Влияние терапии тестостерона ундеканоатом на течение диабетической нейропатии и качество жизни у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Размещено на http: //www. allbest. ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

14.00.25 - «Фармакология, клиническая фармакология»

Влияние терапии тестостерона ундеканоатом на течение диабетической нейропатии и качество жизни у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Колосова Елена Сергеевна

Москва 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Лобанова Елена Георгиевна

Доктор медицинских наук, профессор Стародубцев Алексей Константинович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медико-стоматологический университет».

Защита состоится «__»______2009 г. в ____ ч. на заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473 г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: г. Москва, ул. Вучетича, д. 10.

Автореферат разослан «__»________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук профессор Ющук Е.Н.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

сахарный диабет терапия тестостерон

Актуальность темы

Проблема дефицита андрогенов у пациентов с сахарным диабетом (СД) типа 2 представляет большой интерес в связи с высокой распространенностью этих состояний. Только в РФ насчитывается около 8 млн. больных сахарным диабетом (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003), а в мире таких пациентов около 200 млн. и их число прогрессивно увеличивается. При этом в многочисленных исследованиях (Baltimore Longitudinal Study of Aging, 1958-2007; New Mexico Aging Process Study, 1979-2003; Massachusetts Male Aging Study, 1987-2004) было продемонстрировано, что дефицит андрогенов среди пациентов, страдающих СД типа 2, встречается намного чаще, чем у здоровых мужчин того же возраста. В процентном соотношении в литературе указывается, что у 33% больных СД типа 2 при обследовании выявлен низкий уровень общего и свободного тестостерона (Dhindsa S, Prabhakar S, Sethi M, Bandyopadhyay A, Chaudhuri A, Dandona P,2004). По данным бразильских ученых распространенность дефицита андрогенов у больных с СД типа 2 ещё выше - у 46% пациентов имеется низкий уровень свободного тестостерона, а у 34% снижен уровень общего тестостерона (Rhoden EL, Ribeiro EP, Teloken C, Souto CA, 2005).

Были сделаны многочисленные попытки выяснить взаимосвязь между дефицитом андрогенов и СД типа 2. В исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial, 1973-1976) было установлено, что низкий уровень тестостерона и глобулина связывающего половые стероиды (ГСПС) является независимым предиктором развития СД типа 2 у мужчин (Steven MH, Jessica S, Michael PS, George DS, Lewis K and MRFIT Research Group, 1996). В одном из исследований была установлена прямая корреляция между содержанием тестостерона сыворотки крови и уровнем гликированного гемоглобина (НbА1с), в то же время не было выявлено зависимости между уровнем тестостерона и уровнем гликемии (Corrales JJ, Burgo RM, Garca-Berrocal B, Almeida M, Alberca I, Gonzalez-Buitrago JM, Orfao A, Miralles JM, 2004). В более ранней работе была выявлена обратная корреляция между концентрацией глюкозы сыворотки крови и уровнем тестостерона (Oh JY, Barret-Connor E, Wedick NM, Wingard DL, 2002; Barret-Connor E, Khaw KT, Yen SSC, 1990).

В настоящее время все больше внимания уделяется вопросам проведения заместительной терапии препаратами тестостерона, в том числе и у пациентов с СД типа 2. Так, в многочисленных исследованиях на небольших группах пациентов было продемонстрировано, что терапия препаратами тестостерона приводит к снижению уровня гликированного гемоглобина, снижению концентрации глюкозы сыворотки крови, уменьшению висцерального ожирения и положительному влиянию на показатели липидного спектра (Kapoor D, Goodwin E, Channer KS, Jones TH, 2006; Rizza RA, 2000; Lee CH, Kuo SW, Hung YJ, Hsieh CH, He CT, Yang TC, Lian WC, Chyi-Fan S, Pei D, 2005; Boyanov MA, Boneva Z, Christov VG, 2003).

Одним из грозных осложнений СД является диабетическая нейропатия (ДН) под которой понимают патологию нервной системы, очевидную клинически или субклинически, которая наблюдается при СД в отсутствии других причин её развития (из заключения Конференции по проблемам диабетической нейропатии, Сан-Антонио, 1988). Частота выявления ДН зависит от методов диагностики. По современным оценкам, клинические проявления ДН наблюдаются примерно у 50% больных СД (Dyck PJ, Lithy WJ, 1995, Гурьева Е.В., 1999).

