Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое место в мире среди основных причин смерти и одно из первых мест в структуре заболеваемости в развитых странах (Чазов Е.И., 2003; Оганов Р.Г., 2004; Кухарчук В.В., 2005). Высокая смертность от ИБС в России объясняется большой распространенностью факторов риска развития атеросклероза среди населения, основным из которых является дислипопротеидемия.

Несмотря на появление новых антигиперлипидемических препаратов, проблема подбора эффективной терапии дислипидемий является актуальной (Аронов Д.М., Перова Н.В., 2008). Это связано с необходимостью длительное время принимать лекарства, имеющие ряд побочных эффектов.

Широкомасштабными исследованиями доказана высокая клиническая ценность статинов в профилактике и лечении атеросклероза и ИБС. Помимо хорошо известного воздействия на липиды, статины имеют массу позитивных плейотропных эффектов, в том числе обладают антиоксидантными свойствами (Затейщиков Д.А., 2005, Задионченко В.С., 2007, Wagner A.H., 2000). ИБС характеризуется антиоксидантной недостаточностью (Бурлакова Е.Б., 1979; Владимиров Ю.А., 1984, Калмыкова В.И., 1974), поэтому изучение состояния эндогенной антиоксидантной защиты и антиоксидантных свойств лекарственных препаратов продолжает оставаться актуальным.

Антиоксидантные свойства статинов изучены недостаточно. В литературе встречаются противоречивые данные об их влиянии на выраженность оксидативного стресса, активность антиоксидантных ферментов (Ланкин В.З., 2005, Каминный А.И., 2007). Практически отсутствуют сведения о влиянии статинов на активность основной плазменной антиоксидантной системы церулоплазмин / трансферрин у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда. Недостаточно данных о возможной взаимосвязи между активностью антиоксидантных ферментных систем и клиническим течением ИБС.

Остается нерешенным вопрос о месте препаратов с антиоксидантным действием в комплексной терапии дислипидемий. Поэтому проблема поиска эффективных и безопасных средств для борьбы с окислительным стрессом весьма актуальна. Возникает необходимость более подробного изучения механизмов действия статинов, антиоксидантов и их комбинаций, их лечебного воздействия с учетом исходного состояния анти- и прооксидантных систем пациентов, играющих существенную роль в атерогенезе. Необходимость воздействия на разные звенья патогенеза ИБС у каждого больного, возможность развития побочных эффектов от больших доз статинов требует индивидуального подхода к лечению атерогенных дислипидемий.

Таким образом, представляется целесообразным и научно обоснованным проведение клинического исследования для изучения активности антиоксидантных ферментов при лечении статинами и путей коррекции возможных нарушений антиоксидантного статуса при ИБС с дислипидемией с целью оптимизации диагностики и комплексной терапии заболевания.

Цель исследования. Изучение активности тканевых и плазменных антиоксидантных ферментов и оптимизация подходов к коррекции нарушений антиоксидантного статуса при лечении статинами у больных ишемической болезнью сердца с дислипидемией, перенесших инфаркт миокарда.

Задачи исследования.

1. Изучить активность плазменной антиоксидантной системы церулоплазмин/трансферрин, эритроцитарных антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы у больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией.

2. Исследовать динамику активности антиоксидантных ферментов при 6-месячном лечении больных постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией симвастатином (вазилипом) в комплексной кардиальной терапии.

3. Провести анализ действия симвастатина и его сочетания с антиоксидантными препаратами 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом (мексидолом) и убихиноном Q₁₀ (кудесаном) на клиническое течение ИБС, морфофункциональное состояние миокарда, показатели липидного обмена и перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты.

4. Оптимизировать подходы к лечению больных постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией с учетом индивидуальных нарушений перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты.

Научная новизна. Впервые методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) у больных, перенесших инфаркт миокарда, изучена активность антиоксидантной системы церулоплазмин/трансферрин (АОС ЦП/ТФ) во взаимосвязи с составом липидов, продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), клиническим течением ИБС. Впервые проведен индивидуальный анализ действия симвастатина и его сочетания с антиоксидантными препаратами 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом и убихиноном Q₁₀ на активность АОС ЦП/ТФ и структурно-функциональное состояние желудочков сердца по данным радиоизотопной равновесной вентрикулографии (РРВГ) у больных постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией (ДЛП). Впервые установлена обратная корреляционная взаимосвязь длительности ишемии миокарда и активности АОС ЦП/ТФ.

На основании полученных данных определена приоритетность назначения комбинаций симвастатина и антиоксидантных препаратов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и убихинона Q₁₀ для коррекции ДЛП у больных ИБС с нарушениями перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты (ПОЛ - АОЗ).

Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования подтверждают необходимость индивидуального подхода к лечению атерогенных ДЛП у больных ИБС. Дополнительное назначение препаратов с антиоксидантным и кардиопротективным действием больным с нарушениями ПОЛ-АОЗ, получающим статины, позволит улучшить клиническое течение заболевания и инотропную функцию миокарда, уменьшить выраженность оксидативного стресса, активизировать АОЗ. Предложенный подход к лечению больных ИБС повысит эффективность терапии ДЛП, что может привести к сокращению сроков подбора терапии и снижению количества осложнений заболевания. Адекватная гиполипидемическая терапия наряду с интенсивным контролем других факторов риска (ФР) атеросклероза может способствовать снижению сердечно-сосудистой смертности в России.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту\:

1. У больных ИБС с ДЛП выявляются комплексные изменения про- и антиоксидантных систем в виде снижения активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпероксидазы (ГП) и АОС ЦП/ТФ.

2. У симвастатина, успешно применяемого в качестве антигиперлипидемического средства в терапии ИБС, отмечено различное воздействие на параметры ПОЛ-АОЗ у каждого больного, что требует индивидуального подхода к лечению атерогенных ДЛП ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

3. Антиоксидантные препараты 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и убихинон Q₁₀ в комплексной терапии ИБС с ДЛП, включающей симвастатин, уменьшают проявления оксидативного стресса, повышают активность АОС ЦП/ТФ, улучшают клиническое течение заболевания.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологов и терапевтов ФГУ «Поликлиника № 5» УДПРФ г.Москвы и Городской клинической больницы № 52 г.Москвы, в учебный процесс кафедры терапии № 1 ФПДО МГМСУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие. Соискателем самостоятельно был проведен подбор пациентов, обследование, наблюдение, ведение медицинской документации. Из специальных методик автором проводилось суточное мониторирование ЭКГ, изготовление образцов крови и плазмы для определения активности антиоксидантных ферментов, определение содержания продуктов ПОЛ. Проведена систематизация полученных показателей и их статистическая обработка, обобщение материала, подготовка выводов и рекомендаций. Личное участие в написание научных работ по теме диссертации - 75%.

Апробация диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября 2003 и 7-9 октября 2008), VIII конференции молодых ученых ИБХФ РАН-ВУЗы «Биохимическая физика» (Москва, 11-13 ноября 2008), V Московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития 16-20 марта 2009. Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедр терапии №1 ФПДО МГМСУ, госпитальной терапии № 1 и № 2 лечебного факультета МГМСУ, кафедры факультетской терапии №2 ММА имени И.М.Сеченова, поликлиники № 5 УДП РФ, отделений ГКБ № 52 г.Москвы 22 июня 2009 г.

Объем и структура диссертации. Текст изложен на 149 страницах машинописи и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главу собственных результатов, их обсуждения, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа проиллюстрирована 16 рисунками, 19 таблицами, представлено 3 клинических наблюдения. Список литературы включает 104 отечественные и 195 иностранных работ.

Материалы и методы исследования.

В исследование включено 132 больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с ДЛП IIа и IIб типа по классификации ВОЗ (72 мужчины и 48 женщин) в возрасте от 36 до 72 лет, средний возраст 58,5±8,1 года, давшие информированное согласие на участие в исследовании. Длительность заболевания ИБС - 5,2±2,7 лет. В контрольную группу для уточнения норм изучаемых показателей включено 20 условно здоровых лиц (10 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 36 до 67 лет, средний возраст 46,8±6,7 года.

В исследование не включались лица, в течение последнего года принимавшие антигиперлипидемические и антиоксидантные средства; перенесшие инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала исследования; с недостаточностью кровообращения IIб - III стадии по классификации Стражеско-Василенко; с заболеваниями, сопровождающимися вторичными ДЛП; с диспротеинемией; обострением хронических заболеваний внутренних органов; с патологией кроветворных органов; злокачественными новообразованиями.

Диагноз ИБС устанавливался в соответствии с критериями Канадской классификации 1987 г. и Рекомендациями ВНОК РФ. Больные получали диету № 10, рекомендованную Институтом Питания РАМН и базисную терапию (нитраты, Я-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента АПФ), антагонисты кальция и антиагреганты по показаниям). Все больные прошли обследование для диагностики ИБС и выявления критериев исключения. План исследования представлен на рисунке 1.

Для изучения влияния симвастатина на активность антиоксидантных ферментов из 132 больных ИБС было сформировано 2 группы. В 1-ю включено 112 больных (средний возраст 57,9±8,2 года), получавших симвастатин в суточной дозе 20 мг, во 2-ю (группу сравнения) - 20 больных (средний возраст 60,7±7,2 лет), получавших только традиционную кардиальную терапию ввиду их отказа от приема статинов. Больные ИБС обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, лабораторным показателям, что позволило считать их репрезентативными для определения эффективности лечения (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных ИБС

Рисунок.1. План исследования

Клиническое течение ИБС по результатам суточного мониторирования ЭКГ, лабораторные показатели оценивались до, через 3 и 6 месяцев лечения. Эхокардиографическое исследование (Эхо-КГ) и РРВГ - до и через 6 месяцев после лечения. Период наблюдения и лечения статинами составил 6 месяцев, при этом в последние 3 месяца часть больных 1 группы с выявленными нарушениями ПОЛ-АОЗ дополнительно получала препараты с антиоксидантным действием 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и убихинон Q₁₀. Самостоятельная замена препарата или коррекция доз не допускались.

