Глава 1. Современные взгляды на этиологию и патогенез ПЛ.

Плоский лишай (ПЛ) является часто встречающимся заболеванием в дерматологии. В общей структуре кожных заболеваний он составляет 0,78 - 2,4% заболеваний кожи (Ломоносов К. М., 2003) и до 35% среди заболеваний слизистых оболочек (С.И. Довжанский, Н.А. Слесаренко, 1998). Этиология данного дерматоза все еще остается неизвестной. В развитии дерматоза большая роль отводится предположительно инфекционным факторам, в частности вирусам. Эта теория получила подтверждение в работах Ostwald C., 2003; Carrozzo M., 2005; Lodi G., 2006; De Vries X, 2006. В отечественной дерматологии всегда большое внимание уделялось роли нервной системы и стресса в патогенезе развития кожных заболеваний, в том числе и ПЛ (И.Н. Иванова, Р.А. Мансуров, 2003). В последнее время все чаще появляются сообщения о развитии плоского лишая в ответ на действие на организм некоторых химических веществ, в том числе лекарств (Kantor D, 2004; Jenis А, Fetil Е, 2006). В медицинской литературе накоплены сведения о генетической предрасположенности к ПЛ. (Молочков В.А., 2002; Bermejo-Fenoll А, 2006). ПЛ часто сочетается с многими соматическими заболеваниями: гепатит С (Баган, Рамон С, Гонзалес Л. 1998 г. и Аль Робаи А., Аль Золибани А. 2006 г, Sulka A., 2005 г.), хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (Машкилейсон А.Л. и соавт., 1980), цирроз печени (С.И. Довжанский, Н.А. Слесаренко 1998), сахарный диабет. В настоящее время доказана роль иммунных нарушений в патогенезе ПЛ (Sugerman, 2005). В свете этой теории особенно большое значение придается исследованию уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-8 и фактора некроза опухоли - альфа). Некоторые исследователи относят плоский лишай к предраковым заболеваниям слизистой ротовой полости. (Rostein D, 1996; Czerninski R, Kaplan I, 2006; Bronstein М, Kallas L, 2006) Гипертрофическая и эрозивно-язвенная формы могут трансформироваться в плоскоклеточный рак (Молочков В.А., 2002). Большинство авторов исследовали больных ПЛ с высыпаниями преимущественно на слизистых оболочках. В данной работе была предпринята попытка оценить уровни провоспалительных цитокинов у больных с высыпаниями преимущественно на кожных покровах.

Глава 2. Современный подход к терапии ПЛ.

В этой главе описываются схемы терапии различных форм плоского лишая в зависимости от локализации высыпаний. Особое внимание уделяется системной терапии иммунными препаратами: человеческим лейкоцитарным интерфероном, (Шахнес И.Е., Баpчене В.П., Туманян А. Г 1999 г.), циклофероном (Т.В. Святенко, В.П. Федотов), ликопидом (Ханухова Л.М., О.Ф. Рабинович, Н.М. Голубева), тимодепрессином (М.В. Симкачева, 2006). В данной статье описаны также попытки применения в качестве местной терапии иммунных препаратов (Liu ZW, 2002; Л.В. Петрова, 2002). В последнее время предпринимаются попытки в качестве местной терапии использовать новые препараты, а не топические стероиды: пимекролимус (Lim SJ, 2004; Swift JC, 2005), такролимус (Byrd JA, 2004; Kaliakatsou F, 2002), топическую форму витамина D3 (Bayramgurler D, 2002; Theng CT, 2004). Следует обратить внимание на то, что большинство работ были посвящены терапии высыпаний ПЛ на слизистых оболочках ротовой полости и/или гениталий.

Глава 3. Материалы и методы исследования.

Данная глава описывает материалы и методы, использованные в исследовании.

В соответствии с задачами работы, исходное обследование пациентов включало: дерматологический осмотр больных, определение биохимических параметров крови и показателей цитокинового статуса сыворотки крови, общий анализ крови и мочи. Дерматологический осмотр включал в себя оценку характера и площади высыпаний, а при повторных осмотрах динамику разрешения процесса: изменение цвета папул и их количества, ослабление интенсивности зуда.

Исследования пациентов, больных плоским лишаем с высыпаниями главным образом на коже, проводились амбулаторно на базе кожно-венерологического диспансера № 16 и в стационаре кожно-венерологического диспансера №15 на протяжении 2005 - 2007 годов. Под нашим наблюдением находилось 120 больных в возрасте от 17 до 82 лет. Среди больных было 57 женщин и 63 мужчин.39 пациенток из 57 находились в постменопаузальном периоде. Распределение по возрасту среди мужчин и женщин в исследуемой группе было следующим (рисунок 1).

Рисунок 1. Распределение по возрасту среди женщин и мужчин.

