Клинические и метаболические факторы в патогенезе задержки развития плода и выборе акушерской тактики

Рис. 5. Содержание малонового диальдегида в крови беременных и новорожденных исследуемых групп

Обратная корреляционная связь определялась между содержанием МДА и АТФ (r = ?0,78), что дало основание считать интенсификацию перекисного окисления липидов общей реакцией, приводящей к формированию энергетической недостаточности.

При сочетании задержки развития плода с внутриутробной инфекцией содержание МДА в крови беременных превышало в 2 раза средние показатели в группах.

У детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития, так же как и у беременных, выявлена интенсификация свободно-радикального окисления и накопление малонового диальдегида. При сопоставлении значений МДА у беременных и новорожденных обращает на себя внимание их идентичность. Это обусловлено беспрепятственным прохождением низкомолекулярных продуктов свободно-радикального окисления от плода к матери и обратно.

Образование продуктов ПОЛ, обладающих токсическим и повреждающим действием, зависит от состояния антиоксидантной защиты. Интегральным показателем, отражающим способность организма их обезвреживать, является антиоксидантная активность крови (АОА), которая оказалась сниженной у беременных и новорожденных исследуемых групп.

Наиболее выраженные изменения выявлены у пациенток III группы и их недоношенных детей, у которых данный показатель был ниже нормы практически в 2 раза, в то время как при ЗРП I степени и ЗРП II степени - на 14% и 22% соответственно. У беременных с ЗРП III степени были значительно снижены и отдельные показатели антиоксидантной системы - активность супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы, содержание восстановленного глутатиона и, особенно, витамина Е (на 56%), обеспечивающего стабильность клеточных мембран. Есть все основания полагать, что интенсификация ПОЛ у беременных и детей при задержке внутриутробного развития обусловлена не только хронической тканевой гипоксией, но и снижением антиоксидантной защиты как у матери, так и у плода. Это подтверждается установленной сильной обратной корреляционной связью между показателями МДА и АОА у беременных и новорожденных.

Как указывалось выше, у беременных III группы родились недоношенные дети с задержкой внутриутробного развития III степени в сроке гестации 34-36 недель, из них 6 младенцев умерло на 3-5 сутки жизни. Основными причинами смерти новорожденных были внутрижелудочковые кровоизлияния II-III степени, внутриутробная пневмония, энцефалит, энтероколит, обусловленные внутриутробной инфекцией. Все эти дети родились в тяжелом или крайне тяжелом состоянии с оценкой по шкале Апгар 3 и менее баллов, с тяжелой дыхательной недостаточностью, выраженной неврологической симптоматикой, в связи с чем им потребовалось проведение искусственной вентиляции легких. По результатам биохимического анализа крови концентрация лактата у них определялась в интервале 4,1-7,7 ммоль/л, содержание глюкозы при рождении составило 1,7-2,7 ммоль/л и в процессе динамического наблюдения снизилось до 1,0-1,6 ммоль/л. Показатели МДА у этих новорожденных были самыми высокими - 7,0-8,3 нмоль/мл, а в течение раннего неонатального периода достигли уровня 9,0-10,0 нмоль/мл, при котором наступил летальный исход. Увеличение концентрации МДА сочеталось со снижением общей антиоксидантной активности крови до 55% и менее; критический уровень АОА составил 40%. Все указанные изменения сопровождались развитием энергетической недостаточности и уменьшением концентрации АТФ у новорожденных до 93,0+5,12 мкмоль/л.

Таким образом, летальный исход у недоношенных новорожденных произошел в результате нарастания интенсивности перекисного окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты, падения концентрации глюкозы при выраженном лактат-ацидозе и энергетической недостаточности.

При анализе биохимических показателей крови беременных, родивших этих детей, была выявлена метаболическая декомпенсация, проявляющаяся высоким уровнем лактата (4,2-5,5 ммоль/л), глюкозы (5,1-7,2 ммоль/л), МДА (7,3-9,0 нмоль/мл), снижением АОА (40-50%) и АТФ (132-177 мкмоль/л).

Нарушение адаптационно-приспособительных реакций и физического развития, наличие сопутствующей патологии и пограничных состояний у доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития определили необходимость уточнения роли гипофизарно-надпочечниковой системы в генезе изменений метаболических и адаптационных процессов.

Исследование гормонов гипофиза - соматотропного (СТГ) и тиреотропного (ТТГ), регулирующих рост и развитие ребенка на антенатальном этапе, и кортизола, обеспечивающего адаптационные реакции, выявило снижение их концентрации у всех новорожденных с задержкой внутриутробного развития, наиболее выраженное у недоношенных детей, находившихся в тяжелом и крайне тяжелом состоянии.

