Лимфатические методы обезболивания и иммунокоррекции у хирургических больных

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

14.00.37 - Анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лимфатические методы обезболивания и иммунокоррекции у хирургических больных

Москаленко Виталий Вячеславович

Москва 2009 г.

Работа выполнена в Российской медицинской академии последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,Выренков Юрий Евгеньевич профессор

Официальные оппоненты:

Бобринская Ирина Георгиевна

Тимбербаев Владимир Хамидович

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Российский Государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Защита состоится ___________ 2009 года в ________ часов на заседании диссертационного совета Д.___________ при ГОУ ВПО «Московский Государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу: 127437, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу:

125206, г. Москва, ул.Вучетича, д.10а.

Автореферат разослан “___”_______ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Б.М. Уртаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы:

Несмотря на современные достижения медицинской науки, приведшие к созданию целого ряда эффективных аналгетиков, и развитие высокотехнологичных методик обезболивания, проблема послеоперационной боли по-прежнему стоит весьма остро и привлекает внимание клиницистов (П.А. Кириенко и соавт., 2003, 2006; Ю.П. Лиманский, 1986; Е.Л. Фролова, 2007).

Перечень аналгетиков, которыми располагают клиницисты в настоящее время, весьма обширен. По данным опроса российских врачей, большинство для послеоперационного обезболивания применяют метамизол (34%), промедол ? 20%, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС ? кеторолак, кетопрофен и диклофенак) ? 35% и 2% ? трамадол (Л.Л. Стажадзе и соавт., 1977; А.М.Овечкин и соавт., 2000; Н.А. Осипова, 1998, 2005).

Традиционная практика внутримышечного введения наркотических и ненаркотических аналгетиков не оправдала себя, так как концентрация препарата в плазме крови колеблется от неэффективной, субаналгетической, и требует дополнительного введения лекарственных препаратов ? до пиковой, вызывающей депрессию дыхания (Hopf H., Weitz J., 1994).

Любое оперативное вмешательство вызывает ряд побочных, нежелательных эффектов, которые создают угрозу жизни больного. Одним из ведущих экстремальных факторов, воздействующих на организм человека во время хирургической агрессии и вызывающих стресс-реакцию, является боль (Г. Селье, 1960; Л.Е. Цыпин, 1997; Ф.З. Меерсон, 1981). Анестезиологическое пособие направлено на защиту организма от операционного стресса (А.П. Зильбер, 1977; Бунятян и соавт., 1972, 1994).

В настоящее время сформировалось единое мнение о необходимости включения лимфогенных методов в комплексную терапию хирургических заболеваний (Ю.Е. Выренков и соавт., 1996, 1997, 1999, 2005; О.Е. Щенников, 1998; И.В. Ярема и соавт., 1992, 1996, 1999).

В арсенале методов клинической лимфологии наиболее изученным к настоящему времени является лекарственное насыщение лимфатической системы (Ю.Е. Выренков, 2007, И.В. Ярема, 1999). В практической медицине применяется лимфотропное введение лекарственных препаратов. Методы лимфотропной аналгезии были разработаны и внедрены в практику Ю.Е. Выренковым и И.В. Яремой и их сотрудниками. Изучено лимфотропное действие анальгина, морфина, кетонала и других наркотических и ненаркотических анальгетиков (И.В. Ярема и соавт., 1991, 2002; Ю.В. Выренков и соавт., 1998; Е.Л. Фролова, 2007).

Однако длительное применение анальгетиков вызывает вторичный иммунодефицит. Кроме того, данное состояние может усугубляться основным заболеванием и самим хирургическим вмешательством. По данным Ю.М. Лопухина и соавт. (1989) при хирургических заболеваниях возникают иммунодефицитные состояния: при воспалительных процессах в органах брюшной полости, в результате стресса, которым является и хирургическое вмешательство, анестезиологическое пособие и применение наркотических анальгетиков в до- и послеоперационном периодах.

Длительное употребление наркотиков подавляет клеточный и гуморальный иммунитеты, усугубляет также основное заболевание и ведет к снижению процессов репаративной регенерации (Ю.Е. Выренков, И.А. Юсупов и соавт., 2005; В.В. Мельников и соавт., 2006).

И.В. Яремой и Н.Н. Сильмановичем (1992, 1996) предложен термин иммунореанимации. При использовании определения иммунореанимации авторы имеют ввиду не всякую активную интенсифицированную терапию, а терапию, проводимую в основном лимфологическими методами, способствующих репарации специфических сил организма, необходимых для экстренного вмешательства в иммунную систему, то есть реанимационные мероприятия.

В связи с этим, есть необходимость использования ненаркотических анальгетиков, совмещая их с иммуномодуляторами в до- и послеоперационном периодах.

Одним из ненаркотических анальгетиков нового поколения является перфалган. Это ? парацетамол для внутривенного введения. Это новое для России лекарственное средство, представляющее интерес как неопиоидный анальгетик для лечения острой, прежде всего послеоперационной боли. Результаты многоцентровых, рандомизированных, двойных, слепых, плацебо-контролируемых исследований показали высокую эффективность парацетамола для внутривенного введения в разных областях хирургии (П.А. Кириенко и соавт., 2006; R. Botting, 2003). А для коррекции дефицитного состояния наиболее подходящим является синтетический иммуномодулятор полиоксидоний, который оказывает действие как на клеточный так и на гуморальный иммунитет, а также является детоксикантом (Т.В. Латышева и соавт., 2000; Ю.А. Мастернак и соавт., 2005; Б.В. Пинегин и соавт., 2000, 2005).

Применение методов восстановления нарушенных защитных сил у больного человека признается многими исследователями, но иммуновосстанавливающая терапия довольно редко входит в состав комплекса лечебных мероприятий при патологии, сопровождающейся вторичным иммунодефицитом, а методы быстрого восстановления иммунитета не используются совсем.

Цель исследования:

Разработать принципы и методы лимфотропной анальгезирующей и иммунокоррегирующей терапии у хирургических больных в до- и послеоперационном периодах.