Как видно на схеме, пик заболеваемости у женщин приходился на возрастной промежуток 50-59 лет, а у мужчин на 30-39 лет, т.е. большинство пациентов были в социально - активных возрастных группах. У всех обследуемых пациентов (120 больных) были обнаружены высыпания плоского лишая на кожных покровах в виде мелких, полигональных блестящих папул розово - сиреневого или красно - фиолетового цвета. Больных беспокоил сильный зуд. Длительность заболевания колебалась от 1 месяца до 27 лет. У 19 больных высыпания на коже сочетались с высыпаниями на слизистой ротовой полости, а у 2 больных с высыпаниями на слизистой гениталий. Высыпания на слизистых сопровождались чувством жжения. Поражение ногтевых пластин было отмечено у 17 больных. У 12 больных отмечалась веррукозная форма ПЛ на коже голеней. На рисунке 2 отображено распределение больных в зависимости от возраста и форм заболевания.

Рисунок 2. Распределение больных ПЛ по возрасту и формам заболевания.

Как видно на рисунке, большинство больных с типичной и веррукозной формами, а также все больные с атрофической и кольцевидной формой ПЛ были в возрасте 60 лет и старше.

Среди обследованных больных ограниченная форма ПЛ (до 30 % кожного покрова, поражение только дистальных отделов конечностей и / или наличие единичных высыпаний на коже туловища) отмечалась у 80 пациентов. У 40 пациентов диагностирована распространенная форма ПЛ (рисунок 3).

Рисунок 3. Распределение больных в зависимости от распространенности процесса.

В данной главе описываются также препараты, применяемые при лечении ПЛ: антигистаминные препараты, трентал, кальция глюконат и/или тиосульфат натрия, глутоксим, феназепам и средства, используемые для местной терапии: целестодерм, элидел и дайвонекс.

Глава 4. Результаты исследований и их обсуждение.

Нами был проведен сравнительный анализ заболеваемости ПЛ за период 2001-2005 гг. в двух областях центральной полосы России, которые близки по географическому и климатическому фактору, но сильно различаются по уровню загрязнения атмосферы и стрессогенному фактору. Для этого мы сравнивали Южный Административный округ г. Москвы и Владимирскую область. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что заболеваемость в течение последних лет возрастает, причем это совпадает с периодом фиксации высокого уровня заболеваемости ОРЗ и ОРВИ в регионах.

Многие авторы описывают сочетание ПЛ с соматическими заболеваниями (Sulka A., 2005 г; Машкиллейсон А.Л., 1980). В данной работе изучалось влияние соматической отягощенности на клинические проявления и течение плоского лишая. В нашем исследовании большинство пациентов страдали сердечно - сосудистой патологией.

Авторами были введены критерии оценки полученных результатов: выздоровление, незначительное улучшение, улучшение и выздоровление. Выздоровление рассматривалось нами как полное исчезновение чувства зуда и высыпаний, либо исход папулезных элементов в гиперпигментированные пятна. После проводимой терапии у 46 пациентов (18,3%) наступило выздоровление. Улучшение на фоне проводимой терапии рассматривалось нами как отсутствие новых высыпаний, уменьшение интенсивности зуда, уменьшение количества папул и утрата папулезными элементами яркой розово - сиреневой окраски. Это состояние отмечалось у 37 больных, из них в остром состоянии были 5 больных и в хроническом - 19 больных. Среди исследуемых пациентов была группа больных (29 человек), у которой нам не удавалось добиться значительного эффекта лечения. В этой группе нам удавалось лишь уменьшить зуд и не допускать появления новых высыпаний. Результаты нами рассматривались как незначительное улучшение. Ухудшение после проводимой терапии рассматривалось нами как появление новых высыпаний, усиление интенсивности зуда, увеличение площади высыпаний. Это состояние наблюдалось у 8 больных, из них в остром состоянии у 3 больных и в хроническом - у 5 больных. В основном это были пациенты, отягощенные соматическими заболеваниями, с длительным течением плоского лишая (27 лет), пациенты с веррукозными высыпаниями и высыпаниями на слизистой оболочке ротовой полости.

Всех больных (120 человек) мы разделили на две группы: в лечении одной группы (40 больных) упор делался на системную терапию, в лечении другой группы (80 пациентов) акцент делался на местное лечение.

Пациенты первой группы в свою очередь были разделены на 2 подгруппы: ту, которая получала препарат "Глутоксим" (основная подгруппа) и ту, которая данный препарат не получала (контрольная подгруппа). Каждая состояла из 20 человек. В исследование были включены 40 пациентов с распространенной формой ПЛ в стадии обострения. Схема лечения этой группы больных отображена в таблице 1.

Таблица 1. Применение препарата "Глутоксим" у больных ПЛ.