Следовательно, полученные нами результаты позволяют сделать заключение о том, что одним из механизмов нарушения развития плода и срыва адаптационных возможностей новорожденного является гипофизарно-надпочечниковой недостаточность, сформировавшаяся на антенатальном этапе развития и оказывающая существенное влияние на перинатальные исходы.

Таким образом, проведенные парные исследования биохимических показателей крови у беременных и новорожденных и уровня гормонов у детей при рождении позволили установить, что в основе формирования задержки развития плода лежат патологические изменения метаболических процессов и их гормональной регуляции. При этом, центральное место занимают нарушение пластических процессов и энергетическая недостаточность вследствие гипоксии и лактат-ацидоза, интенсификации перекисного окисления липидов, сочетающейся со снижением антиоксидантной защиты. Интегральными показателями, отражающими звенья патогенеза, являются лактат, глюкоза, МДА, АТФ и общая антиоксидантная активность крови.

Полученные результаты исследований позволили определить критерии ранней диагностики задержки развития плода и прогнозирования перинатальных потерь на антенатальном и постнатальном этапе.

Так, при выявлении у пациенток из групп высокого риска концентрации лактата в крови свыше 1,6 ммоль/л, МДА - более 5,0 нмоль/мл, глюкозы - свыше 3,7 ммоль/л, АТФ - менее 240 мкмоль/л, АОА - менее 66%, активности транскетолазы - менее 55 мкмоль/л прогнозируется задержка развития плода.

При концентрации лактата в крови беременных свыше 4,2 ммоль/л, глюкозы - более 5,1 ммоль/л, МДА - свыше 7,3 нмоль/мл, АОА - менее 50%, АТФ - менее 110 мкмоль/л, активности транскетолазы - менее 40 мкмоль/л значительно возрастает риск перинатальных потерь.

Существенным преимуществом предлагаемого комплекса показателей является возможность диагностировать задержку развития плода на стадии доклинических и начальных проявлений, подойти индивидуально к назначению лечения и осуществлять контроль за его эффективностью. В соответствии с выявленными нами особенностями патогенеза ЗРП в комплексе лечения должны быть использованы препараты, действие которых направлено на коррекцию следующих процессов в организме матери и плода: нормализацию перекисного окисления липидов и стабилизацию клеточных мембран (витамин Е, эссенциале и другие антиоксиданты), восстановление энергетического обмена (АТФ, глюкоза, эссенциале, элькар), уменьшение метаболического ацидоза и улучшение использования кислорода тканями (актовегин, солкосерил), повышение утилизации глюкозы на пластические цели (витамин В₁, кокарбоксилаза). Эффективность проводимой терапии необходимо оценивать с учетом комплекса показателей: клинических, функциональных, биохимических.

Предлагаемый метод лечения был апробирован на 100 беременных с асимметричной формой задержки развития плода I степени, выявленной в сроке гестации 34-36 недель, в отделении патологии беременности родильного дома при ГКБ №15 им. О.М. Филатова г. Москвы. У этих пациенток до проведения терапии концентрация лактата крови превышала 1,8 ммоль/л, глюкозы составила 3,5-5,2 ммоль/л, МДА - 5,0-6,3 нмоль/мл, уровень АОА - 58%-63%, активность транскетолазы - 38-47 мкмоль/л, содержание АТФ - 172-210 мкмоль/л. В зависимости от сдвигов исследуемых маркеров подбирался индивидуальный лечебный комплекс, направленный на коррекцию выявленных биохимических нарушений. Продолжительность курса лечения - 14 дней. Эффективность проводимой терапии была достигнута в 89 % случаев, при этом концентрация АТФ в крови беременных составила 305-350 мкмоль/л, глюкозы - 3,0-3,4 ммоль/л, лактата - 1,0-1,2 ммоль/л, МДА - 4,0-4,5 нмоль/мл, уровень АОА - 75%-76%, активность транскетолазы - 58-62 ммоль/л. Нормализация биохимических параметров свидетельствовала об удовлетворительном состоянии плода и подтверждалась данными КТГ, допплерометрии и положительной динамикой показателей фетометрии, что позволило пролонгировать беременность у этих пациенток до срока гестации 38-40 недель.

Оценить эффективность лечения не удалось: в 2% случаев - ввиду выписки пациенток из стационара по семейным обстоятельствам, у 4% беременных произошли преждевременные роды. В 5% случаев проведено родоразрешение в экстренном порядке в связи с нарастанием степени тяжести гестоза и ухудшением состояния плода, что подтверждалось показателями КТГ, допплерометрии, появлением признаков метаболической декомпенсации по результатам биохимических анализов крови.