В лабораторных экспериментах и клинических исследованиях было продемонстрировано положительное влияние тестостерона и его метаболитов на процессы регенерации в периферических нервах, которые объясняются стимуляцией образования миелина, стимуляцией процессов регенерации периферических мотонейронов, антиоксидантным воздействием (Chisu V, Manca P, Lepore G, Gadau S, Zedda M, Farina V, 2006; Gold SM, Voskuhl RR, 2006; Bialek M, Zaremba P, Borowicz KK, Czuczwar SJ, 2004; Jones KJ, Brown TJ, Damaser M, 2001; Magnaghi V, Ballabio M, Gonzalez LC, Leonelli E, Motta M, Melcangi RC, 2004). В эксперименте на лабораторных животных было показано положительное влияние заместительной терапии препаратами тестостерона на течение ДН (Roglio I, Bianchi R, Giatti S, Cavaletti G, Caruso D, Scurati S, Crippa D, Garcia-Segura LM, Camozzi F, Lauria G, Melcangi RC, 2007). В то же время, в доступной литературе исследований, посвященных влиянию заместительной терапии препаратами тестостерона на течение ДН у мужчин с СД типа 2, в настоящее время нет. Это и определило цель настоящего исследования:

Определить влияние терапии тестостерона ундеканоатом на проявления диабетической нейропатии и качество жизни у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность андрогенодефицита у больных сахарным диабетом типа 2, осложненным диабетической нейропатией.

2. Сопоставить проявления диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом типа 2 с клинико-лабораторными проявлениями андрогенодефицита.

3. Изучить влияние терапии тестостерона ундеканоатом на течение периферической и автономной нейропатии у мужчин с сахарным диабетом типа 2.

4. Оценить влияние терапии тестостерона ундеканоатом на клинические проявления андрогенодефицита и качество жизни больных сахарным диабетом типа 2, осложненным диабетической нейропатией.

Научная новизна

Установлено, что распространенность андрогенодефицита у пациентов с сахарным диабетом типа 2, осложненным диабетической нейропатией, значительно превышает распространенность андрогенодефицита у пациентов без диабетической нейропатии и составляет 76,8% и 35,6%, соответственно.

Выявлено, что в группе больных СД типа 2 с клинически и лабораторно подтвержденным андрогенодефицитом имеется достоверно более тяжелое течение ДН, причем более выраженные нарушения касаются как состояния периферической нервной системы, так и состояния автономной нервной системы.

Практическая значимость

Применение тестостерона ундеканоата наряду с традиционной терапией способствует более полному восстановлению сенсомоторных расстройств у больных с периферической ДН. В то же время, каких-либо достоверных различий между традиционной терапией и лечением тестостерона ундеканоатом на течение автономной ДН не отмечено.

Было подтверждено положительное влияние заместистельной терапии тестостерона ундеканоатом на степень компенсации углеводного обмена у пациентов с СД типа 2, осложненным ДН. Так отмечалось достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина, с 6,65% до 6,0% (р=0,04). Показатели гликемии как натощак, так и постпрандиальной достоверно не изменились.

Проведение заместительной терапии тестостерона ундеканоатом способствовало достоверному улучшению показателей качества жизни. В то же время, проведение традиционной терапии ДН не приводило к значительным изменениям качества жизни пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Взаимосвязь андрогенодефицита и течения ДН у мужчин, страдающих СД типа 2.

2. Влияние терапии тестостерона ундеканоатом на течение ДН у больных СД типа 2.

Личный вклад

Соискателем проводилось самостоятельное клиническое обследование и анкетирование пациентов, результаты заносились в специально разработанную клиническую карту. Кроме того, исследователем проводилась интерпретация лабораторных анализов и результатов инструментальных исследований, статистическая обработка полученного материала.

Внедрение в практику

Результаты диссертации внедрены в работу терапевтических отделений ГКБ № 50, в работу эндокринологического и терапевтических отделений ГКБ № 81 Департамента здравоохранения города Москвы, а также в работу кабинета диабетической нейропатии ГКБ № 81 Департамента здравоохранения г. Москвы. Результаты работы используются в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ.

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования были доложены и обсуждены на XXVIII Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2006), а также заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ(Москва, 4 декабря 2008 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в т.ч. 4 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает отечественных и зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 5 рисунками.

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Программа исследования включала 2 фазы.

1 фаза - скрининг мужчин с СД типа 2, выявление пациентов с СД типа 2, осложненным ДН, выявление пациентов с клиническими признаками андрогенодефицита и подтверждение дефицита андрогенов при лабораторном исследовании.

