Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

УДК: (616.127-005.8+616.379-008.64)-07-085.225.2

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ, ОКСИДАНТНУЮ И АНТИОКСИДАНТНУЮ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

14.00.06 - "Кардиология"

ЛЕКСИНА КСЕНИЯ СЕРГЕЕВНА

Москва - 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава".

Научный руководитель:

Владимир Семенович Задионченко, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор.

Официальные оппоненты:

Терещенко Сергей Николаевич, доктор медицинских наук, профессор,

Барт Борис Яковлевич, доктор медицинских наук, профессор.

Ведущая организация: ГОУ ВПО "Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава".

Защита состоится "____ " ________________2009 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава" (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава" (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан "____" ________________2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Е.Н. Ющук.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на успехи в изучении патогенеза, внедрение современных методов лечения и профилактики частота инфаркта миокарда (ИМ) не снижается. Смертность среди больных сахарным диабетом 2 типа (СД) от сердечно-сосудистых заболеваний в три-четыре раза выше чем в общей популяции. Частота ишемической болезни сердца (ИБС) в структуре смертности больных СД составляет 40 %. Развитию сердечно-сосудистых осложнений у этих больных способствует ускоренное атеросклеротическое повреждение сосудов, которое сопровождается оксидативным стрессом, ранним развитием эндотелиальной дисфункции, нарушений микроциркуляции.

В последние годы большое внимание уделяется изучению возможностей вазопротективной терапии и активации таких факторов защиты, как оксид азота (NO), стрессовые белки и антиоксидантная система, определяющие устойчивость миокарда к повреждениям.

Течение и прогноз ИМ определяются способностью левого желудочка адаптироваться к новым условиям работы. Поэтому медикаментозная реабилитация больных ИМ должна начинаться с первых дней. Доказана ключевая роль ингибиторов ангиотензинпревращающнго фермента (ИАПФ) в лечении больных ИМ. ИАПФ являются наиболее эффективным средством коррекции эндотелиальной дисфункции, преимущество которых связано с замедлением деградации брадикинина и восстановлением функции рецепторного аппарата эндотелия. Кроме того, они обладают нефропротективным эффектом и снижают резистентность к инсулину, что особенно важно у пациентов с СД. В связи с этим вызывает особый интерес изучение влияния ИАПФ зофеноприла, который обладает дополнительным антиоксидантным действием. В исследовании SMILE применение зофеноприла у больных ИМ приводило к снижению риска смерти на 29 %. Однако мало сведений о влиянии зофеноприла на механизмы клеточной защиты, состояние оксидантной и антиоксидантной систем, микроциркуляторного русла и выраженность эндотелиальной дисфункции у больных ИМ и СД 2 типа, чем и объясняется наш интерес к этой проблеме.

Цель исследования. Изучить влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на эндотелиальную функцию, показатели оксидативного стресса, системного воспаления у больных инфарктом миокарда и инфарктом миокарда в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние сахарного диабета 2 типа на состояние центральной и периферической гемодинамики, оксидантной и антиоксидантной систем, степень выраженности дисфункции эндотелия у больных в остром и отдаленном периодах ИМ.

2. На основании корреляционного анализа параметров центральной и периферической гемодинамики, частоты выявления ишемических событий, степени дисфункции эндотелия, системного воспаления, показателей оксидативного стресса и уровня белков теплового шока HSP70 установить их прогностическое значение для определения тяжести течения заболевания.

3. Провести сравнительную оценку клинической эффективности зофеноприла и каптоприла в составе комплексной терапии больных ИМ. Оценить их антиангинальный и антиишемический эффект, влияние на развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения.

4. Изучить влияние зофеноприла и каптоприла на показатели центральной гемодинамики, процессы постинфарктного ремоделирования, функциональное состояние эндотелия, оксидантной и антиоксидантной систем, показатели микроциркуляции, системного воспаления и уровень защитных цитопротекторных стресс-белков HSP70.

5. Оценить динамику корреляционных взаимосвязей параметров микроциркуляторного русла, фактора Виллебранда, метаболитов оксида азота, С-реактивного белка, белков теплового шока с показателями центральной гемодинамики, свободно-радикального окисления липидов, антиоксидантной системы и уровнем гликемии через шесть месяцев наблюдения у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа.