Задачи исследования:

Изучить в эксперименте на животных влияние закиси азота и фентанила на лимфоидную ткань лимфатических узлов изолированно и при лимфотропном введении «Полиоксидония».

Определить концентрацию «Перфалгана» при его лимфотропном и внутривенном введении в биологических жидкостях экспериментальных животных.

Изучить показатели клеточного и гуморального иммунитета в условиях комплексной лимфатической терапии «Перфалганом» и «Полиоксидонием».

Оценить эффективность лимфотропной анальгезии и иммунокоррекции у хирургических больных в до- и послеоперационном периодах.

Выработать практические рекомендации для метода комбинированного применения ненаркотического анальгетика и иммуномодулятора у хирургических больных.

Научная новизна:

Впервые изучено влияние закиси азота и фентанила на лимфоидную ткань лимфатических узлов у экспериментальных животных. Морфологически выявлено выраженное снижение пролиферации и миграции лимфоцитов.

Определена концентрация перфалгана в крови, лимфе и спинномозговой жидкости экспериментальных животных при лимфотропном и внутривенном введении.

Показано иммуностимулирующее действие полиоксидония у хирургических больных в комплексе с анальгезией перфалганом.

Осуществлена комплексная сравнительная клиническая оценка эффективности лимфотропной анальгезии и иммунокоррекции с традиционными методами послеоперационного обезболивания.

Практическая значимость:

Разработанная и внедренная в клиническую практику методика, обеспечивая полную подготовку пациента к ноцицептивным реакциям при проведении хирургических вмешательств и поддерживая достаточный уровень интраоперационной анальгезии, позволяет значительно уменьшить общую дозу вводимых во время и после оперативного вмешательства наркотических анальгетиков, нейролептиков и миорелаксантов. Посленаркозный период характеризовался меньшим снижением жизненной емкости легких и меньшей выраженностью болевого синдрома в послеоперационном периоде, а также при лимфатической терапии полиоксидонием устранением последствия состояния вторичного иммунодефицита у хирургических больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

Применяемые препараты в ходе анестезиологического пособия (закись азота и фентанил) вызывают снижение иммунологической активности лимфатических узлов, что доказано в эксперименте на животных и проявляется в уменьшении пролиферации и миграции лимфоцитов.

Комплексная лимфатическая анальгезия и иммунокоррекция у хирургических больных в до- и послеоперационном периодах позволяет стабилизировать иммунореактивность, то есть обладает иммуностимулирующем действием.

Использование методов лимфогенной анальгезии и иммунокоррекции характеризовалось в посленаркозный период меньшим снижением жизненной емкости легких и меньшей выраженностью болевого синдрома.

Внедрение результатов в практику:

Полученные в результате работы данные нашли широкое применение в хирургических отделениях 5 ЦВКГ ВВС МО РФ, 3 ЦВКГ им А.А. Вишневского МО РФ.

Апробация работы:

Результаты исследований и основные положения диссертации доложены на:

Научно-практической конференции 5 ЦВКГ ВВС МО РФ в мае 2006 года; иммунокоррекция хирургический анальгетик лимфатический

Научно-практической конференции 5 ЦВКГ ВВС МО РФ в мае 2008 года;

XII ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых в мае 2008 года;

III Съезде лимфологов России в НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН в сентябре 2008 года;

XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов.

Публикации по материалам:

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ:

Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, обзора литературы; глав: материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов; заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Клиническому анализу подверглись 106 больных обоего пола, находившихся на лечении в 5 ЦВКГ ВВС г. Красногорска в период с 2007 по 2009 годы. Больные были разделены на две группы. Основой деления явилось наличие или отсутствие в пред- и посленаркозном периоде лимфотропных методов подготовки.

Первую группу составили пациенты, которым проводилась общепринятая методика предоперационной подготовки, без использования лимфогенных методов воздействия. Эта группа явилась контрольной. В нее вошло 50 пациентов. Во вторую ? основную группу было включено 56 пациентов. У этих пациентов в ходе клинических исследований в предоперационную подготовку были включены методы лимфотропного введения перфалгана. Для этих инфузий использовали методику лимфотропного введения препарата в модификации И.В. Яремы. Распределение пациентов основной и контрольной групп по полу и возрасту приводится в таблице №1.

Были исследованы пациенты со следующими нозологическими формами: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; вентральная (послеоперационная) грыжа; острый аппендицит; желче-каменная болезнь, хронический панкреатит. Распределение пациентов в зависимости от проводимого оперативного лечения приводится в таблице №2.

Как видно из приведенных таблиц проанализированные группы пациентов были равноценными по характеру нозологических форм и распространенности патологического процесса, объему и виду оперативного вмешательства, пропорциональны по возрасту и полу. Пациентам контрольной и основной групп проводилось сравнимая предоперационная подготовка. Операционно-анестезиологический риск - II-III степени.

Таблица №1

Распределение больных по половому и возрастному признакам в контрольной и основной группах

Пол	Возраст	Группа	Всего
		контрольная	основная
Мужской	18-29	10	9,5	7	6,6	17	16,1
	30-49	9	8,6	8	7,5	17	16,1
	50-69	7	6,6	7	6,6	14	13,2
	70 и старше	2	м	3	2,9	5	4,6
Итого		28	26,4	25	23,6	53	50
Женский	18-29	8	7,5	8	7,5	16	15
	30-49	6	5,8	12	11,3	18	17,1
	50-69	7	6,6	8	7,5	15	14,1
	70 и старше	1	0,9	3	2,9	4	3,8
Итого		22	20,8	31	29,2	53	50
Всего		50	47,2	56	52,8	106	100