Выводы

1. К факторам высокого риска формирования задержки развития плода у беременных относятся неблагополучное социально-экономическое положение в семье, возраст матери старше 30 лет, никотиновая зависимость и употребление алкоголя во время беременности, аборты и самопроизвольные выкидыши в анамнезе, воспалительные заболевания матки и придатков, инфекции, передающиеся половым путем, заболевания мочевыделительной системы, осложнения беременности: гестоз, анемия, угроза прерывания беременности в I и II триместрах, кольпит, ОРВИ, хроническая гипоксия плода и внутриутробные инфекции. Задержка развития плода является следствием тканевой гипоксии на фоне морфологических и функциональных изменений в плаценте, возникающих в результате сочетанного влияния факторов высокого риска.

2. Клинические и функциональные проявления синдрома задержки развития плода характеризуются отсутствием динамики роста плода, несоответствием показателей фетометрии сроку гестации, развитием гипоксии плода вследствие патологических изменений структуры, функции плаценты, маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, взаимосвязанными с тяжестью биохимических нарушений в системе «мать-плацента-плод».

3. У пациенток с задержкой развития плода беременность завершается рождением доношенных и недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития I, II, III степени, поражениями ЦНС различной степени тяжести, сопутствующей патологией, обусловленной гипоксией и внутриутробной инфекцией.

4. Нарушения взаимосвязанных метаболических процессов: интенсификация перекисного окисления липидов, снижение уровня антиоксидантной защиты и утилизации глюкозы тканями в сочетании с лактат-ацидозом, энергетической недостаточностью - являются звеньями патогенеза задержки развития плода. К информативным критериям, отражающим биохимические изменения у беременных и новорожденных, относятся показатели лактата, глюкозы, малонового диальдегида, антиоксидантной активности крови и АТФ.

5. Сочетание задержки развития плода с внутриутробной инфекцией характеризуется значительной интенсификацией перекисного окисления липидов на фоне снижения антиоксидантной защиты, накоплением лактата и глюкозы в крови, энергетической недостаточностью у беременной и новорожденного.

6. Установленные корреляционные связи между степенью задержки развития плода и метаболическими изменениями у беременных позволяют использовать выявленные интегральные биохимические маркеры (концентрация лактата, глюкозы, малонового диальдегида, АТФ, антиоксидантная активность крови) в качестве критериев оценки состояния плода. При обнаружении их критических значений в крови беременной показано оперативное родоразрешение (кесарево сечение).

7. У новорожденных с задержкой внутриутробного развития снижение уровня соматотропного, тиреотропного гормонов и кортизола, обеспечивающих рост и адаптационные возможности ребенка, является следствием дисфункции надпочечников и гипофиза на антенатальном и постнатальном этапах развития.

8. Комплексный подход к оценке состояния плода при задержке его развития на основании клинических, функциональных, биохимических показателей позволяет определить индивидуальную тактику ведения беременной, включающую решение вопросов о необходимости проведения патогенетического лечения, целесообразности пролонгирования беременности, сроке и способе родоразрешения, прогнозировании перинатальных исходов.

Практические рекомендации

1. В женских консультациях при обращении пациентки по поводу беременности или ее планирования необходимо выявлять наиболее значимые факторы риска задержки развития плода (неблагополучное социально-экономическое положение в семье, возраст матери старше 30 лет, никотиновая и алкогольная зависимость, аборты и самопроизвольные выкидыши в анамнезе, воспалительные заболевания матки и придатков, инфекции, передающиеся половым путем, заболевания мочевыделительной системы) для прогнозирования формирования данной патологии.

2. С целью ранней диагностики задержки развития плода, выявления метаболических нарушений и выбора тактики ведения рекомендуется дополнить стандарт обследования беременных определением в крови биохимических показателей: лактата, глюкозы, малонового диальдегида, общей антиоксидантной активности крови, отражающих наличие гипоксии плода, интенсивность перекисного окисления липидов, состояние пластических процессов, энергетической обеспеченности, антиоксидантной защиты организма.

3. В качестве дополнительного критерия диагностики внутриутробной инфекции при синдроме ЗРП необходимо определение у беременных уровня малонового диальдегида; при его концентрации в периферической крови свыше 7,1 нмоль/мл предполагается инфекция, которая должна быть подтверждена методами иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР).