2 фаза - распределение пациентов с СД типа 2, осложненным ДН, и подтвержденным клинически и лабораторно андрогенодефицитом методом «случай-контроль» на две группы для изучения влияния терапии тестостерона ундеканоатом на течение нейропатии и качество жизни пациентов.

Критерии включения в 1 фазу исследования: пациенты мужского пола в возрасте 40-70 лет, достоверный диагноз СД типа 2, удовлетворительный контроль СД (гликемия натощак <6,5 ммоль/л; гликемия постпрандиальная <9,0 ммоль/л; НbА1с<7,0%).

Критериями исключения из 1 фазы исследования стали нестабильная компенсация СД (гликемия натощак >6,5 ммоль/л; гликемия постпрандиальная >9,0 ммоль/л; НbА1с>7,0%), не связанные с СД причины развития нейропатии, врожденные заболевания, сопровождающиеся гипогонадизмом (анорхизм, монорхизм, синдром Клайнфельтера, синдром Каллманна, пангипопитуитаризм), приобретенный первичный гипогонадизм (травмы, облучение), лекарственно обусловленное снижение секреции тестостерона (глюкокортикоиды, антиандрогены, эстрогены), известные заболевания, приводящие к снижению секреции тестостерона (гипотиреоз, гиперпролактинемия, опухоли гипофиза), операции на органах малого таза, анатомические изменения наружных половых органов, наличие самостоятельных тяжелых соматических заболеваний, потенциально ухудшающих качество жизни больных, злоупотребление алкоголем.

Всем пациентам проводили общеклиническое обследование, включавшее сбор жалоб, анамнеза с уточнением давности СД, особенностей терапии, сопутствующие заболевания и их лечение, оценку объективного статуса с определением роста и массы тела, индекса массы тела (ИМТ), обхвата талии и бедер, общий клинический и биохимический анализы крови, регистрация ЭКГ.

Для оценки степени компенсации СД определяли уровень гликемии натощак и через 2 часа после приема пищи, уровень гликированного гемоглобина.

Исследование андрогенного статуса включало клиническое выявление симптомов андрогенодефицита с использованием стандартной международной анкеты «Опросник симптомов старения мужчины» (Aging Males' Symptoms - AMS, Heinemann LAJ, Zimmermann T, Vermeulen A, Thiel C, 1999), который состоит из 17 вопросов, каждый из которых оценивается по 5-балльной шкале. Симптомы дефицита андрогенов считаются невыраженными при количестве баллов 17 - 26, легкими - 27 - 36 баллов, выраженными - 37 - 49 баллов, тяжелыми - более 50 баллов.

Степень нарушения эректильной функции оценивалась с помощью опросника МИЭФ-5 (Международный индекс эректильной функции, укороченный вариант теста, Rosen RC, Riley A, Wagner G et al., 1997). При анализе ответов на вопросы теста количество баллов суммировали, при сумме баллов менее 20 диагностировали эректильную дисфункцию (ЭД): ЭД легкой степени - при сумме 16-20 баллов, средней степени - 11-15 баллов, тяжелую ЭД - 10 и менее баллов.

Для уточнения андрогенного статуса определяли следующие лабораторные параметры: уровень общего тестостерона в сыворотке крови, лютеинизирующего гормона (ЛГ) с целью исключения первичного гипогонадизма, уровень ГСПС методом иммуноферментного анализа в лаборатории ИНВИТРО. Уровень свободного тестостерона определялся с помощью электронного калькулятора, разработанного Fiers T и Kaufman JM (http://issam.ch/freetesto.htm). Гипогонадизм диагностировали при наличии клинических симптомов андрогенодефицита и уровне общего тестостерона ниже 12 нмоль/л и/или уровне свободного тестостерона ниже 225 пмоль/л (рекомендации ISSAM, EAU, 2002). Забор крови производился в утренние часы 8-11 ч - время пика секреции половых гормонов.

Для характеристики выраженности дистальной диабетической нейропатии (ДДП) применяли шкалы количественной оценки симптомов нейропатии. Для анализа субъективных симптомов шкала TSS (Total Symptom Score - шкала общей оценки симптомов периферической нейропатии, Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ et al., 1995) - боль, жжение, онемение и парестезии оценивались в баллах в зависимости от их выраженности и частоты возникновения в течение предшествовавших исследованию 24 часов. Сумма баллов по шкале TSS варьирует в интервале от 0 до 14,64.