Таблица №2

Распределение пациентов в зависимости от проводимого хирургического лечения

Вид оперативного вмешательства	Группа	Всего
	Контрольная	Основная
		%		%		%
Грыжесечение с пластикой (при вентральных послеоперационных грыжах)	10	9,5	14	13,4	24	22,9
Резекция желудка (по Бильрот 1; 2, Гофмейстеру - Финстереру)	12	11,3	10	9,5	22	20,8
Реконструктивные операции на кишечнике (ликвидация тонкокишечного свища, колостомы)	10	9,5	8	7,5	18	17
Резекция поджелудочной железы	2	1,7	2	1,7	4	3,4
Холецистэктомия	12	11,3	16	15,3	28	26,6
Аппендэктомия	4	3,4	6	5,9	10	9,3
Итого	50	47,2	56	52,8	106	100

Выраженность послеоперационного болевого импульса оценивали, ориентируясь на жалобы оперированных с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) (В.А. Гологорский, 1971; Р.Н. Лебедева с соавт., 1997; А.Н. Шмаков с соавт., 1998 и др.). Мы использовали 5-ти бальную ВАШ. Уровень интенсивности боли регистрировали в баллах:

полное отсутствие болевых ощущений;

слабая боль, появляется только при кашле, глубоком дыхании, движении; не причиняет особого беспокойства пациенту, не откашливать мокроту;

умеренная боль ? ощущается в покое, весьма усиливается при кашле, движениях; ограничивает глубину дыхания;

сильная боль ? выраженные болевые ощущения в покое; кашель, глубокое дыхание и движения причиняют выраженные болевые ощущения;

боль максимальной интенсивности, причиняющая больному страдание в состоянии покоя; пациент не может самостоятельно откашляться, двигаться.

Мы изучали в эксперименте возможность лимфотропного введения перфалгана, используя препарат в дозе 12,5 мг/кг, соответствующей средней суточной дозе для взрослого человека.

Каждый новый метод применения препаратов требует тщательного экспериментального обоснования его эффективности.

Обязательными этапами такого изучения являются выявление особенностей распределения и циркуляции препарата (фармакокинетика) и морфофункциональное изучение его влияния на органы и ткани организма (фармакодинамика).

В своих исследованиях мы руководствовались «Методическими материалами по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытаниям иммуномодулирующего действия фармакологических средств», утвержденным фармакологическим Комитетом (М., 1984).

Нами была исследована кинетика перфалгана при его лимфотропном введении и, для сравнения, внутривенном введении.

Для реализации экспериментальной части работы были подобраны две группы животных.

В первой группе определяли концентрацию перфалгана в центральной лимфе, спинномозговой жидкости и крови у беспородных собак весом от 10,5 до 14 кг. Эксперимент проводили с учетом положений хронобиологии и хрономедицины.

Экспериментальным животным перфалган вводили капельно в виде официнального раствора. Концентрация препарата в растворе для инфузий составляла 10 мг/мл. Разовую дозу препарата в растворе (12,5 мг/кг) перфузировали в периферический лимфатический сосуд с помощью дозатора двумя шприцами типа «Рекорд» объемом 20,0 мл в течение 60 минут из расчета 60 капель в минуту. Внутривенно препараты вводили традиционно болюсным путем в той же дозе (12,5 мг/кг) и в том же объеме в скачковую вену голени задней лапы.

Катетеризацию периферического лимфатического сосуда у животных осуществляли доступом на границе верхней и средней трети переднебоковой поверхности голени.

Перед началом операции дистальнее предполагаемого разреза на 5-7 см, с целью идентификации лимфатических сосудов, вводили 1-2 мл 0,4% раствора индигокармина. Поперечным разрезом (2-3 см) в обозначенной области рассекали кожу, определяли в ране скачковую вену, по бокам которой проходят 2-3 лимфатических сосуда диаметром 0,6-0,8 мм. К этому времени, через 5-7 минут от введения красителя под кожу, лимфатический сосуд контрастируется индигокармином в синий цвет. В наиболее широкий сосуд после мобилизации и надсечения на 1/2 - 1/3 диаметра вводили модулированный по диаметру сосуда катетер на глубину 1,5-2,0 см. Катетер лигатурой герметично фиксировали в сосуде. В нижнем лоскуте раны делали кожную поперечную надсечку, в которую укладывали катетер. Рану ушивали наглухо, катетер соединяли с дозатором.

Лимфотропный метод введения перфалгана осуществляли методом в модификации. И.В. Яремы и соавт., (1999), путем подкожного введения в дозе 100 мл с последующим лимфатическим массажем области инъекции.

Для определения концентрации перфалгана в центральной лимфе, спинномозговой жидкости и крови осуществляли их забор у собак после введения анальгетика через 1, 2, 3, 4, 6, 9, 18, и 36 часа.

Экспериментальные исследования производились в соответствии с приказом МЗ от 12.08.77 г. «О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм с использованием экспериментальных животных». Обезболивание в процессе эксперимента осуществляли эндоплевральным введением тиопентала натрия (1% раствор 1,0 мл, на 1 кг веса животного с добавлением тиопентала натрия). Вывод животного из эксперимента производили передозировкой наркотического вещества.

При фармакокинетическом исследовании, по методике С.В. Яковлева, мы определяли концентрацию препарата в биологических пробах в выбранных нами сроках. Для получения непрерывной кривой, характеризующей фармакокинетические процессы, по отдельным точкам проводили ее реконструкцию. Ввиду того, что фармакокинетическая кривая отражает одновременно протекание всех фармакокинетических процессов (всасывание, распределение, элиминацию), задачей моделирования являлось выделение параметров, характеризующих каждый процесс в отдельности. На основании полученных параметров моделей прогнозировали кинетику препарата при иных способах применения и дозах.

Изменения, происходящие с лекарственным средством в организме, количественно оценивали рядом фармакокинетических параметров в биологическом объекте:

Т мах - время достижения максимальной концентрации препарата, Т 1/2 - период полуэлиминации (время двукратного снижения концентрации препарата); АИС - площадь над фармакокинетической кривой (площадь над кривой «концентрация-время»).

Характер фармакокинетической кривой (Ф.К.) во многом зависит от способа введения препарата. Так ранее при эндолимфатических инфузиях чаще применяли болюсное введение перфалгана, и геометрия фармакокинетической кривой имела форму «пика» с последующим пологим склоном.