4. Беременным женщинам с задержкой развития плода I-II степени в зависимости от клинической ситуации и выявленных изменений биохимических показателей рекомендуется проводить индивидуальную патогенетически обоснованную терапию, включающую следующие компоненты:

- коррекцию нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения;

- нормализацию перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты (витамин Е, эссенциале, аскорбиновая кислота и др. антиоксиданты);

- улучшение энергетического обмена (глюкоза при снижении её концентрации в крови, АТФ, эссенциале, актовегин, элькар);

- повышение использования глюкозы на окислительные и пластические цели (витамин В₁ или кокарбоксилаза, аскорбиновая кислота, цитохром С).

5. Комплексную оценку состояния плода необходимо проводить с учетом динамики клинических, функциональных показателей (УЗИ, КТГ, допплерометрия) и биохимических параметров крови беременных. Определение биохимических маркеров имеет особое значение для выбора тактики ведения беременной в случаях несоответствия между данными КТГ и допплерометрии, при решении вопроса о родоразрешении до 37 недель гестации.

6. При синдроме ЗРП критическими значениями для прогноза перинатальных потерь следует считать показатели крови беременной и новорожденного: лактата - свыше 4,2 ммоль/л, глюкозы - более 5,1 ммоль/л, МДА - свыше 7,3 нмоль/мл, АОА - менее 50%, АТФ - менее 110 мкмоль/л, активности транскетолазы - менее 40 мкмоль/л. Обнаружение критических биохимических показателей у беременных с ЗРП I-II степени на фоне проведения комплексной терапии указывает на ее неэффективность и диктует необходимость оперативного родоразрешения (кесарево сечение), в остальных случаях с учетом клинической ситуации возможно ведение родов через естественные родовые пути.

Разработанная акушерская тактика при синдроме задержки развития плода позволила значительно улучшить перинатальные исходы. Так, по данным родильного дома при ГКБ №15 им. О.М. Филатова гор. Москвы, летальность среди новорожденных с задержкой внутриутробного развития снизилась с 11‰ в 2006 году до 4‰ в 2007 году.

Список опубликованных работ

1. Васильева Т.П., Дубисская Л.А., Куценко Г.И., Посисеева Л.В., Парейшвили В.В., Полянчикова О.Л., Герюгова В.В., Хачирова А.В. Охрана здоровья беременных на территориальном уровне (монография). - Иваново, 2000. - 175 с.

2. Дубисская Л.А., Брагина Л.Б., Полянчикова О.Л. Динамика и эпидемиология врожденных аномалий развития плода в структуре перинатальных потерь в Ивановской области. // Материалы VII Всероссийского форума «Мать и дитя». - М., 2005. - С. 628.

3. Дубисская Л.А., Брагина Л.Б., Полянчикова О.Л., Лялина Е.А. Современные подходы к профилактике материнской смертности по данным Ивановской области. // Материалы VII Всероссийского форума «Мать и дитя». - М., 2005. - С. 628-629.

4. Дубисская Л.А., Брагина Л.Б., Полянчикова О.Л. Эффективность современных медицинских и организационных технологий в профилактике перинатальных потерь. // Материалы VIII Всероссийского форума «Мать и дитя». - М., 2006. - С. 827.

5. Брагина Л.Б., Кузнецова В.А., Полянчикова О.Л., Семенников М.В., Маркова М.А., Родионов В.Н. Факторы риска внутриутробного инфицирования плода и их реализация. // Сборник научных трудов членов Российской Ассоциации Перинатальной Психологии и Медицины «Репродуктивное здоровье общества». - СПб., 2006. - С. 39-42.

6. Дубисская Л.А., Брагина Л.Б., Кузнецова В.А., Полянчикова О.Л. Проблемы репродуктивного здоровья и пути их решения на региональном уровне. // Сборник научных трудов членов Российской Ассоциации Перинатальной Психологии и Медицины «Репродуктивное здоровье общества». - СПб., 2006. - С. 30-34.

7. Соколова Д.М., Абрамова И.В., Брагина Л.Б., Семенников М.В., Полянчикова О.Л., Маркова М.А., Кузнецова В.А. Дородовая и послеродовая диагностика гипоксии у новорожденных. // Материалы Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в ХХI веке. - М., 2006. - С. 386.

8. Полянчикова О.Л., Кустова О.А., Соколова Д.М., Семенников М.В., Маркова М.А., Кузнецова В.А. Клинико-диагностическое значение определения лактата и глюкозы в крови новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями различной степени. // Материалы V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2006. - С. 241.

9. Кузнецова В.А., Брагина Л.Б., Полянчикова О.Л., Семенников М.В. Механизмы формирования энергетической недостаточности у новорожденных. // Материалы Х конгресса педиатров России. - М., 2006. - т.5. - №1. - С. 739.