Научная новизна исследования. Проведено комплексное исследование показателей гемодинамики, оксидантной и антиоксидантной систем, выраженности эндотелиальной дисфункции и системного воспаления, определены их корреляции с параметрами капиллярного кровотока у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа. Установлен вклад СД 2 типа в степень нарушений изучаемых параметров.

Впервые изучена роль активности фактора Виллебранда, уровня белков теплового шока, С-реактивного белка и метаболитов оксида азота в определении прогноза больных ИМ при сочетании с СД 2 типа.

Впервые изучено действие зофеноприла и каптоприла на показатели микроциркуляции, оксидантной и антиоксидантной систем, клеточной защиты у больных ИМ и СД 2 типа.

Проведенная работа продемонстрировала бульшую клиническую эффективность зофеноприла в составе комплексной терапии больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа, в сравнении с каптоприлом.

Практическая значимость работы. Полученные данные комплексного обследования, отражают необходимость индивидуального подхода к лечению больных ИМ и СД 2 типа, с учетом исходного состояния центральной гемодинамики, эндотелиальной функции, оксидативного стресса и нарушений в микроциркуляторном русле. Для оптимизации лечения этих больных, рационально использование ИАПФ, и в большей степени зофеноприла, в связи с его более выраженным позитивным влиянием на эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, показатели макро- и микрогемодинамики. У пациентов с СД необходим жесткий контроль уровня гликемии как на стационарном, так и на амбулаторном этапе наблюдения.

Для более полной характеристики тяжести течения, и для оценки прогноза у больных ИМ, рекомендуется исследование в динамике уровня белков теплового шока, С-реактивного белка, метаболитов оксида азота и активности фактора Виллебранда.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сахарный диабет 2 типа оказывает существенное негативное влияние на течение и прогноз ИМ, приводя к более выраженным процессам постинфарктного ремоделирования левого желудочка, активности свободно-радикального окисления липидов и степени эндотелиальной дисфункции.

2. ИАПФ, в особенности зофеноприл, улучшают показатели центральной гемодинамики, уменьшают развитие постинфарктного ремоделирования сердца, усиливают антиишемический, антиангинальный и цитопротекторный эффект терапии, позитивно влияют на электрическую нестабильность миокарда, снижают выраженность дисфункции эндотелия, оксидативного стресса и нарушений в системе микрогемодинамики у больных ИМ и ИМ сочетании с СД 2 типа.

3. Определение уровня белков HSP70 в лимфоцитах периферической крови, конечных метаболитов оксида азота в плазме крови, С-реактивного белка и активности фактора Виллебранда в сыворотке крови имеет важное прогностическое значение для определения тяжести заболевания, риска развития и прогрессирования сердечной недостаточности, а также эффективности проводимого лечения.

Внедрение результатов работы в практику. Полученные результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику кардиологических отделений ГКБ №11 города Москвы.

Публикации. По материалам исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 работы опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие. Соискателем самостоятельно был проведен подбор пациентов, удовлетворяющих критериям включения в исследование, обследование, наблюдение, ведение медицинской документации, освоены методики спектрофотометрии и хемилюминесценции. Из специальных методик больным проводилось исследование параметров микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии. Проведена систематизация полученных клинико-инструментальных показателей и их статистическая обработка. Личное участие в написании научных работ по теме диссертации - 85 %.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов - Москва, октябрь 2007 г.; XXX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ - Москва, март 2008 г.

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ, кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ, кафедры скорой медицинской помощи ФПДО МГМСУ 28 октября 2008 г.

Объем и структура работы. Диссертационная работа представлена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 5 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 2-х глав результатов собственного исследования, 1-го клинического примера, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 173 наименований, среди которых 70 отечественных и 103 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование включено 100 больных в остром периоде инфаркта миокарда, средний возраст пациентов составил 62,5+2,2 года. Все пациенты давали согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: давность ИМ более 48 часов; нарушения ритма сердца (постоянная форма мерцательной аритмии, av-блокада II-III ст.); пороки сердца с регургитацией 2-3 ст.; облитерирующий атеросклероз магистральных артерий; поражение периферических нервов различного генеза; сахарный диабет 1 типа; воспалительные заболевания за 1 месяц до включения в исследование; заболевания, которые значительно могли влиять на прогноз.