В последние годы (1990-2000) в клинической практике при лимфотропном способе введения лекарственных препаратов применяют инфузионный тип введения с помощью различных аппаратов. В связи с этим поменялся и характер фармакокинетической кривой. Авторы отмечают нерезкий подъем уровня концентрации антибиотика, затем - образование пологого плато, и такое же плавное снижение содержания препарата в биологических жидкостях и тканях.

Для изучения влияния закиси азота и фентанила, как факторов анестезиологического пособия, на ткани нами были проведены эксперименты на второй группе экспериментальных животных.

Опыты проведены на белых крысах-самцах массой 160--180 г. Наркотизирование животных с предварительным введением 0,001 мг фентанила в хвостовую вену производили в течение 3 ч в специально оборудованном боксе с проточной подачей газово-наркотических смесей (закисно-кислородной), что исключало развитие гипоксии и гиперкапнии. Поток смеси кислорода с воздухом (50:50) во всех опытах был одинаковым (8 л/мин). Крысы переносили наркоз хорошо и оставались живы на всех сроках опытов. Животных умерщвляли через разное время после наркоза (1, 3, 5, 7 суток) путем декапитации. Производили забор подчелюстных, трахеобронхиальных, брыжеечных и паховых лимфатических узлов, которые фиксировали в жидкостях Бранка и Буэна. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином, метиловым зеленым и пиронином, азуром II, эозином. Ко всем срокам опыта был взят контроль. В лимфатических узлах отдельно в герминативных (светлых) центрах и корковом веществе определяли митотический коэффициент (МК) и коэффициент дегенерирующих клеток (КД). Для этого подсчитывали от 1 до 9 тыс. клеток, что обеспечивало достоверные результаты (Катинас Г. С, 1972). Структуру кровеносных микрососудов исследовали с помощью полутонких сред и сканирующей электронной микроскопии.

Все животные были разделены на 3 группы. Первая группа (контрольная) - не подвергалась факторам анестезии. Вторая группа - проводилось наркотизирование животных с предварительным введением 0,001 мг фентанила в хвостовую вену и с проточной подачей газово-наркотической смеси (закись азота:кислород=2:1) в боксе. Третья группа - в качестве стимулирующего вещества использовали лимфотропное введение полиоксидония перед применением наркоза.

Белые крысы в серии опытов были разделены на группы:

интактные животные (3 шт.);

животные, подвергавшиеся воздействию анестезии (12 шт.);

животные, подвергавшиеся воздействию анестезии, с предварительным введением полиоксидония (12 шт.).

Животным 3 группы проводили иммуностимулирующую терапию лимфотропным введением полиоксидония в конечность в дозе, соответствующей клиническому применению, из расчета на вес животного. Забор биоматериала проводили через 1, 3, 5, 7 суток от момента окончания действия наркоза.

В нашей работе мы использовали микромодификации иммунологических методов. Исследование субпопуляций лимфоцитов проводили с применением моноклональных антител, позволяющим определить на поверхности клеток следующие кластеры дифференцировки: СД-3, СД-4, СД-8, СД-20.

Также определяли иммунорегуляторный индекс (ИРИ), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), иммуноглобулины ? методом радиальной иммунодиффузии (РИД) и методом иммуноферментного анализа (ИФИ). Все лабораторные исследования проводили в соответствии с требованиями «Об унифицированных клинических лабораторных методах исследования». Изучали общий анализ крови, мочи, а по показаниям и другие биологические жидкости (лимфа).

Биохимические исследования крови и лимфы включали определение общего белка в сыворотке крови биуретовой реакцией, фракции белков методом электрофореза, определение конечных продуктов белкового обмена (мочевины и креатинина) унифицированными методами по цветным реакциям.

Морфологические исследования проводили с применением методов электронной микроскопии. Анализ препаратов проводили в сканирующим электронном микроскопе Phillips PSEM-500х.

Криофрактографию осуществляли путем быстрого замораживания изучаемого образца, его скалывания в замороженном состоянии с последующей репликацией и изготовлением «слепка» с поверхности полученного скола.

Иммуногистохимические методы исследования включали исследование эндотелия кровеносных микрососудов, клеток фибробластического ряда, эпителиоцитов кожи и компартментов лимфатических узлов.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ гистологических препаратов паховых лимфатических узлов интактных животных показал их классическое морфологическое строение. На срезах лимфатические узлы имели четко выраженные три зоны: корковое вещество, мозговое вещество и паракортекс. Часть лимфатических фолликулов корковой зоны имела хорошо выраженные реактивные центры, в которых наблюдалась митотическая активность клеток. Корона большинства лимфатических фолликулов была плотная и содержала малые активные лимфоциты. Лимфатические синусы: маргинальный, промежуточный корковый, промежуточный мозговой, воротный ? в просвете своем имели мигрирующие клетки лимфоидного ряда (Т- и В-лимфоциты, макрофаги).

Особый интерес для изучения представляют так называемые посткапиллярные венулы или венулы с высоким эндотелием от нормальной функции которых зависит постоянство рециркуляции лимфоцитарного пула.

Таблица №3

Показатели митотической и рециркуляторной активности в паховом лимфатическом узле собаки в норме и эксперименте

Группа животных	И мит.	И митр.
Контрольная (М±м)	14.48±0,93	3.57±0,04
Основная (М±м)	16.11+1,32	4.67±0,12

И мит. ? индекс митотической активности.

И мигр. ? индекс миграционной активности.

Для объективизации полученных данных применили индексы митотической и миграционной активности, которые показали (таблица №3), что в отличие от контрольных результатов через сутки после введения препарата происходит незначительное увеличение митотической активности клеток и их миграции через стенки посткапиллярных венул.

Результаты биохимических исследований.

Результаты проведенных биохимических исследований были проанализированы и статистически обработаны. Данные полученные в ходе экспериментальных работ были сведены в таблицы №4-6и представлены графически на рисунках №1-3.