Клинические методы исследования: сбор анамнеза, изучение данных объективного статуса, общий анализ крови и мочи.

Функциональные методы. ЭКГ в 12 отведениях проводилась на электрокардиографе МАС 1200 ST (GE Medical Systems, Германия).

Эхо-КГ проводилась на аппарате SONO- LINE G60 S Siemens (Германия) по стандартной методике. Определялись конечный диастолический и систолический размер левого желудочка (КДР и КСР ЛЖ), конечный диастолический и конечный систолический объем левого желудочка (КДО и КСО ЛЖ), ударный объем (УО) ЛЖ, фракция выброса ЛЖ (ФВ). Для оценки диастолической функции ЛЖ определяли Ve, м/с - максимальную скорость раннего диастолического наполнения; Va, м/с - максимальную скорость трансмитрального кровотока во время систолы левого предсердия; Ve / Va - отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ.

Суточное мониторирование по Холтеру проводилось в течение 24 часов на аппарате Medilog AR4 (Англия). Скорость записи ЭКГ - 1 мм/сек. Горизонтальное или косонисходящее снижение SТ в точке j+80 мсек, амплитудой > 1 мм от исходного уровня SТ, продолжительностью ?1 минуте, расценивалось как эпизод депрессии SТ. Для каждого эпизода определялись продолжительность (в минутах), максимальная амплитуда депрессии, ЧСС при максимальном снижении SТ, время суток и условия развития эпизода.

Равновесная радиоизотопная вентрикулография (РРВГ) проводилась в радиоизотопной лаборатории ГКБ № 61 (зав. лабораторией, к.м.н. Н.Е. Гайдамакина) для оценки систолической и диастолической функции желудочков по общепринятой методике (Chin B., 1997) с использованием г-камеры BASICAM («Siemens», Германия) и системы обработки данных «Лада Голд+» (Россия). Изучались максимальная скорость изгнания и наполнения, выброс за 1/3 систолы, КСО, УО, наполнение за 1/3 диастолы, КДО.

Биохимические методы исследования проводились в лабораториях поликлиники № 5 УДП РФ, ГКБ № 61 и 52. Определение активности СОД и ГП, ЭПР-спектроскопия - в Институте биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН (директор - член-корреспондент РАН, профессор С.Д. Варфаломеев).

Определение содержания первичных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов (ДК). Метод основан на характерном интенсивном поглощении (с максимумом 232-234 нм) конъюгированных диеновых ацилгидроперекисей, образующихся в процессе автоокисления полиненасыщенных жирных кислот в в-положении. Определение уровня вторичных продуктов ПОЛ - продуктов, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК-РП) проводили по методу Asakawa T., Matsushita S. (1980) в модификации Л.Н. Шишкиной (1995) с добавлением в среду 10 мкл 0,01% спиртового раствора ионола.

Определение активности тканевых антиоксидантных ферментов СОД и ГП. За единицу активности СОД принимали количество фермента, необходимое для 50% ингибирования реакции восстановления нитротетразолия синего супероксидным анионрадикалом, генерируемым при окислении ксантина ксантиноксидазой при 560 нм на СФ «Hitachi-557» (Beauchamp C., Fridovich I., 1971). Активность ГП определяли в сопряженной глутатионредуктазной системе по окислению NADPH, используя гидроперекись трет-бутила в качестве субстрата (Ланкин В.З., Гуревич С.М., 1976).

Содержание белков церулоплазмина и трансферрина в плазме крови определяли методом ЭПР, измеряя интенсивности их сигналов, с регистрацией на спектрометрах Х-диапазона ESR-300 «Bruker-Analitishe-Messtechnik» (Германия) и записью в виде производной кривой резонансного поглощения при 77^оК (мощность СВЧ - 20 мвТ, амплитуда модуляции магнитного поля - 5 Гс). Регистрировались сигналы ЭПР ЦП с g-фактором =2,05 и ТФ с g=4,3. Отношение ЦП/ТФ (в норме не менее 1) - суммарная антиоксидантная активность (АОА) этих белков (Козлов А.В., 1984).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с помощью программы «Statistica 6». Количественные переменные сравнивались с помощью критерия Стьюдента, а также непараметрическими методами: критерий Манна-Уитни для параллельных групп и критерий Уилкоксона для зависимых выборок. Для определения тесноты связи между показателями использовался корреляционный анализ. Величина значимости различий устанавливалась при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Исследование завершили 132 пациента. Выбыли 10 больных (3 не явились на контрольное обследование, 4 - в процессе обследования перенесли внебольничную пневмонию, 3 - обострение хронического необструктивного бронхита). У большинства больных были найдены достоверные изменения состава липидов, процессов ПОЛ, тканевой и плазменной АОЗ (табл.2).