В исследовании участвовали женщины и мужчины в возрасте от 18 до 60 лет, из них 5 женщин и 35 мужчин. Большинство больных в основной и контрольной подгруппах были в возрастном промежутке "30 - 39 лет". Длительность заболевания колебалась от 5 месяцев до 5 лет. У всех больных проявления ПЛ носили распространенный характер - площадь высыпаний колебалась от 30% до 50% кожного покрова. Все пациенты находились в стадии обострения процесса. У 7 пациентов заболевание носило хронический характер с рецидивированием 1-2 раза в год, у 4 из них на коленях имелись веррукозные высыпания. У 11 наблюдаемых, помимо высыпаний на коже, имелись типичные высыпания на слизистой полости рта в виде белесоватых папул сетчатого или линейного характера, не возвышающихся над поверхностью слизистой. У всех пациентов отмечался сильный зуд и нарушение сна.

На фоне стандартной терапии и лечения "Глутоксимом" уже на 7 день у большей части наблюдавшихся нами больных отмечалось прекращение появления свежих высыпаний, снижение яркости высыпных элементов, исчезновение зуда.

На дальнейших этапах лечения (14 день) у пациентов обеих групп наблюдался регресс папулезных высыпаний.

После завершения первого этапа лечения "Глутоксимом" (10 инъекций) у 15 пациентов наступило клиническое выздоровление. У остальных пациентов основной группы отмечалось клиническое улучшение кожного процесса (5 пациентов).

В дальнейшем препарат вводился 2 раза в неделю курсом 5 инъекций.

После окончания полного курса лечения (15 инъекций) клиническое выздоровление у больных основной подгруппы наступило у 15 человек, клиническое улучшение - у 5. В контрольной подгруппе клиническое выздоровление наблюдалось у 9 пациентов, у 8 пациентов - улучшение, у 3 пациентов - отсутствие клинического эффекта. Распределение результатов лечения в основной и контрольной группах представлено на рисунке 4. Как видно на рисунке, в контрольной подгруппе были больные, у которых наблюдалось отсутствие эффекта после лечения. При этом в основной подгруппе, получавшей "Глутоксим", ни одного такого больного не было.

Рисунок 4. Распределение результатов лечения препаратом "Глутоксим" среди больных в основной и контрольной подгруппах.

Следует обратить внимание на тот факт, что при использовании "Глутоксима" в качестве местной терапии, можно использовать индифферентный наружный препарат, что значительно сокращает стоимость терапии, ввиду того, что сокращаются сроки лечения.

Всем больным основной и контрольной подгрупп до лечения и сразу после окончания курса терапии проводилось клиническое и лабораторное обследование (клинический и биохимический анализ крови), а также исследование крови на цитокины (IL-1 РА, IL-8, TNF-б).

В процессе лечения всем больным в динамике проводили клиническое исследование крови. Никаких побочных влияний препарата на показатели этих исследований выявлено не было. При анализе клинических показателей крови у пациентов основной подгруппы, получавших "Глутоксим", было выявлено по сравнению с показателями в контрольной подгруппе, улучшение гематологических показателей (количества эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов палочкоядерных и сегментоядерных, лимфоцитов, СОЭ).

В результате биохимических исследований крови (активность трансаминаз, уровень общего билирубина и др.) до лечения у большинства больных плоским лишаем не было выявлено повышение уровня трансаминаз и билирубина. После курса лечения "Глутоксимом" отмечалось незначительное колебание этих показателей в пределах нормы. Повышения значений мочевины и креатинина на фоне применения "Глутоксима" зарегистрировано не было.

Нами исследовался уровень интерлейкинов IL-1 PA, IL-8, TNF-б у пациентов на момент приема в стационар и после проведенного лечения. Их уровни представлены в таблице 2.

Таблица 2. Показатели цитокинового статуса.

При поступлении в стационар уровень IL-8 у всех пациентов был в норме. Повышение уровня IL-1 РА от 125 до 1450 отмечалось у пациентов с веррукозной формой заболевания. У 7 пациентов с хронической рецидивирующей формой заболевания был повышен уровень TNF - б, причем у 4 из них был повышен и IL - 1 РА. У всех этих пациентов заболевание существовало более 5 лет и рецидив отмечался после перенесенного острого респираторного заболевания.

После проведенной терапии исследование уровня цитокинов выявило, что IL - 8 у всех пациентов несколько понизился, но продолжал находиться в пределах нормы. Повышение IL - 1РА отмечалось у пациентов с наличием веррукозных высыпаний и находилось в пределах от 150 до 1050 пг/мл. У 7 пациентов с хроническим рецидивирующим течением был повышен уровень TNF б, причем у 4 из них был повышен и уровень IL - 1РА (таблица 2).

Из таблицы 2 следует, что уровень IL-8 до и после лечения оставался в пределах нормы (до 30). Этот факт можно объяснить тем, что у наших больных высыпания присутствовали на кожных покровах, а в большинстве зарубежных работ описаны пациенты с высыпаниями на слизистых оболочках (ротовой полости или гениталий).