В таблице №4 и на рисунке №1 представлены результаты биохимического анализа содержания перфалгана в венозной крови экспериментальных животных при внутривенном и лимфотропном введении.

Таблица №4

Содержание перфалгана в венозной крови экспериментального животного в зависимости от метода введения препарата

Концентрация/время	0	1	3	6	9	12	18	24	36
Внутривенно	-	9,8	5,9	5	0,6	-	-	-	-
Лимфотропно	-	3,2	3,6	5	8,1	11,2	10	2,2	0,5

Рисунок №1

Содержание перфалгана в венозной крови экспериментального животного в зависимости от метода введения препарата

Из графика на рисунке №1 четко видно различие в динамике изменения концентраций перфалгана в венозной крови в зависимости от пути введения. При внутривенном способе отмечается резкое увеличение содержания препарата в первый час после инъекции с последующим резким снижением концентрации в третий час. Содержание его составляет 9,8 и 5,9 мкг/мл соответственно. Далее происходит более плавное снижение содержания препарата в венозной крови с сохранением достаточно высоких значений. Через 6 часов содержание препарата в крови 5 мкг/мл. Начиная с 6 часа происходит резкое падение концентрации перфалгана с 5 мкг/мл до 0,6 мкг/мл через 9 часов. И через 12 часов концентрация перфалгана в крови уже не определяется.

Совершенно иная картина при использовании лимфотропного введения ненаркотического анальгетика. Происходит постепенное нарастание концентрации препарата. Через час мы обнаружили 3,2 мкг перфалгана в 1 мл. крови, через 3 часа его содержание составило 3,6 мкг/мл, через 6 часов ? 5 мкг/мл, через 9 - 8,1 мкг/мл. К 12-му м 18-му часу концентрация препарата достигает пика - 11,2 мкг/мл и 10 мкг/мл соответственно. Причем, величины достаточно высоки и сравнимы с максимальными значениями концентраций при внутривенном пути введения (9,8 мкг/мл). Далее происходит относительно плавное снижение содержания препарата. Характерно сохранение перфалгана в венозной крови спустя 24 часа после лимфотропного введения в достаточно высоких для количественного определения концентрациях 2,2 мкг/мл.

Проведя предварительный анализ, мы установили, что через час после внутривенного введения перфалгана его концентрация в венозной крови превышает таковую при лимфотропном введении в 3 раза. Через 3 часа после инъекции преобладание содержания перфалгана при использовании внутривенного способа введения препарата сохраняется (в 2 раза). Через 6 часов, в связи с дальнейшим снижением содержания препарата в крови после внутривенного введения, и ростом концентрации препарата после лимфогенного его введения, разница концентраций становится равной 1. Через 9 часов концентрация при лимфотропном введении начинает преобладать и превышает таковую при внутривенном введении в 7 раз. В дальнейшем, рост преобладания содержания перфалгана в венозной крови при лимфогенной инъекции над концентрацией при внутривенной продолжается. Количественное определение препарата после внутривенного введения через 24 часа не представляется возможным.

Содержание перфалгана в спинномозговой жидкости весьма различно в зависимости от способа введения. Значения экспериментальных данных представлены в таблице №5. Графическое отображение изменения содержания ненаркотического аналгетика представлено на графике (рисунок №2).

Таблица №5

Содержание перфалгана в спинномозговой жидкости экспериментальных животных в зависимости от метода введения препарата

Концентрация/время	0	1	3	6	9	12	18	24	36
Внутривенно	-	5	3,1	1,8	0,1	-	-	-	-
Лимфотропно	-	4	7,9	9,1	9	8,2	5,5	2,5	1,1

Рисунок №2

Содержание перфалгана в спинномозговой жидкости экспериментальных животных в зависимости от метода введения препарата

При внутривенном введении отмечается пик концентрации препарата через час после введения. Содержание препарата ? 5 мкг в 1 мл ликвора. В последующие 6 часов происходит медленное снижение содержания препарата: через 3 часа ? 3,1 мкг/мл, через 6 ? 1,8 мкг/мл, через 9 возможно определить лишь следы препарата.

При введении же анальгетика в лимфатический коллектор происходит неуклонное увеличение его концентрации. Мы определяем 4 мкг/мл через час после инфузии, 7,9 мкг/мл через 3 часа, 9,1 и 9 мкг/мл через 6 и 9 часов соответственно, через 12 ? 8,2 мкг/мл. Максимальные значения выявляются к 6-9-му часу после введения ? 9,1 мкг/мл. После этого происходит постепенное снижение концентрации до минимальных величин к 24 часам ? 2,5 мкг/мл. В процессе нарастания содержания препарата в спинномозговой жидкости отмечается «плато» - с 9-го по 12-ый час часы. Таким образом, спустя час после внутривенной инъекции содержание перфалгана в 1,1 раз больше, чем при лимфогенном способе введения. В дальнейшем начинает преобладать концентрации перфалгана при лимфотропном введении над соответствующим показателем при внутривенном введении препарата. Через 3 часа кратность преобладание ? 2,3, через 6 часов ? 4,1. Через 9 часов после внутривенной инъекции определяются лишь следы перфалгана. При лимфогенном введении перфалган определяется даже спустя сутки.