Таблица 2. Средние уровни показателей липидного обмена у обследованных больных ИБС и условно здоровых лиц контрольной группы (М±sd)

* - различия между всеми показателями больных ИБС и условно здоровых лиц контрольной группы достоверны при р<0,001

Полученные результаты подтверждают закономерность повышенного содержания атерогенных липидов, продуктов ПОЛ у больных ИБС и согласуются со сложившимися представлениями о гиперлипидемии и гиперлипопероксидемии как важнейших ФР данного заболевания.

Содержание тканевых антиоксидантных ферментов СОД и ГП у больных ИБС снижено (Landmesser U., Merten R., 2000). В нашем исследовании выявлено снижение СОД у 81% и ГП у 92% больных ИБС по сравнению с таковой в контрольной группе. В 1 группе уровень СОД был на 28%, а ГП на 41 % ниже, чем в контрольной группе. Отношение СОД/ГП, отражающее сбалансированность работы ферментов для поддержания стационарной концентрации активных форм кислорода (АФК), было максимальным у больных ИБС, что свидетельствует о выраженном дисбалансе в системе тканевых антиоксидантных ферментов в сторону окислительного стресса.

В результате работы АОС ЦП/ТФ предотвращается активация ПОЛ с участием ионов Fe²⁺. AОА АОС ЦП/ТФ у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, методом ЭПР ранее не изучалась. ЭПР позволяет проследить за изменениями состояния парамагнитных металлоферментов, то есть за изменениями биохимических процессов в тканях и крови, не нарушая их целостности (Ажипа Я.И., 1979; Куроптева З.В., 1989; Ehrenberg A., 1972).

Анализ спектров ЭПР ЦП и ТФ плазмы крови больных ИБС показал их значительную вариабельность. Снижение амплитуды ЦП и ТФ отражает нарушение парамагнитных свойств или активности ферментов при ИБС, характеризующейся антиоксидантной недостаточностью. Отмечены колебания АОА АОС ЦП/ТФ в 1 группе от 0,52 до 1. У 78% больных ИБС она была ниже, чем в контрольной группе, что согласуется с данными Белой О.Л. (2007) о снижении активности АОС ЦП/ТФ при стабильной стенокардии и уменьшении содержания ЦП при остром инфаркте миокарда (Закирова А.Н., 1995).

При проведении корреляционного анализа у больных ИБС выявлены сильные значимые связи: положительная - между уровнями липидов и продуктов ПОЛ, отрицательная - между общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и активностью СОД, амплитудой ЭПР-сигнала ЦП; активностью СОД и ТБК-РП. Слабая отрицательная связь - между ТБК-РП и АОА АОС ЦП/ТФ и ГП (табл. 3).

Таблица 3. Корреляционные взаимосвязи между показателями про- и антиоксидантного статуса больных ИБС

- коэффициенты Пирсона значимы при * - p<0,001; ** - p<0,05

Результаты проведенного анализа свидетельствуют о тесной взаимосвязи состава липидов и ПОЛ - АОЗ, что подтверждает экспериментальные данные об обратной зависимости ЦП/ТФ и содержания ОХС (Козлов А.В. и соавт., 1984). Увеличение ЦП/ТФ и соответственно АОА сыворотки является признаком резистентности к накоплению ОХС и развития атеросклероза.

Таким образом, у больных ИБС наряду с ДЛП выявлены нарушения ферментативной регуляции метаболизма АФК: снижение АОА АОС ЦП/ТФ на 33%, СОД на 24 % и ГП на 38% по сравнению со здоровыми, интенсификация ПОЛ - повышение уровня ДК в 1,8 и ТБК-РП в 1,7 раза. Полученные данные обосновывают необходимость изучения антиоксидантных и антиперекисных свойств препаратов, применяемых в лечении ИБС.

Изучение влияния симвастатина на процессы перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты и клиническое течение ИБС.

Результаты исследования показали хорошую эффективность статинов как антигиперлипидемических средств. В первые 7-10 дней лечения наблюдались слабовыраженные побочные эффекты в виде тошноты у 5% больных, принимавших симвастатин, которые прошли самостоятельно и не потребовали отмены препарата. Изменения лабораторных показателей у больных ИБС до и после 3 месяцев лечения представлены в табл. 4.

Таблица 4. Показатели состава липидов, продуктов ПОЛ, тканевых и плазменных антиоксидантов до и после 3 месяцев лечения у больных ИБС (М±sd)

- Показатели до - после лечения достоверны при * - р<0,05; ** - р<0,0001. Межгрупповые различия (критерий Манн-Уитни) до лечения недостоверны, после лечения достоверны при ⁺ - р<0,0001, ⁺⁺ - p=0,002.

ОХС и ХС ЛПНП в 1 группе достоверно снизились на 28% и 40%, во 2-ой - на 6% и 10%. ХС ЛПВП в 1 группе повысился на 13%, во 2-ой - на 3,8%. После 3 месяцев лечения в 1 группе целевые уровни ОХС достигнуты у 65 (58%) больных, ХС ЛПНП у 45 (40%) больных, во 2 группе - ни у одного больного, что согласуется с результатами многоцентровых исследований. Терапия симвастатином в 1 группе не оказала достоверного влияния на среднее содержание ТБК-РП, активность СОД и АОС ЦП/ТФ. Активность ГП возросла на 23%, уровень ДК снизился на 9%. После 3 мес. лечения появились межгрупповые различия в составе липидов, продуктов ПОЛ, активности ГП (табл.4). АСТ и АЛТ в обеих группах до и после лечения не выходили за рамки нормы, но в 1 группе АСТ повысилась АСТ на 47%, АЛТ на 53%.