Вторая группа, в терапии которой акцент ставился на местное лечение, была разделена на 3 подгруппы: 1-ая подгруппа (80 больных) получала в качестве местной терапии топические стероиды, 2-ая подгруппа (10 человек) получала препарат "Элидел" и 3-я подгруппа (14 больных) получала местно препарат "Дайвонекс".

При лечении плоского лишая в качестве местной терапии чаще всего применяются топические стероиды. В нашем исследовании они применялись у 80 больных (66,6%), из них 30 мужчин (25,0%) и 50 (41,6%) женщин. В лечении применялся крем "Целестодерм" 2 раза в сутки на высыпания. Возраст больных варьировал от 17 до 82 лет, в среднем 54,2+1,8. Длительность заболевания - от 1 месяца до 27 лет, что в среднем составило 39,8 +7,7 месяцев. Площадь поверхности высыпаний составляла от 1% до 25 %, в среднем 5,3+0,4%. После месячного применения крема "Целестодерм" 65 пациента отмечали значительную регрессию высыпаний в виде уплощения элементов и исход многих из них в гиперпигментированные пятна. Интенсивность зуда уменьшилась в течение нескольких дней после начала терапии. Выздоровление наступило у 22 больных. Улучшение наблюдалось у 43 пациентов. Ухудшение наблюдалось у 17 больных. При следующем осмотре через 1 месяц состояние больных продолжало оставаться без изменений.

Препарат "Элидел" применялся у 10 (8,3%) пациентов, из них у 2 (1,6%) мужчин и 8 (6,6%) женщин в возрасте от 47 до 70 лет (59,3+4,1) с продолжительностью заболевания от 1 месяца до 14 лет (28,3+17,4). Препарат наносился местно тонким слоем, непосредственно на очаги поражения 1 раз в день. Площадь поверхности высыпаний варьировала от 1 % до 12 % (5,8+1,2%). У всех больных наблюдалась типичная форма ПЛ. В данной подгруппе у 5 больных отмечалось острое состояние, у 5 больных - хроническое. Через 1 месяц от начала лечения препаратом "Элидел" проводился повторный осмотр больных для оценки клинической эффективности и безопасности. Непереносимости препарата не отмечалось, аллергическая реакция отсутствовала. В данной подгруппе больных у 7 больных отмечалось улучшение общего состояния, у 2 пациентов ухудшение состояния и у 1 больного - стабильное состояние. Однако в местах применения крема "Элидел" только у 4 пациентов отмечалась регрессия кожных высыпаний - папулезные элементы незначительно уплощались и бледнели. Уменьшение интенсивности зуда отмечалось только одной пациенткой к концу первой недели лечения. Все остальные пациенты не отмечали изменения интенсивности зуда. У 6 больных изменения состояния кожного процесса через месяц терапии не отмечалось. При осмотре больных через 1 месяц состояние всех пациентов оставалось стабильным. У пациентов с улучшением наблюдался дальнейший переход папул в коричневый цвет и отсутствие новых высыпаний. У 6 больных - без улучшения. Через месяц терапии больные были переведены на топические стероиды.

Местно применялся также препарат "Дайвонекс" - метаболит природного витамина D3. Зарубежные авторы (Bayramgurler D, 2002; Treng CT, 2004) описывают свой опыт в применении данного препарата у больных ПЛ с высыпаниями на слизистых и кожных покровах. Препарат "Дайвонекс" в виде крема применялся местно на очаги поражения 2 раза в день. В нашем исследовании препарат использовался у 14 (11,6%) больных, из них у 6 женщин (5,0 %) и 8 мужчин (6,6%). Возраст больных варьировал от 17 лет до 61 года. Средний возраст составил 42,9+4,3 лет. Площадь высыпаний составляла от 1 % до 15%, в среднем 5,3+0,9 %. Длительность заболевания колебалась от 1 месяца до 10 лет и в среднем составила 20,5+8,4 месяцев. У всех пациентов наблюдалась типичная форма ПЛ. Через 1 месяц от начала лечения кремом "Дайвонекс" нами отмечалось улучшение состояния у 2 больных - папулезные элементы несколько побледнели, и зуд незначительно уменьшился. У 2 пациентов нами отмечалось ухудшение - появились новые высыпания и значительно усилился зуд кожи. У 10 больных, применяющих крем, значительных изменений папулезных элементов не наблюдалось. Через месяц терапии "Дайвонексом" больные были переведены на стероидные препараты. Положительная динамика при использовании топических глюкокортикостероидов наблюдалась в значительно большей степени, чем при лечении препаратами "Элидел" и "Дайвонекс" (таблица 3).

Таблица 3. Эффективность местных препаратов.

Заключение