Таблица №6

Содержание перфалгана в центральной лимфе экспериментальных животных в зависимости от метода введения препарата

Концентрация/время	0	1	3	6	9	12	18	24	36
Внутривенно	-	5,1	3,9	2,4	0,7	-	-	-	-
Лимфотропно	-	14,3	14,1	13,2	12,1	10,3	7,2	2,5	0,6

Рисунок №3

Содержание перфалгана в центральной лимфе экспериментальных животных в зависимости от метода введения препарата

Данные отражающие динамику изменения содержания перфалгана в центральной лимфе представлены в таблице №6 и графически отображены на рисунке №3. Изменения концентраций перфалгана в центральной лимфе имеют схожий характер при внутривенном и лимфотропном путях введения. Резкое увеличение концентрации в 1-ый час при внутривенном ? 5,1 мкг/мл и 14,3 мкг/мл при лимфотропном, сменяется последующим плавным снижением. В последующем происходит снижение содержания препарата в центральном лимфотоке. При внутривенном введении изменение концентрации выглядит следующим образом: 3,9 мкг/мл, 2,4 мкг/мл, 0,7 мкг/мл ? через 3, 6, и 9 часов соответственно. Через 9 часов определяются лишь следы аналгетика. При лимфотропной инфузии препарата его концентрация в центральной лимфе плавно снижается от 14,1 мкг/мл в 3 час до 7,2 мкг/мл через 12-ть. Спустя сутки после введения ? 2,5 мкг/мл перфалгана.

Из приведенных выше таблиц и графиков четко видны различия в содержании перфалгана в биологических жидкостях в зависимости от способа введения препарата. На всех этапах исследования в группе с лимфогенным введением содержание перфалгана в центральной лимфе преобладает над данным показателем в группе с внутривенной инъекцией. И это представляется естественным. Ведь препарат вводится непосредственно в лимфатическое русло.

Данное распределение концентраций перфалгана в биологических жидкостях во временном промежутке мы склонны расценивать как результат депонирования введенного лимфотропно перфалгана в анатомических субстратах лимфатической системы ? узлах и сосудах. В связи постоянным центростремительным током лимфы происходит порционное попадание, "изгнание" в центральный кровоток ненаркотического аналгетика, введенного в лимфатический коллектор. Так как скорость лимфотока невелика, это ведет к растянутому по времени пребыванию перфалгана в лимфатическом русле.

Результаты иммунологических исследований.

Исследования показателей клеточный факторов иммунной защиты у хирургических больных (были исследованы пациенты со следующими нозологическими формами: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; вентральная (послеоперационная) грыжа; острый аппендицит; желче-каменная болезнь, хронический панкреатит) показали, что до лечения количество Т-общих и Т-хелперов составляло 47±4,9% и 20,1±3,21% соответственно. Количество В-лимфоцитов после лечения традиционной терапией было повышено (18,7±1,14%).

Полученные иммунологические показатели в контрольной группе у хирургических больных соответствовали экспериментальным данным, в которых мы определили угнетение иммунокомпетентных клеток в лимфатических узлах животных.

При сопоставлении результатов соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров (иммунно-регуляторный индекс) было снижено более, чем вполовину (0,74±0,14 ед.), что означает напряжение иммунной реактивности организма. Через 3 дня количество Т-общих снизилось до 43±3,1%, Т-хелперов - до 8,1±3,7%, а содержание Т-супрессоров возросло до 29,1±3,4%. Поэтому иммунно-регуляторный индекс составлял всего лишь 0,28 ед. Количество В-лимфоцитов осталось практически на том же уровне (17,1±2,1%).

При включении в комплекс лечения лимфотропной терапии количество Т-общих было на нижней границе нормы (62±4,1%), Т-хелперов - 28±2,7%, и отмечалось небольшое снижение Т-супрессоров (19±1,1%), что позволило приблизить иммунно-регуляторный индекс к нижней границе нормы. Кроме того, наблюдалось снижение В-лимфоцитов до 13±3,0%.

Через 7 дней при традиционной терапии у хирургических больных наблюдалось некоторое повышение содержания Т-общих (55±6,3%), Т-хелперов (24,7±3,4%) и снижение Т-супрессоров (21±1,7%), что выровняло иммуно-регуляторный индекс до 1,17 ед. количество В-лимфоцитов оставалось повышенным (14±1,7%). В случае проведения комплексных мероприятий по лимфотропной иммунокоррекции наблюдались практически нормальные показатели по всем вышеперечисленным исследованиям. Основным показателем в этом исследовании был иммуно-регуляторный индекс, который составил 1,7 ед., что соответствует нормальным величинам, приведенным в таблице №7.

Таблица №7

Показатели клеточных факторов иммунной защиты у хирургических больных без и после лимфотропной терапии

Показатель	Нормаль-ные величины	До лечения	Через 3 дня традиционной терапии	Через 3 дня после комплексной терапии	Через 7 дней традиционной терапии	Через 7 дней после комплекс-ной терапии
Т-общие зрелые (%)	60-80	47±4,9	43±3,1	62±4,1	55±6,3	71±5,2
Т-хелперы (%)	35-45	20,1±3,21	28,1±3,7	28±2,7	24,7±3,4	34±4,1
Т-супрессоры (%)	25-30	27±2,3	29,1±3,4	19±1,1	21±1,7	20±2,1
ИРИ (ед.)	1,5-1,9	0,74±0,14	0,97	1,47	1,17	1,7
В-лимфоциты зрелые (%)	6-12	18,7±1,14	17,1±2,1	13±3,0	14±1,7	10±2,1

При исследовании гуморального иммунитета нами была проведена та же закономерность. До лечения у всех больных были повышены Ig G (16,2±1,1 г/л) и Ig A (4,1±0,1 г/л) и резко снижено количество Ig M (0,6±0,03 г/л). Через 3 дня при традиционной терапии эти показатели практически оставались на тех же значениях (15,9±1,7 г/л, 3,9±0,3 г/л, 0,9±0,07 г/л соответственно).

После комплексной терапии, примененной нами, уже через 3 дня восстановились значения Ig G до верхней границы нормы (13,8±1,8 г/л), Ig A - до верхней границы нормы (3,1±0,1 г/л), Ig M - до нижней границы нормы (1,2±0,09 г/л).

Через 7 дней при традиционной терапии ранее указанные значения практически повторялись (13,7±2,1 г/л, 3,1±0,5 г/л, 1,1±0,5 г/л соответственно). А при комплексной терапии мы наблюдали адекватную иммунологическую активность по все показателям гуморального иммунитета (12,3±1,3 г/л, 2,7±0,3 г/л, 1,4±0,07 г/л соответственно) (таблица №8).