Изменения лабораторных показателей у больных ИБС сопровождались улучшением клинического течения заболевания. В обеих группах отмечено достоверное уменьшение суточного количества эпизодов ишемии миокарда и длительности депрессии сегмента ST, что показано на рис.2.

Размещено на http://www.allbest.ru/

2

Рисунок 2. % уменьшения суточного количества эпизодов ишемии и длительности депрессии сегмента ST после 3 месяцев лечения в группах больных ИБС

Наряду со снижением уровня липидов улучшается функция эндотелия, уменьшается степень оксидативного стресса и ишемия миокарда (Deedwania P.et al, 2007). В 1 группе изучаемые показатели снизились соответственно на 40 и 42%, во 2 группе - на 37 и 30%. Достоверных различий между группами до и через 3 месяца лечения не отмечено, однако, длительность ишемии миокарда в группе больных, получавших статины, была на 12% менее выражена.

Известно, что статины подавляют экспрессию прооксидантных ферментативных систем и стимулируют выработку ферментов и интермедиаторов с антиоксидантными свойствами (Дриницына С.В., 2005). С другой стороны, статины могут усиливать ПОЛ (Stocker R., 1991; Тихазе А.К., 1999).

Учитывая противоречивые данные литературы о влиянии статинов на ПОЛ-АОЗ, проведен анализ индивидуальных лабораторных показателей до и после 3 мес. лечения симвастатином. Выявлено, что у 67 (60%) больных 1 группы снижение атерогенных липидов сопровождалось снижением содержания ДК на 33% и ТБК-РП на 26 % и ростом активности СОД на 13%, ГП на 53%, АОС ЦП/ТФ - на 10%. При этом, не выходя за рамки нормы, повышались АСТ и АЛТ. У 45 больных (40%), наоборот, произошла интенсификация процессов ПОЛ в среднем на 30% (p<0,001). Активность ферментов снизилась: СОД - на 23% (p<0,001), ГП - на 26% (p<0,001), АОС ЦП/ТФ - на 15% (p<0,001). При этом произошло повышение трансаминаз в 2 раза. После лечения появились отсутствовавшие ранее прямые корреляционные связи между уровнем трансаминаз и продуктов ПОЛ (r=0,56, p<0,001). При повреждении клеточных мембран наряду с повышением в плазме крови АСТ и АЛТ, что в ряде случаев рассматривается как побочный эффект применения статинов, возможен выход из клеток продуктов ПОЛ: ДК и ТБК-РП. Изменения ПОЛ-АОЗ после 3 мес. лечения cимвастатином позволили условно разделить больных ИБС 1 группы на две подгруппы (1а и 1б).

Известно, что статины снижают уровень убихинона Q₁₀ - основного антиоксиданта ЛПНП плазмы, ингибируя преобразование ГМГ-КоА в мевалонат - его биохимический предшественник [Palomaki A., 1998]. Ослабление АОЗ и интенсификация ПОЛ у 40% обследованных больных ИБС вероятно связано с уменьшением убихинона Q₁₀ под влиянием симвастатина, что подтверждают данные Mortensen S. (1997) и Watts G.(1993). Возможно, у больных подгруппы 1б имеется более выраженное истощение АОЗ вследствие иных причин, например, их генетических особенностей. Благоприятное действие симвастатина на ПОЛ-АОЗ обусловлено фактом влияния на ключевые ферменты, ответственные за продуцирование и утилизацию АФК: эндотелиальную NO-синтетазу, НАД(Ф)Н-оксидазу и др. (Дриницына С.В., 2005). Вероятно, суммарный эффект статинов на более мощные ключевые антиоксидантные механизмы компенсирует их влияние на синтез убихинона Q₁₀.у больных подгруппы 1а. Таким образом, каждый пациент имеет индивидуальный ответ на терапию статинами, а использование средних значений показателей имеет условный характер и отражает ситуацию для группы в целом.

По данным ЭКГ-мониторирования в подгруппах 1а и 1б количество эпизодов ишемии снизилось на 40% (p<0,001). Длительность депрессии ST в подгруппе 1а после 3 мес. лечения снизилась на 46%, в подгруппе 1б - на 37%. После лечения появились достоверные различия между подгруппами в длительности ишемии миокарда. В подгруппе 1б она была достоверно больше (р=0,04), что свидетельствует о важной роли оксидативного стресса и ослабления АОЗ в патогенезе ишемии миокарда. Полученные данные подтверждаются наличием обратной связи между АОА АОС ЦП/ТФ и длительностью ишемии миокарда у больных ИБС (r= -0,34, р=0,004).

