms.Biol Pharm Bull 2007; 30(10):1865-1869.

25. Steinmann J, Buer J, Pietschmann T, Steinmann E. Anti-infective properties of epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a component of green tea. Br J Pharmacol 2013; 168(5):1059-1073.

26. Zhao WH, Hu ZQ, Okubo S, Hara Y, Shimamura T. Mechanism of synergy between epigallocatechin gallate and beta-lactams against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(6):1737-42.

27. Sung WS, Lee DG. Mechanism of decreased susceptibility for Gram-negative bacteria and synergistic effect with ampicillin of indole-3-carbinol.BiolPharmBull 2008; 31(9):1798-1801.

Размещено на Allbest.ru