Клиническое неврологическое обследование включало определение разных видов чувствительности: вибрационной с помощью градуированного камертона (128 Гц), болевой с помощью иглы с притупленным концом, температурной с помощью тип-терма, тактильной с помощью монофиламента 10 г. Для количественной оценки сенсо-моторной нейропатии использовалась шкала NIS-LL (Neuropathy Impairment Score Low Limbs, Dyck PJ, 1986), согласно которой производилась балльная оценка мышечной силы, сухожильных рефлексов и чувствительности, симптомы оценивались отдельно для правой и левой ноги и выражались общей суммой баллов, а также шкала НДС (Нейропатический Дисфункциональный Счет), разработанный Young MJ в 1986 году и рекомендованный исследовательской группой Neurodiab при Европейской Ассоциации по Изучению Диабета. НДС от 0 до 4 баллов свидетельствует об отсутствии либо наличии у пациента начальных признаков периферической сенсо-моторной нейропатии, от 5 до 13 баллов - умеренно выраженной нейропатии, 14 баллов и более - выраженной нейропатии.

Для оценки состояния вегетативной нервной системы (ВНС) и выявления диабетической автономной нейропатии (ДАН) проводили исследование вегетативного тонуса по таблице Вейна А.М., Соловьева А.Д., кардиоваскулярное тестирование (КВТ). В исследовании применялась стандартная методика проведения пяти КВТ по Ewing: ЧСС-тесты (КRR-дыхательный ,К30:15., КВальсальвы) - для оценки парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, АД-тесты (ортостатическая проба и проба с изометрическим сокращением) - для оценки симпатических влияний. Степень тяжести автономной нейропатии оценивали по классификации D. Ewing (1985).

Во вторую фазу исследования было включено 30 пациентов.

Критерии включения во 2 фазу исследования: пациенты с диабетической нейропатией, а также подтвержденным клинически и лабораторно андрогенодефицитом, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Пациентам было проведено дополнительное обследование: определение вариабельности сердечного ритма (ВСР). Исследование ВСР проводилось на вегетотестере «ВНС-Спектр» фирмы «Нейрософт», Иваново, с использованием программы «Поли-Спектр-Ритм». Применялись методы временного и спектрального анализа.

Для оценки качества жизни пациентов использовался опросник SF-36, включающий 11 вопросов и 36 подвопросов. Расчет показателей качества жизни для каждого пациента проводился до и после лечения по методике, предусмотренной разработчиками опросника SF-36, по 8 доменам:

· физическое функционирование - (Physical Functioning - PF),

· ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием - (Role Physial Functioning - RP),

· телесная боль - (Body pain - BP),

· общее состояние здоровья - (General Health - GH),

· жизненная активность - (Vitality - VT),

· социальное функционирование - (Social Functioning - SF),

· ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием - (Role Emotional - RE),

· психическое здоровье - (Mental Health - MH).

По каждому из показателей пациент получал оценку от 0 до 100%. Домены группируются в два показателя: «физический компонент здоровья» (Physical Health - PHsum) и «психический компонент здоровья» (Mental Health - MHsum), которые рассчитывались с помощью электронного калькулятора (http://www.sf-36.org/).

На втором этапе нашего исследования методом «случай - контроль» 30 пациентов были распределены в две группы пациентов. В первую группу вошло 12 пациентов, во вторую группу вошло 18 пациентов.

Все пациенты наряду со стандартным лечением СД сахароснижающими препаратами получали альфа-липоевую кислоту (Тиогамма, «Wцrwag Pharma GmbH & Co.KG», Германия). Тиогамму вводили внутривенно в дозе 600 мг в 150 мл 0,9 % раствора хлорида натрия один раз в сутки в течение 10 дней, затем применяли внутрь в дозе 600 мг (одна таблетка) утром за полчаса до завтрака в течение месяца.

Пациентам первой группы, которая в дальнейшем будет именоваться группа лечения, также была назначена заместительная гормональная терапия тестостерона ундеканоатом (Небидо, «Bayer Shering Pharma AG», Германия). Вторая группа пациентов будет в дальнейшем именоваться группа контроля.

Тестостерона ундеканоат (Небидо) - препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества, который применяется в виде внутримышечных инъекций по 1000 мг. Согласно существующим рекомендациям (ISSAM, 2002) по применению препарата, между первой и второй инъекциями интервал составляет 6 недель, в дальнейшем интервал между инъекциями составляет 12 недель.

Повторное обследование пациентов группы лечения и группы контроля проводилось через 18 недель (перед третьей инъекцией): общеклиническое обследование, контроль антропометрических параметров (ИМТ, ОТ, ОБ), оценка андрогенного статуса (общий тестостерон, ГСПС, свободный тестостерон, анкеты AMS, МИЭФ-5), исследование неврологического статуса (шкалы TSS, NISLL, определение ВРС, КВТ, осмотр невролога), контроль компенсации сахарного диабета (гликемия натощак и через 2 часа после приема пищи, НbА1с).