Таблица №8

Показатели гуморального фактора иммунной защиты у хирургических больных без и после лимфотропной терапии

Показатель	Нормаль-ные величины	До лечения	Через 3 дня традиционной терапии	Через 3 дня после комплекс-ной терапии	Через 7 дней традиционной терапии	Через 7 дней после комплекс-ной терапии
Ig G г/л	12-14	16,2±1,1	15,9±1,7	13,8±1,8	13,7±2,1	12,3±1,3
Ig M г/л	1,3-1,7	0,6±0,03	0,9±0,07	1,2±0,09	1,1±0,03	1,4±0,07
Ig A г/л	2,1-2,9	4,1±0,1	3,9±0,3	3,1±0,1	3,1±0,5	2,7±0,3

Таким образом, как показатели клеточного, так и гуморального иммунитета при применяемой нами комплексной терапии (традиционная терапия с применением методов лимфотропной иммуностимулирующей терапии полиоксидонием) восстанавливались через 3 суток. При применении традиционных методов лечения (анестезия закисью азота с применением фентанила) мы наблюдали подобные данные только через 7 суток. Однако, большинство этих показателей через 7 дней, как правило, достигало значений нижней границы нормальных показателей.

Результаты клинических исследований.

Из графиков содержания перфалгана в биологических жидкостях (рисунок №1-3) определим время наибольшей концентрации. В венозной крови максимальное содержание перфалгана при его лимфотропном введении приходится на временной интервал 6-9 часов, в спинномозговой жидкости ? 9-12 часов.

Исходя из этих данных, логично было бы вводить ненаркотические препараты с целью премедикации так, чтобы максимальная концентрация препарата, особенно в крови и спинномозговой жидкости приходилась на момент оперативного вмешательства. Этот момент составляет 9-10 часов до операции. С учетом времени начала оперативных вмешательств в клинике ? 9-10 часов утра, препараты необходимо вводить поздно ночью. Ночные манипуляции неприятны для пациента и вредят его психоэмоциональному статусу, вероятно, может пострадать и качество выполнения процедуры.

Для того чтобы избежать этих отрицательных моментов была предпринята попытка «утреннего» введения, чтобы сократить время наступления ожидаемого эффекта.

Таким образом, содержание новокаина в приготовленном растворе ? 1 мг, т.е. это как раз 0,025% раствор. Вместе с тем, общее количество раствора - 4 мл. позволяет вводить его «вручную» шприцом. Время введения ? 10 минут, объемная скорость ? до 0,4 мл в минуту (Ю.Е. Выренков с соавт., 1975 - 1998; И.В. Ярема с соавт., 1979 - 1997).

Использование указанной прописи позволило сократить время предоперационной лимфотропной инфузии перфалгана до двух часов перед подачей пациента в операционную. Было установлено, что сокращение времени лимфогенного введения препарата до 60 минут перед операцией было недостаточно для наступления ожидаемого эффекта. Течение анестезии и интраоперационная потребность в наркотических аналгетиках не отличалась от таковой у пациентов со «стандартной» премедикацией. Увеличение времени более двух часов требовало более ранней «побудки» пациентов, что негативно сказывалось на их психоэмоциональном состоянии. Однако, если пациент оперировался в более поздние сроки, увеличивать временной промежуток между инъекцией и подачей в операционную возможно, но не более 5-ти часов. Большая отсрочка введения препарата приводила к нивелированию положительных моментов лимфотропной премедикации.

Результаты мониторинга гемодинамических показателей на этапах исследованию в обеих группах пациентов представлены в таблице №9. Из нее видно отсутствие значительной разницы в величинах показателей, характеризующих состояние при проведении анестезиологического пособия.

Из таблицы видно, что динамика изменения значений артериального давления систолического и диастолического в контрольной и основной группах схожа. Имеются различия лишь в абсолютных значениях, причем, статистически не достоверные. Величина систолического давления, за все время оперативного вмешательства, максимальна в момент интубации. В самый травматичный момент операции (манипуляции на брюшине, других шокогенных областях) значение показателей выше исходных, но они не достигают максимальных. На четвертом этапе в контрольной группе систолическое давление равно исходному, в основной ? ниже. Диастолическое давление в основной группе в момент интубации выше начального. В наиболее травматичный момент оперативного вмешательства показатели давления максимальны. Перед выводом пациента из операционной значение диастолического артериального давления несколько ниже исходного ? минимальное. Аналогичные колебания рассматриваемого показателя гемодинамики наблюдаются и в контрольной группе. В основной группе значение частоты сердечных сокращений перед операцией наименьшее. В момент интубации величина пульса максимальна. На третьем этапе несколько ниже. По окончании операции ЧСС не возвращается к исходному уровню. В контрольной группе в самый травматичный момент операции частота пульса максимальна. На всех этапах исследования абсолютные значения рассматриваемого показателя выше в контрольной группе по сравнению с основной, но это различие между группами статистически не достоверно (Р>0.05).

Таблица №9

Изменение показателей гемодинамики при различных способах проведения премедикации

Показатель	Значение показателя в группах на этапах исследования
	1	2	3	4
	О	К	О	К	О	К	О	К
1	2	3	4	5	6	7	8	9
АДс (М±м)	140±5,3	138±6,4	148±6,4	144±5,3	145±7,0	142±4,5	134±2,9	138±3,3
АДд (М±м)	86,7±3,2	89,9±1,3	91,7±3,4	90,9±2,6	92,5±3,4	92,8±2,1	84,2±2,4	85,7±1,7
ЧСС (М±м)	80,4±1,20	81,4±0,93	95,1±3,32	95,4±1,98	92,0±4,04	98,2±5,03	86,8±4,64	94,4± 3,52
СДД (М±м)	105±4,2	111±6,4	113±4,9	110±5,3	111±6,0	112±4,5	107±3,7	103±3,3
ССД (М±м)	22,5±1,8	22,9±1,3	22,7±1,8	22,8±1,1	23,3±1,4	23,0±1,1	21,5±1,4	21,2±0,7
ИА (М±м)	0,53±0,04	0,59±0,06	0,54±0,06	0,61±0,03	0,60±0,04	0,63±0,03	0,57±0,04	0,68±0,02
ИРС (М±м)	115±13	121±19	127±22	125±13	126±15	127±7	116±15	120±8

Группы пациентов: О ? основная ? премедикация методом лимфотропного введения ненаркотического аналгетика; К ? контрольная ? «внутримышечная» премедикация.