Все больные были разделены на 2 сравнимые группы, в зависимости от выявления у них сопутствующего сахарного диабета 2 типа. С учетом возраста, пола, факторов риска, длительности ИБС, глубины и локализации ИМ группы пациентов достоверно не различались.

В первую группу было включено 50 пациентов, не имеющих СД 2 типа. В зависимости от проводимой терапии данные пациенты были разделены на 2 подгруппы. I подгруппу составили 25 больных, которые в составе комплексной терапии получали зофеноприл ("Зокардис", фирма "Берлин-Хеми", Германия) в дозе 15-60 мг/ сутки. Препарат назначался с момента стабилизации гемодинамики в 1-2-е сутки ИМ. Начальная доза зофеноприла составила 7,5 мг 2 раза в сутки. В процессе титрования подбиралась наибольшая переносимая доза, при этом, целевой была доза 30 мг 2 раза в сутки.

Во II подгруппу вошли 25 пациентов, которым проводилась традиционная терапия ИМ с включением каптоприла ("Капотен", фирма "Акрихин", Россия) начиная с дозы 6,25 мг 3 раза в сутки и последующим увеличением ее до 37,5-150 мг в сутки в 3 приема.

Вторую группу составили 50 больных, у которых был выявлен сопутствующий СД 2 типа. Средняя продолжительность сахарного диабета составила 7,83,4 года. Исходный уровень гликемии натощак в данной группе в среднем составил 7,4±2,2ммоль/л, постпрандиальный - 10,8±2,4ммоль/л.

Пациенты также были разделены на 2 подгруппы: 25 пациентов составили I подгруппу, получавшие зофеноприл и 25 человек II подгруппу, получавшие каптоприл. ИАПФ назначались в тех же дозах, что и в первой группе. Для коррекции гипергликемии назначались пероральные сахароснижающие препараты из группы сульфонилмочевины или их комбинация с бигуанидами.

Общий срок наблюдения за пациентами, составил 180±2 дня.

Анализ состояния больных проводился в 3 этапа: в 1-2 сутки госпитализации, на 25-е сутки (перед выпиской из стационара) и через 6 месяцев от развития ИМ. Пациентам проводились общеклиническое обследование, эхокардиография на аппарате "VIVID 5" GE, суточное мониторирование ЭКГ, а также ряд специальных методик по определению сывороточной концентрации ацилгидроперекисей (АГП), активности антиоксидантных ферментов в эритроцитах крови - супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО) спектрофотометрическим методом на спектрофотометре SPECORD 205 фирмы AnalytikJena (Германия), определение общей антиоксидантной активности сыворотки (ОААС) методом хемилюминесценции. В качестве показателей функционального состояния эндотелия нами исследовались параметры микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии, активность фактора Виллебранда, уровнь конечных метаболитов оксида азота (NO) - (нитритов/нитратов) в плазме крови. Интенсивность воспаления оценивали по концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови иммунометрическим методом. Состояние клеточной защиты по уровню белков теплового шока (БТШ) - HSP70 в лимфоцитах периферической крови методом вестерн-блот-анализа. Исследование уровня HSP70 и нитритов/нитратов проводилось в лаборатории молекулярных механизмов адаптации института общей патологии и патофизиологии РАМН.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ SPSS 15.0. Для описания количественных признаков, соответствующих параметрическому распределению, рассчитывались среднее значение признака (М), стандартное отклонение (SD). Значения представлены в форме МSD. В случае относительно небольшого объема выборки использовался его непараметрический аналог - критерий Манна-Уитни-Вилкоксона. Статистическая значимость качественных показателей проверялась с помощью критерия МакНемара для дихотомических переменных. Корреляционный анализ был проведен с помощью определения коэффициента корреляции по Пирсону.