Контроль безопасности лечения осуществлялся согласно рекомендациям Американской ассоциации эндокринологов (AACE Guidelines for evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients, 2002) и Американского общества андрологов (AUA Guidelines, 2003): перед назначением лечения и на 12 неделе терапии проводилось УЗИ предстательной железы, определение уровня простатспецифического антигена (ПСА), пальцевое исследование предстательной железы и анкетирование с помощью Международной системы суммарной оценки заболеваний предстательной железы (International prostate symptom score - IPSS).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft Inc., США). Для описания данных, распределение которых не отличалось от нормального, использовали среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD). Для описания данных, распределение которых отличалось от нормального, использовали медиану (Ме), минимальное значение (min), максимальное значение (max), 25-й квартиль (25%) и 75-й квартиль (75%)

Сравнение групп по количественным переменным при нормальном распределении признака выполнялось с использованием t-критерия Стьюдента, при распределении, отличном от нормального - с использованием критерия Вилкоксона (для связанных групп), критерия Манна-Уитни (для несвязанных групп). Для сравнения качественных признаков применяли классический критерий ч2 по Пирсону, ч2 с поправкой Йетса (при абсолютных частотах в четырехпольной таблице < 10) и точный критерий Фишера (при абсолютных частотах < 5). Все статистические тесты выполнялись для двустороннего уровня статистической значимости, р < 0,05.

Полученные результаты и их обсуждение.

Распространенность андрогенодефицита у пациентов с СД типа 2, осложненным ДН.

На первом этапе было обследовано 157 мужчин с СД типа 2. Признаки диабетической нейропатии были выявлены у 112 (71,3%) пациентов, причем у 8 пациентов были выявлены симптомы ДАН по результатам КВТ, а у 104 пациентов ДАН сочеталась с проявлениями периферической сенсо-моторной нейропатии.

Общая характеристика пациентов, включенных в первую фазу исследования, представлена в таблице 1.

Таблица 1 Общая характеристика пациентов, включенных в первую фазу исследования

	Без нейропатии (n=45)	С нейропатиией (n=112)	р
Возраст, лет (M±SD)	49,8±10,5	55,5±8,9	0,034
Длит.диабета, лет (Me[25-75%])	3,5 [2,-5,5]	7 [3-14]	0,009
ИМТ, кг/м2 (Me[25-75%])	28 [26-32]	28 [25-31]	0,94
Гликемия натощак, ммоль/л (Me[25-75%])	6,0 [5,5-6,3]	6,4 [6,1-6,4]	0,048
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л (Me[25-75%])	8 [7,2-8,0]	6,5 [6,3-9,0]	0,74
НbА1с, % (Me[25-75%])	6,8[6,5-6,8]	6,5 [6,2-7,0]	0,77
Терапия сахарного диабета Без медикамент. лечения ПССП Комбинированное лечение Инсулинотерапия	7 (15,5%) 35 (77,8%) 3 (6,7%) 0	0 64 (57,1%) 16 (14,3%) 32 (28,6%)	0,0001 0,0154 0,15 <0,001
Количество пациентов с андрогенодефицитом (%)	16 (35,6%)	86 (76,8%)	<0,001

Возраст пациентов, у которых при обследовании не было выявлено ДН (n=45), оказался достоверно меньше, чем больных, у которых течение СД осложнилось ДН (n=112) - 49,8+10,5 и 55,5+8,9 лет соответственно. Продолжительность заболевания СД оказалась также достоверно меньше в группе пациентов без ДН. В группе пациентов с диабетической нейропатией уровень гликемии натощак оказался достоверно выше.

Таким образом, полученные результаты совпадают с данными литературы. Так, по результатам многоцентрового исследования по контролю и осложнениям сахарного диабета (DCCT, 1983-1993) выявлено пять факторов риска диабетической нейропатии: длительность заболевания, степень гипергликемии, возраст, мужской пол, более высокий рост.

В то же время, достоверных различий уровня постпрандиальной гликемии, а также уровня гликированного гемоглобина между группами выявлено не было. Также не было выявлено значимых различий антропометрических показателей.

По литературным данным частота андрогенодефицита у пациентов с сахарным диабетом значительно превышает таковую у здоровых мужчин того же возраста и колеблется от 33% до 46% в зависимости от методов обследования. В нашем исследовании андрогенодефицит был выявлен у подавляющего большинства пациентов, у которых течение СД осложнилось развитием ДН и значительно превысил показатели в группе пациентов без ДН - 76,8% и 35,6% соответственно.