10. Семенников М.В., Полянчикова О.Л., Кузнецова В.А., Дубисская Л.А. Клинико-лабораторные критерии диагностики и прогнозирования внутриутробной гипоксии у плода и новорожденного. // Нижегородский медицинский журнал. Здравоохранение ПФО. - Нижний Новгород, 2006. - №2. - С. 136-139.

11. Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т., Кузнецова В.А. Внутриутробная инфекция как фактор риска рождения недоношенных детей. // Материалы 6-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2007. - С. 134-135.

12. Синаташвили К.Т., Полянчикова О.Л. Закономерности нарушений метаболических процессов у беременных при угрозе и преждевременных родах, их коррекция. // Материалы VIII Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации». - М., 2007. - С. 569.

13. Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т. Дифференциально-диагностическое значение некоторых биохимических показателей крови беременных при гипоксии плода различной этиологии. // Материалы VIII Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации». - М., 2007. - С. 505.

14. Синаташвили К.Т., Полянчикова О.Л., Кузнецова В.А. Обоснование коррекции энергетической недостаточности у беременных с угрозой преждевременных родов. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2007. - С.235.

15. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Абрамова И.В. Содержание лактата в крови новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС. // Материалы VII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2008. - С. 206-207.

16. Абрамова И.В., Полянчикова О.Л., Черняховский О.Б. Диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных по содержанию в крови малонового диальдегида. // Материалы VII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2008. - С.171.

17. Синаташвили К.Т., Полянчикова О.Л., Ляшко Е.С. Эффективность коррекции метаболических нарушений у беременных при угрозе преждевременных родов, сочетающейся с задержкой развития плода. // «Проблемы репродукции. Технологии XXI века в гинекологии». Спец. выпуск. - М., 2008. - С. 217-218.

18. Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т., Кузнецова В.А. Ранняя диагностика и лечение задержки развития плода. // Материалы Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в ХХI веке». - М., 2008. - С.401.

19. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л. Факторы риска и прогнозирование перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на антенатальном этапе развития. // Вопросы современной педиатрии. - М., 2008. - Том 7. - №4. - С. 24-29.

20. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Саламадина Г.Е. Взаимосвязь показателей крови малонового диальдегида и общей антиоксидантной активности крови у новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями гипоксического генеза. // Клиническая лабораторная диагностика. - М., 2008. - №9. - С. 13.

21. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т. Динамика показателей функционального состояния печени у недоношенных новорожденных. // Вопросы практической педиатрии. - М., 2008. - Том 3. -№5. - С. 54-55.

22. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т., Абрамова И.В. Перинатальные исходы у беременных при плацентарнойнедостаточности, обусловленной внутриутробной инфекцией. // Вопросы практической педиатрии. - М., 2008. - Том 3. - №5. - С. 55.

23. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л. Факторы риска и прогнозирование перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на антенатальном этапе развития (краткое сообщение). // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - М., 2008. - Том 53. - №5. - С. 15-16.

24. Полянчикова О.Л., Черняховский О.Б., Саламадина Г.Е. Лабораторные критерии оценки эффективности коррекции метаболических нарушений у беременных при синдроме задержки развития плода. // Клиническая лабораторная диагностика. - М., 2008. - №9. - С. 11.

25. Полянчикова О.Л., Дубисская Л.А. Задержка развития плода у беременных женщин, проживающих на территории экологического неблагополучия. // Медицина труда и промышленная экология. - М., 2008. - №12. - С. 40-43.

26. Полянчикова О.Л., Черняховский О.Б., Кузнецова В.А., Абрамова И.В. Клиническое значение определения лактата крови в перинатологии. // Клиническая лабораторная диагностика. - М., 2009. - №3. - С. 7-9.

27. Полянчикова О.Л., Бурдули Г.М., Кузнецова В.А., Ляшко Е.С. Черняховский О.Б., Синаташвили К.Т. Клинико-биохимические критерии диагностики задержки развития плода. // Акушерство и гинекология. - М., 2009. - №2. - С. 34-36.

28. Черняховский О.Б., Абрамова И.В., Полянчикова О.Л. Внутриутробные инфекции у новорожденных, факторы риска. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - М., 2009. - Том 54. - №1. - С. 88.

29. Полянчикова О.Л. Частота и структура факторов риска задержки развития плода у беременных женщин в современных условиях. // Дальневосточный медицинский журнал. - Хабаровск, 2009. - №2. - С. 54-57.

Размещено на Allbest.ru