Результаты исследования и их обсуждение. При анализе исходного состояния центральной гемодинамики было установлено, что значения конечного систолического (КСО) и диастолического объемов (КДО) достоверно выше, а фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) - ниже в группе пациентов с сопутствующим СД 2 типа (Таблица № 1). При оценке диастолической функции (ДФ) ЛЖ обнаружено, что наиболее неблагоприятный ел псевдонормальный тип чаще выявлялся у пациентов 2-й группы: 40 % против 22 % в 1-й группе (p<0,001). Эти изменения отражают более выраженное раннее ремоделирование ЛЖ у пациентов с СД 2 типа.

Наджелудочковая экстрасистолия (НЖЭ), наджелудочковая и желудочковая тахикардия (НЖТ) были выше (p<0,01) в группе больных с СД 2 типа. Пароксизмы мерцательной аритмии зафиксированы у 10 % и 16 % пациентов. Ишемические события в виде депрессии и/или элевации сегмента ST регистрировались у 30 % и 38 % пациентов 1-й и 2-й группы соответственно.

Исходно у всех обследованных больных отмечалось достоверное снижение среднего показателя микроциркуляции (ПМ), индекса эффективности микроциркуляции (ИЭМ), с одновременным повышением эндотелиальной активности (б/3СКО) и внутрисосудистого сопротивления (А_CF/ПМ), что отражает гиперактивность нейрогормональных систем, уменьшение тканевого кровотока и повышение вазомоторной активности микрососудов.

В остром периоде ИМ в обеих группах регистрировался серьезный дисбаланс между активными и пассивными механизмами регуляции кровотока, в сторону возрастания пассивных модуляций, нарушение притока и оттока крови в системе микроциркуляции. У большинства больных как 1-й (52 %), так и 2-й группы (32 %) определялся спастический компонент, при котором имеет место активация САС и дисфункция эндотелия с преобладанием вазоконстрикторных агентов, у 16 % и 12 % пациентов выявлена гиперемия капиллярного звена. Более тяжелые нарушения системы микроциркуляции, проявляющиеся стазом и застоем тока крови на уровне капилляров обнаружены у 16 % и 8 % пациентов 1-й группы и у 32 % и 20 % больных 2-й группы. Эти данные свидетельствуют о значительном вкладе СД в формирование и поддержание микроциркуляторных расстройств (Таблица № 2).

Важнейшую роль в развитии и поддержании сосудистого повреждения как при ИМ, так и СД 2 типа играет оксидативный стресс. Выявлена высокая активность процессов перекисного окисления липидов в виде повышения уровня ацилгидроперекисей, по сравнению с нормальными значениями, на 54 % в первой группе и на 87,5 % во второй группе (p<0,001). При этом активность эритроцитарного фермента антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы была сниженной по сравнению с нормой: в первой группе на 4,6 %, во второй группе на 13,2 % (p<0,05), что свидетельствует о срыве протективных механизмов в остром периоде ИМ, особенно у пациентов с сочетанной патологией. Однако активность второго фермента антиоксидантной защиты - глутатионпероксидазы, была не столь однозначной. Так в первой группе активность ГПО была выше нормальных значений на 5,9 %, тогда как во второй группе была снижена на 20,6 % (p<0,001). Этот разброс свидетельствует о его высокой лабильности, что подтверждается существенными колебаниями концентраций ферментативного глутатионзависимого пула (Таблица № 3).

Общая антиоксидантная активность сыворотки (ОААС) у пациентов как первой, так и второй группы была значительно повышена, что свидетельствует о мобилизации антирадикальной защиты в остром периде ИМ. При этом активность антиоксидантной системы у больных СД была менее выраженной.