Таблица 2 Общая характеристика пациентов с СД типа 2, осложненным диабетической нейропатией

	Пациенты с нормальным уровнем тестостерона	Пациенты со сниженным уровнем тестостерона	р
Количество	26 (23,2%)	86 (76,8%)
Возраст, лет (M±SD)	50,6±7,52	54,3±8,41	0,11
Длительность диабета, лет (Me[25-75%])	1-19 лет 5 [2-11]	2-25 лет 7 [4-12]	0,22
Общий тестостерон, нмоль/л (Me[25-75%])	17,4 [14,8-19]	8,5 [5,9-10,4]	<0,001
Свободный тестостерон, пмоль/л (Me[25-75%])	319 [260-347]	127 [94-162]	<0,001
ГСПС, нмоль/л (Me[25-75%])	43,2 [29,7-53,1]	47,7 [26,4-69,9]	0,59
AMS, баллы (Me[25-75%])	27 [22-38]	39[30-44]	0,001
МИЭФ, баллы (Me[25-75%])	20 [16-21]	11[7-18]	<0,001
Гликемия натощак, ммоль/л (Me[25-75%])	6,0 [5,5-6,4]	5,9 [5,5-6,3]	0,82
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л (Me[25-75%])	8,0 [7,2-8,1]	7,25 [6,3-9,0]	0,73
НbА1с, % (Me[25-75%])	6,4 [6,25-6,9]	6,8 [6,3-7,0]	0,68
ИМТ, кг/м2 (Me[25-75%])	28 [26-33]	28 [25-31]	0,5
ДАН (по результатам КВТ): Начальная Несомненная Грубая	11 (42,3%) 10 (38,5%) 5 (19,2%)	16 (18,6%) 8 (9,3%) 62 (72,1%)	0,013 0,0012 <0,001
Периферическая полинейропатия: Начальные признаки Умеренно выраженная Тяжелая	15 (57,7%) 5 (19,2%) 6 (23,1%)	11 (12,8%) 25 (29,1%) 50 (58,1%)	<0,001 0,45 0,0036

Как уже было сказано, из 112 пациентов с СД типа 2, осложненным ДН, клинические и лабораторные признаки андрогенодефицита выявлены у 86 пациентов, что составило 76,8%. Пациенты с признаками андрогенодефицита и без него были сопоставимы по возрасту, длительности сахарного диабета, антропометрическим показателям, степени компенсации углеводного обмена. Однако у пациентов с андрогенодефицитом течение ДН было достоверно тяжелее. Так, в группе пациентов с андрогенодефицитом было статистически больше пациентов с тяжелыми формами нейропатии, причем это наблюдалось как в отношении ДАН, так и в отношении периферической нейропатии. Сравнительная характеристика пациентов двух групп представлена в таблице 2.

Таким образом, можно говорить о негативном влиянии андрогенодефицита на течение ДН.

Изучение влияния заместистельной терапии тестостерона ундеканоатом на течение ДН.

На втором этапе исследования была проведена оценка влияния заместительной гормональной терапии тестостерона ундеканоатом (Небидо) на течение ДН. На момент включения в исследование группы были сопоставимы по основным анализируемым показателям (табл. 3).

Таблица 3 Основные исходные характеристики пациентов, включенных во вторую фазу исследования

Параметры	Группа лечения (n=12)	Группа контроля (n=18)	р
Возраст, лет (M±SD)	55,7+5,28	55,4+8,26	0,91
Давность СД, лет (Me[25-75%])	5 [2-10]	8 [5-11]	0,26
ИМТ, кг/м2	35 [33-39]	31 [30-32]	0,08
Общий Т, нмоль/л (Me[25-75%])	5,7 [5,4-6,7]	7,4 [5,9-8,1]	0,17
Своб.Т, пмоль/л (Me[25-75%])	113,5 [87-141]	131 [118-160]	0,19
ГСПС, нмоль/л (Me[25-75%])	37,65 [26,4-50,6]	30,8 [22,7-80,4]	0,64
НвА1с, % (Me[25-75%])	6,65 [6,0-6,8]	6,5 [6,3-6,8]	0,86
Гликемия натощак, ммоль/л (Me[25-75%])	6,05 [5,9-6,4]	5,9 [5,8-6,2]	0,78
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л (Me[25-75%])	8,2 [7,9-8,4]	7,9 [7,2-8,0]	0,09
TSS, баллы (Me[25-75%])	7,32 [5,99-8,65]	7,99 [7,66-8,33]	0,66
NISLL, баллы (Me[25-75%])	11 [8-24]	18 [10-20]	0,67

Как в группе лечения, так и в группе контроля до начала терапии отмечались выраженные признаки дистальной симметричной сенсо-моторной нейропатии.