Этапы исследования: 1 ? исходный уровень; 2 ? интубация; 3 ? наиболее травматический момент операции; 4 ? перед транспортировкой в палату.

Встречающиеся сокращения: АДс ? систолическое артериальное давление, АДд ? диастолическое артериальное давление, ЧСС ? частота сердечных сокращений, СДД ? среднединамическое давление, СКД ? среднекапиллярное давление, ИА ? индекс Альговера, ИРС ? индекс работы сердца.

Изменения величины СДД на этапах исследования несколько различны в основной и контрольной группах. При лимфотропной премедикации в момент интубации СДД повышается по сравнению с исходным уровнем. В наиболее травматический момент операции величина показателя была ниже по сравнению с предыдущим этапом, но выше исходного уровня. В контрольной группе величина СДД снижалась от этапа к этапу. К моменту вывода пациента из операционной в обеих группах значение показателя было ниже исходного.

Значение "шокового индекса" в основной группе увеличивается на втором и еще больше на третьем этапе. Перед транспортировкой пациента в палату величина ИА снижается, но остается выше исходного уровня. В контрольной группе отмечен постоянный рост показателя. На всех этапах исследования в основной группе величина "шокового индекса" меньше, чем в контрольной.

При статистической обработке полученных данных и поэтапном сравнении показателей контрольной и основной групп достоверных различий обнаружено не было (Р > 0,05). Этот факт свидетельствует об отсутствии значимых и достоверных отличий степени анестезиологической зашиты в основной группе по сравнению с контрольной. Вместе с тем, в основной группе имело место сокращение расхода наркотических аналгетиков, нейролептиков, миорелаксантов (таблица №10). Мы статистически достоверно установили уменьшение дозы вводимых во время операции фентанила в 3,8 раза (Р < 0,01), дроперидола - в 3 раза (Р < 0,05). Пациентам основной группы также было введено меньшее количество ардуана, но это почти полуторократное (1,6) уменьшение не было статистически достоверным (Р > 0,05). Для большей наглядности представляем графическое отображение происшедшего снижения расхода препаратов при лимфотропной подготовке пациентов (рисунок №4).

Таблица №10

Расход лекарственных препаратов при различных способах проведения премедикации

Препарат	Расход в группах (мг/кг/час)	Кратность уменьшения и (Р)
	основная	контрольная
Фентанил (*10-2) (М±м)	0,100±0,18	0,429± 0,23	3,8 (Р< 0.01)
Дроперидол (М±м)	0,106±0,021	0,313±0,027	3,02 (Р< 0.05)
Ардуан (М±м)	0,037±0,003	0,067±0,006	1,63 (Р> 0.05)

Рисунок № 4

Превышение критериев физиологической дозволенности в условиях эффективной анестезии, достаточной для полной защиты больного от ноцицептивных воздействий, у пациентов с обычным афферентным звеном, вызывает дезинтеграцию регуляторных систем, поздно выявляемую при традиционном мониторинге. Однако регуляторные системы сохраняют способность к адаптации и в условиях дезинтеграции. Известно, что математический анализ вариативности, продолжительности и последовательности периодических составляющих сердечного ритма отражает деятельность синусового узла как регуляторного эфферента ЦНС (Р.М Баевский., 1986). Проведение этого анализа интраоперационно позволяет в реальном масштабе времени оценивать уровень функциональной активности центральных регуляторных систем и адаптационно-компенсаторные возможности стресс-лимитирующих факторов, предупреждая развитие несостоятельности адаптивных и компенсаторных механизмов. Именно по этой причине мы и проводили анализ динамики показателей Индекса напряжения Р.М. Баевского, как интегрального показателя, характеризующего вегетативный гомеостаз, степень адаптивных изменений и выраженность операционного стресса. Полученные нами данные представлены в таблице №11.

Таблица №11

Динамика показателей индекса напряжения на этапах исследования

Группа	Этапы исследования
	1	2	3	4
основная М±м	140±18	261±61	256±41	182±45
контрольная М±м	138±17	297±25	273±39	189±38

Р>0,05

Из представленных данных в таблице №10 видно отсутствие значимого различия между контрольной и основной группами. Причем значения исследуемого показателя в обеих группах находятся в пределах допустимых значений. При статистической обработке полученных данных и поэтапном сравнении показателей контрольной и основной групп достоверных различий обнаружено не было (Р>0,05). Этот факт свидетельствует об адекватном уровне напряженности регуляторных систем во время оперативного лечения и достаточно эффективной анестезиологической защите в основной группе по сравнению с контрольной. Данные, полученные при анализе течения послеоперационного периода, представлены в таблице №12.

Таблица №12

Основные характеристики послеоперационного болевого синдрома в группах

Показатель (М±м)	Группа больных
	Контрольная	Основная
Время первого требования аналгетика, час	1,8±0,1	5,3±0,3
Суммарная доза наркотиков в 1-сутки, мг	78±8,1	54±6,3
Средняя интенсивность боли по ВАШ	1,8±0,3	3,5±0,2

В основной группе послеоперационный безболевой период (3,5-6,3 часа) был почти в три раза выше (2,9), чем в контрольной группе (1,7-2,3 часа). Средняя интенсивность болевых ощущений в контрольной группе по 5 бальной визуально-аналоговой шкале (ВАШ) превосходила таковой показатель в основной группе почти в два раза (1,9). По определению самих пациентов (контрольная группа) боль была «весьма чувствительной, ощутимой» хотя и проходила после...