Исследование исходного уровня активности фактора Виллебранда (ФВб), нитритов/нитратов и С-реактивного белка (СРБ) выявило их увеличение в обеих группах (Таблица № 4, 5). Прогностическая значимость этих показателей подтверждается наличием достоверных корреляционных связей активности фактора Виллебранда с ФВ ЛЖ (r=-0,26; р=0,01) и показателями микроциркуляторного русла (r= от-0,33 до-0,38: p<0,001), а также с показателями свободнорадикального окисления липидов и системного воспаления: с АГП (r=0,31; р=0,002), ГПО (r=-0,29; р=0,003), СРБ (r=0,2; р=0,042), что указывает на взаимовлияние нарушений микроциркуляции, оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции и системного воспаления. А наличие достоверных зависимостей ФВ ЛЖ с основными показателями микроциркуляции: с ПМ (r=0,32; р=0,001), эндотелиальной активностью (r=-0,34; р=0,001), индексом эффективности микроциркуляции (r=0,35; р<0,001), внутрисосудистым сопротивлением (r=-0,22; р<0,05) и с уровнем гликемии (r=-0,34; p=0,001) свидетельствую о том, что изменения центральной гемодинамики при ИМ играют важную роль в формировании микроциркуляторных нарушений, особенно на фоне сопутствующего СД 2 типа. Обнаружена также прямая взаимосвязь средней силы функционального класса сердечной недостаточности по NYHA с частотой выявления застойного и стазического типов микроциркуляции (r=0,39, p=0,001) и (r=0,25, p=0,05).

Можно сказать, что при развитии острого ИМ, за счет гиперактивации РААС и САС, нарастает эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, с включением компенсаторных механизмов. Базальная мембрана эндотелиоцитов начинает синтезировать биологически активные вещества, такие как: фактор Виллебранда, оксид азота, С- реактивный белок, ферменты антиоксидантной защиты (СОД, ГПО). Сопутствующий СД 2 типа увеличивает число неблагоприятных предикторов, что ведет к возрастанию у этих больных риска развития осложнений в остром и отдаленном периодах ИМ.

При оценке эффективности проводимого лечения учитывалось клиническое состояние больных, необходимость антиангинальной терапии, результаты холтеровского мониторирования ЭКГ (количество и продолжительность эпизодов ишемической депрессии сегмента ST), прогрессирование сердечной недостаточности, возникновение постинфарктной стенокардии, рецидив/повторный ИМ, летальный исход и были приняты три градации: хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная.

К концу стационарного периода наблюдения при применении как зофеноприла, так и каптоприла в первой и во второй группах летальность составила 4 % и 8 % соответственно. Ранняя постинфарктная стенокардия, потребовавшая интенсификации антиангинальной терапии, отмечена у 4 % и 12,3 % пациентов 1-й группы, у 8,7 % и 21,7 % - второй. Рецидивы инфаркта миокарда, летальные исходы, зафиксированы у 8 % пациентов первой группы и у 21,7 % второй (8,7 % в подгруппе зофеноприла и 13 % в подгруппе каптоприла). Прогрессирование сердечной недостаточности выявлено у 3 и 4 пациентов 1-й группы, у 3 и 5 - второй группы, в соответствующих подгруппах. диабет гемодинамика оксидантная эндотелий

В течение полугодового периода наблюдения отмечено 10 летальных исходов, причиной которых явились рецидивы или повторные инфаркты миокарда, прогрессирование сердечной недостаточности. Общая смертность по группам составила 10,3 % (4 % и 8,2 % в первой группе, 12,3 % и 16,7 во второй группе в соответствующих подгруппах).

В первой группе выявлено уменьшение среднего значения функционального класса стенокардии на 13,6 % в подгруппе зофеноприла и на 8,7 % в подгруппе каптоприла. Во 2-й группе больных зафиксирован рост этого показателя на 13,6 % и 42,9 % (р<0,01) в 1-й и 2-й подгруппах соответственно.

У всех больных отмечалось умеренное прогрессирование недостаточности кровообращения. Уменьшение ел выраженности было наибольшим в первой группе, подгруппе зофеноприла - 22,7 %, в подгруппе каптоприла оно составило 13 %. Во второй группе улучшения ФК НК не отмечено. Получены статистически значимые различия (p<0,05) между группами по среднему значению III ФК НК, с преобладанием последнего во второй группе больных.

Можно сделать вывод о достаточной клинической эффективности терапии ингибиторами АПФ больных острым ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа, а также о некотором преимуществе зофеноприла над капторилом, в бульшем антиишемическом его действии, способности препятствовать развитию и прогрессированию постинфарктной сердечной недостаточности.

Таблица № 1. Динамика основных показателей ЭХО-КГ у больных ИМ на фоне лечения MSD, Ме (Min; Max)