На фоне проведенного лечения в обеих группах достоверно уменьшились как субъективные проявления, так и объективные симптомы периферической нейропатии (табл. 4). Так, медиана среднего балла по шкале TSS в группе лечения снизилась с 7,32 до 2,67 (р=0,03), а в группе контроля с 7,99 до 5,33 (р=0,043). Медиана среднего балла по шкале NISLL в группе лечения уменьшилась с 11 до 5,75 (р=0,028), в группе контроля с 18 до 14,5 (р=0,043)

Таблица 4 Динамика клинических проявлений периферической нейропатии (Me [25%-75%])

	Группа лечения (n=12)	Группа контроля (n=18)
	До лечения	После лечения	р	До лечения	После лечения	р
TSS, баллы	7,32 [5,99-8,65]	2,67 [2-3,66]	0,03	7,99 [7,66-8,33]	5,33 [5,33-5,66]	0,043
NISLL, баллы	11 [8-24]	5,75 [4,5-16,5]	0,028	18 [10-20]	14,5 [8-15,5]	0,043

Необходимо отметить, что в группе лечения отмечалось достоверно более значимое снижение показателей (рис.1).

Рисунок 1 Динамика показателей периферической диабетической нейропатии

Таким образом, применение тестостерона ундеканоата наряду с традиционной терапией способствует более полному восстановлению сенсомоторных расстройств у больных с периферической ДН.

Исходная ВСР характеризовалась снижением как симпатического, так и парасимпатического компонента спектра сердечного ритма. После проведенного лечения произошли существенные изменения показателей ВСР, как в группе лечения, так и в группе контроля (табл. 5).

Таблица 5 Динамика показателей ВСР (Me [25%-75%])

	Группа лечения (n=12)	Группа контроля (n=18)
	До лечения	После лечения	р	До лечения	После лечения	р
RRNN,мс	700,5 [570-771]	857,5 [768-871]	0,0004	790,5 [671-812]	900,5 [875-994,5]	0,0004
SDNN,мс	28,5 [26-29]	36,5 [33-39]	0,0005	18,5 [15-29,5]	30 [24,5-35,5]	0,0005
ТР, мс2	875,5 [730-1317]	1208,5 [1039-1568]	0,0003	797 [536,4-940]	1205 [864-1252]	0,0003
VLF, мс2	281 [170-369]	405 [345-462]	0,0003	347 [239-513]	489 [308-670]	0,0003
LF, мс2	315,5 [299-547]	416 [368-624]	0,0004	229 [134,4-330]	345 [265-420]	0,0004
HF, мс2	199,5 [140-387]	336 [260-480]	0,0003	171 [83-254]	289 [247-356]	0,0003
LF/HF	1,5 [1,36-2,28]	1,43 [1,2-1,59]	0,01	1,42 [0,92-2,1]	1,25 [0,98-1,62]	0,01

При анализе динамики временных характеристик ВСР отмечено увеличение RRNN, что свидетельствует о возрастании доли парасимпатических влияний в регуляции сердечного ритма.

При анализе частотных характеристик ВСР отмечено, что на фоне проводимой терапии увеличилась общая мощность спектра (ТР), доля высокочастотного (HF) и низкочастотного (LF) компонентов, а соотношение LF/HF увеличилось в сторону преобладания тонуса парасимпатической нервной системы, но осталось в пределах нормальных значений. Достоверных различий между группами не отмечалось ни до лечения, ни после.

В ряде небольших открытых исследований, проведенных зарубежными авторами, было продемонстрировано, что заместительная терапия препаратами тестостерона улучшает контроль СД типа 2.

Так, было отмечено достоверное снижение уровня глюкозы натощак, уровня гликированного гемоглобина, снижение инсулинорезистентности.