В последующие 3 месяца больные подгрупп 1а и 1б продолжали прием симвастатина в дозе 20 мг в сутки. С целью коррекции нарушений ПОЛ - АОЗ больные 1б подгруппы методом простого распределения были разделены на 3 подгруппы: в подгруппу А включено 17 больных ИБС (средний возраст 58,5±6,6 лет), в течение 3 следующих месяцев получавших 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в дозе 375 мг/сут, в подгруппу Б - 16 больных (средний возраст 58,9±7,6 лет), получавших убихинон Q₁₀ в дозе 30мг/сут. В подгруппу В (сравнения) включено 12 больных (средний возраст 57,7±8,7 лет), не получавших антиоксидантные препараты (рис.1). В таблице 5 представлены результаты лечения в подгруппах А, Б и В.

Таблица 5. Показатели в подгруппах А, Б и В до и через 3 мес. после назначения антиоксидантных препаратов

-Различия в подгруппах до-после лечения достоверны *-р<0,001, ** - p<0,01

Из таблицы 5 видно, что к 6-му месяцу лечения целевые уровни ОХС отмечены в подгруппе А у 76% больных, в подгруппе Б у 69%, в подгруппе В у 42%, ХС ЛПНП соответственно у 47, 27 и 25% больных ИБС. В среднем целевые уровни атерогенных липидов достигнуты только в подгруппе А.

Содержание продуктов ПОЛ в подгруппах А и Б достигло уровня здоровых лиц в отличие от подгруппы В, где произошла интенсификация процессов окисления. Лечение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом и убихиноном Q₁₀ в течение 3 мес. привело к повышению АОА тканевых и плазменных ферментов (рис. 3).

Размещено на http://www.allbest.ru/

2

Рисунок 3. % изменения активности антиоксидантных ферментов в результате лечения в подгруппах А, Б и подгруппе сравнения В

В подгруппе В СОД снизилась на 19%, ГП на 14%, АОА АОС ЦП/ТФ не изменилась, что сопровождалось нормализацией АСТ и АЛТ в подгруппах А и Б (p<0,01) и отсутствием такового в подгруппе В. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат обладал более благоприятным чем убихинон Q₁₀ действием на ХС ЛПВП (p<0,05), ГП (р=0,01), АОС ЦП/ТФ (р=0,02), АЛТ (р=0,004) при сходном положительном влиянии на состав липидов и ПОЛ.

После лечения в подгруппах А и Б количество эпизодов ишемии и длительность депрессии ST в сутки достоверно снизилось в среднем на 40%, в подгруппе В - на 20%. В подгруппе 1а - на 30% и 8% соответственно (рис.4).

ишемический болезнь сердце статин

Рисунок 4. % изменения суточного количества эпизодов ишемии и длительности депрессии ST в подгруппах А,Б и В и 1а в результате проводимой терапии

После проведенного лечения появились отсутствовавшие ранее достоверные различия изучаемых показателей между подгруппами. Так, в подгруппах А и Б количество эпизодов ишемии (соответственно р=0,04 и р=0,02) и длительность депрессии ST (р=0,01 и р=0,009) было достоверно меньше, чем в подгруппе В, что подтверждает литературные данные о положительном воздействии препаратов на клиническое течение ИБС.

Лабораторные показатели в подгруппе 1а за период лечения находились в пределах нормы (табл. 6).

Таблица 6. Изучаемые лабораторные показатели до и после 6 месяцев лечения в 1а подгруппе (n=67) больных ИБС (М±sd)

Таким образом, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и убихинон Q₁₀, применяемые наряду со статинами в комплексной терапии ИБС с ДЛП и нарушением ПОЛ-АОЗ, осуществляют защитный эффект, снижая содержание продуктов ПОЛ вследствие инактивации липидных радикалов и индуцируя рост АОА АОС ЦП/ТФ, что сопровождается уменьшением длительности ишемии миокарда и нормализацией печеночных трансаминаз.

Изучение влияния терапии ИБС, включавшей симвастатин, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и убихинон Q₁₀, на инотропную функцию миокарда.

Состояние оксидативного стресса тесно связано с дисфункцией митохондрий, имеющейся при ИБС, с нарушениями в цикле Кребса, окислении жирных кислот (Руге Э.К., 2005). Оптимизация энергообмена и усиление АОЗ должны способствовать улучшению течения ИБС. Антиоксидантное и энерготропное действие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и убихинона Q₁₀ хорошо известно (Аронов Д.М., 2003, Белая О.Л., 2005).

Основными показателями РРВГ, характеризующими диастолическую функцию являются максимальная скорость наполнения, наполнение за 1/3 диастолы и КДО (Беленков Ю.Н., 2003, Braunwald E., 1998).

За 6 месяцев лечения у больных ИБС улучшились скоростные и объемные показателей РРВГ, что подтверждает важную роль кардиальной терапии в улучшении систолической и диастолической функции желудочков. В 1 группе выявлено увеличение максимальной скорости изгнания на 7% (p<0,001) и наполнения ЛЖ на 4% (p<0,001). В группе 2 скоростные показатели увеличились недостоверно. КДО и КСО ЛЖ в 1 группе уменьшились на 5,4% и 11% (p<0,001), во 2 группе - на 4% (p>0,05) и на 7% (p<0,001). Достоверности различий изучаемых показателей до и после лечения между 1 и 2 группами больных ИБС выявлено не было.

В подгруппе 1а наполнение за 1/3 диастолы ЛЖ увеличилось на 6%, в подгруппе 1б - на 19%, что достоверно выше (р=0,028) и свидетельствует о положительном влиянии мексидола и кудесана на диастолическую функцию миокарда. КДО ЛЖ достоверно уменьшился в обеих подгруппах на 5 и 6,5% соответственно; различия между группами недостоверны. После лечения появились достоверные различия КСО ЛЖ между 1а и 1б подгруппами (р=0,01): в 1а подгруппе КСОЛЖ уменьшился на 8%, в 1б - на 17% (табл. 7).

Таблица 7. Скоростные и объемные показатели РРВГ у больных ИБС 1а и 1б подгрупп (М±sd)

- Различия в группах больных ИБС до-после лечения достоверны:*- р<0,0001,**-р<0,01

Использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и убихинона Q₁₀ улучшило показатели РРВГ. ФВ ЛЖ увеличилась в подгруппе А на 11% (p<0,0001), в подгруппе Б на 9,5% (p<0,001), в подгруппе В - на 4,8% (р<0,001), наполнение за 1/3 диастолы ЛЖ - в подгруппах А, Б и В соответственно на 21%, 19% и 13% (p<0,001). КДО ЛЖ уменьшился на 8, 7% и 4,6% (р=0,003, p=0,005, p=0,04). При этом достоверных различий данных показателей до и после лечения между подгруппами А, Б и В выявлено не было. Гидроксипиридина сукцинат способствовал увеличению скорости изгнания ЛЖ на 8%: после проводимого лечения появились достоверные различия между подгруппами А и В (р=0,018). Оба препарата проявили сходное положительное воздействие на КСО ЛЖ: через 6 мес. лечения отмечены достоверные различия показателя между подгруппами А и В (р=0,004) и Б и В (р=0,002).

Результаты проведенной РРВГ согласуются с данными Эхо-КГ. Выявлена средняя прямая корреляционная зависимость между показателем наполнения за 1/3 диастолы и отношением максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ Ve/Va (r=0,58 до лечения и r=0,53 после лечения).

Улучшение морфо-функциональных параметров миокарда у больных ИБС в подгруппе 1б, А и Б согласуются с экспериментальными данными Белой О.Л. и соавт. (2006) о том, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат способствует защите от окисления и улучшению функции железо-серных белков дыхательной цепи митохондрий в клетках печени и сердца экспериментальных животных. Оптимизируя энергообмен за счет влияния на эндогенное дыхание митохондрий, препарат может устранять их дисфункцию, оказывать цитопротективное действие. Применение убихинона Q₁₀, выполняющего функции промежуточного переноса электронов в дыхательной цепи, в условиях его дефицита сопровождается повышением синтеза АТФ в активно работающем миокарде (Коровина Н.А., Рууге Э.К., 2002).

Улучшение скоростных и объемных показателей РРВГ у обследованных нами больных 1б подгруппы является еще одним свидетельством в пользу целесообразности включения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и убихинона Q₁₀ наряду с симвастатином в комплексную терапию больных ИБС с ДЛП и нарушениями ПОЛ-АОЗ.

Таким образом, на основании проведенных исследований доказана важная роль изменений активности системы ЦП/ТФ в клиническом течении ИБС у больных, перенесших инфаркт миокарда, неоднозначность воздействия симвастатина на выраженность оксидативного стресса и необходимость коррекции нарушений антиоксидантного статуса при лечении статинами с помощью антиоксидантов с широкими фармакологическими свойствами.

Выводы

1. У больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с ДЛП выявлены достоверные изменения ПОЛ-АОЗ в крови и плазме в виде снижения АОА АОС ЦП/ТФ на 33 %, тканевых ферментов СОД на 28 % и ГП на 41% и избыточного накопления ДК и ТБК-РП по сравнению с условно здоровыми людьми.

2. Установлена достоверная отрицательная корреляционная связь между активностью АОС ЦП/ТФ и длительностью ишемии миокарда у больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с ДЛП (r= -0,34, р=0,004).

3. Симвастатин в суточной дозе 20 мг, применяемый в течение 6 месяцев в комплексной кардиальной терапии, обладает антиоксидантной и антиперекисной активностью у 60% обследованных больных ИБС. У 40% больных ИБС в течение первых 3 месяцев лечения он достоверно повышает уровень продуктов ПОЛ, печеночных трансаминаз и снижает активность антиоксидантных ферментов. После 3 месяцев лечения симвастатином выявлены достоверные прямые корреляционные связи между содержанием АСТ, АЛТ и выраженностью оксидативного стресса.

4. Комбинированная терапия, включающая симвастатин и препараты 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и убихинон Q₁₀ в вышеуказанных дозах, у больных ИБС с нарушениями в системе ПОЛ-АОЗ в течение 3 месяцев наряду с коррекцией антиоксидантного статуса способствует достижению целевых уровней атерогенных липидов, уменьшению количества эпизодов и длительности ишемии миокарда в 2 раза, улучшению скоростных и объемных показателей левого желудочка.

5. При уменьшении активности антиоксидантных ферментов и интенсификации процессов ПОЛ у больных ИБС с ДЛП, 3 месяца получающих симвастатин в суточной дозе 20 мг, использование в комплексной терапии препаратов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в суточной дозе 375 мг и убихинона Q₁₀ в суточной дозе 30 мг в течение последующих 3 месяцев нормализует ПОЛ-АОЗ и печеночные трансаминазы.

6. С целью оптимизации подходов к лечению атерогенных дислипидемий применение препаратов с антиоксидантным и цитопротективным действием убихинона Q₁₀ и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината показано больным постинфарктным кардиосклерозом с ДЛП, получающим симвастатин, при необходимости коррекции изменений параметров ПОЛ - АОЗ.

Практические рекомендации.

1. Для выявления изменений ПОЛ - АОЗ и решения вопроса об использовании препаратов с антиоксидантным действием в комплекс обследования больных ИБС необходимо включать определение содержания в плазме крови продуктов ПОЛ, активности антиоксидантных систем защиты.

2. При выявлении нарушений ПОЛ-АОЗ у больных ИБС, принимающих статины, в комплексной терапии заболевания рекомендовано назначение препаратов с антиоксидантными свойствами 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в суточной дозе не менее 375 мг или убихинона Q₁₀ в суточной дозе не менее 30 мг.

3. Для достижения целевых уровней атерогенных липидов и уменьшения продолжительности ишемии миокарда у данной категории больных наряду с симвастатином предпочтителен прием 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в суточной дозе 375 мг.

4. Учитывая сравнимое положительное действие комбинации симвастатина с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом и убихиноном Q₁₀ на показатели инотропной функции миокарда, назначение препаратов рекомендовано больным постинфарктным кардиосклерозом со снижением систолической и диастолической функции желудочков.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Белая О.Л., Калмыкова В.И., Артамошина Н.Е., Анастасян Г.А. Содержание гомоцистеина в плазме крови у больных стабильной и нестабильной стенокардией. Влияние острых нагрузок метионином. Материалы Всероссийского национального конгресса кардиологов. Москва, 2003, с.30.

2. Белая О.Л., Артамошина Н.Е., Калмыкова В.И., Байдер Л.М., Куроптева З.В. Активность антиоксидантной системы церулоплазмин/трансферрин в плазме крови больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией. Материалы Всероссийского национального конгресса кардиологов, Москва, 2008, с.33.

3. Артамошина Н.Е., Белая О.Л., Калмыкова В.И., Байдер Л.М., Куроптева З.В. Влияние симвастатина (вазилипа) и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината на активность антиоксидантной системы церулоплазмин/трансферрин при ИБС с дислипидемией. Материалы Всероссийского национального конгресса кардиологов, Москва, 2008, с.46.

4. Молдалиев Ж.Т., Белая О.Л., Артамошина Н.Е., Байдер Л.М., Богатыренко Т.Н., Наглер Л.Г., Куроптева З.В. Экспериментальное и клиническое изучение действия мексидола на биоэнергетические процессы в тканях сердца животных и сократительную функцию миокарда больных ишемической болезнью сердца. Материалы VI ежегодной молодежной конференции ИБХФ РАН-ВУЗы. Москва, 2008, с.307-311.

5. Молдалиев Ж.Т., Белая О.Л., Артамошина Н.Е., Байдер Л.М., Богатыренко Т.Н., Наглер Л.Г., Куроптева З.В. Действие мексидола на биоэнергетические процессы и оксигенацию гемоглобина в тканях сердца и мозга животных. Материалы V Московского международного конгресса «Биотехнология: состояние и перспективы развития» 16-20 марта 2009. Секция 1 - Биотехнология и медицина. Т.1, С. 178-179.

6. Байдер Л.М., Белая О.Л., Куроптева З.В., Богатыренко Т.Н., Артамошина Н.Е., Смирнов Л.Д. Влияние антиоксиданта 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината на дыхательную цепь митохондрий сердца, печени и мозга, продукцию оксида азота в клетках и степень оксигенации гемоглобина. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 2009, № 3, с. 44-47.

7. Белая О.Л., Артамошина Н.Е., Радзевич А.Э., Куроптева З.В., Байдер Л.М. Коррекция нарушений антиоксидантного статуса при лечении статинами у больных ишемической болезнью сердца с дислипидемией. Клиническая медицина, 2009, № 5, с.21-24.

8. Артамошина Н.Е., Белая О.Л., Калмыкова В.И., Байдер Л.М., Куроптева З.В. Изучение состояния процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных стабильными формами ИБС с дислипидемией. Клиническая медицина, 2009, № 11, с. 23-26.

Размещено на Allbest.ru