В нашем исследовании в группе лечения было отмечено достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина, с 6,65% до 6,0% (р=0,04). Показатели гликемии как натощак, так и постпрандиальной достоверно не изменились в обеих группах пациентов (табл. 6)

Таблица 6 Динамика показателей углеводного обмена (Me [25%-75%])

	Группа лечения (n=12)	Группа контроля (n=18)
	До лечения	После лечения	р	До лечения	После лечения	р
Гликемия натощак, ммоль/л	6,05 [5,9-6,4]	6,0 [5,4-6,2]	0,46	5,9 [5,8-6,2]	6,3 [5,9-6,3]	0,55
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л	8,2 [7,9-8,4]	8,05 [7,9-8,2]	0,21	7,9 [7,2-8,0]	7,9 [7,7-8,1]	0,26
НвА1с, %	6,65 [6,0-6,8]	6,0 [5,9-6,1]	0,04	6,5 [6,3-6,8]	6,4 [6.4-6,5]	0,26

Известно, что низкий уровень тестостерона ассоциирован с избыточной массой тела. Многочисленные проспективные исследования продемонстрировали нормализацию антропометрических показателей у пациентов с ожирением на фоне заместительной терапии препаратами тестостерона.

В нашем исследование в группе лечения отмечалось лишь достоверное уменьшение обхвата бедер со 111 [110-126] см до 106 [103-114] см (р=0,028), в то время как остальные антропометрические параметры не изменились. В группе контроля также не было выявлено каких-либо значимых изменений антропометрических показателей. Вероятно, это связано с небольшой продолжительностью наблюдения.

К 18-й неделе лечения уровень общего тестостерона в группе лечения достоверно увеличился с 5,7 [5,4-6,7] до 12,85 [11,0-14,5] нмоль/л, свободного - с 113,5 [87-141] до 339,5 [242-283] пмоль/л. При этом 10 пациентов (83,3%) достигли эугонадного состояния - концентрации общего и свободного тестостерона достигли нормальных значений (табл. 7).

Таблица 7 Динамика уровней тестостерона и ГСПС (Me [25%-75%])

	Группа лечения (n=12)	Группа контроля (n=18)
	До лечения	После лечения	р	До лечения	После лечения	р
Общий Т, нмоль/л	5,7 [5,4-6,7]	12,85 [11-14,5]	0,028	7,4 [5,9-8,1]	7,5 [5,9-7,9]	0,21
ГСПС, нмоль/л (Me[25-75%])	37,65 [26,4-50,6]	22,95 [16,2-29,1]	0,35	30,8 [22,7-80,4]	35,8 [28,5-68,9]	0,41
Своб. Т, пмоль/л (Me[25-75%])	113,5 [87-141]	339,5 [242-283]	0,027	131 [118-160]	127 [78-145]	0,15

В группе контроля содержание тестостерона достоверно не изменилось. Уровень ГСПС как в группе лечения, так и в группе контроля также не изменился, оставаясь в пределах нормы.

Восстановление нормального уровня тестостерона сопровождалось уменьшением клинических проявлений андрогенодефицита и улучшением показателей эректильной функции в группе лечения (табл. 8). Так, медиана среднего балла по шкале AMS составила до лечения 43,5 балла, что соответствует выраженным клиническим проявлениям андрогенодефицита, а через 18 недель от начала лечения снизилась до 30 баллов, что соответствует «легким» симптомам андрогенодефицита.

Таблица 8 Динамика клинических симптомов андрогенного дефицита и ЭД (Me [25%-75%])

	Группа лечения (n=12)	Группа контроля (n=18)
	До лечения	После лечения	р	До лечения	После лечения	р
AMS, баллы	43,5 [34-60]	30 [28-35]	0,040	39 [38-51]	42 [40-48]	0,78
МИЭФ, баллы	9,5 [9-10]	17,5 [13-18]	0,041	13 [8-14]	10 [9-15]	0,24

Аналогичная динамика на фоне терапии тестостерона ундеканоатом наблюдалась и в отношении эректильной функции. Так, медиана среднего балла по шкале МИЭФ-5 статистически достоверно увеличилась с 9.5 до 17,5 баллов.

В группе контроля показатели, характеризующие клиническое течение андрогенного дефицита и ЭД, достоверно не изменились (табл.8).

Нормальная эректильная функция и отсутствие клинических проявлений андрогенного дефицита, безусловно, являются одними из определяющих моментов качества жизни мужчины. Однако на сегодняшний день для получения сопоставимых данных и их дальнейшего анализа в клинической практике все большее значение приобретает специальные стандартизированные опросники качества жизни.

В нашем исследовании был использован опросник SF-36, который характеризует психосоциальные и физические аспекты качества жизни.

Таблица 9 Динамика показателей качества жизни (Me [25%-75%])

	Группа лечения (n=12)	Группа контроля (n=18)
	До лечения	После лечения	р	До лечения	После лечения	р
РF	75 [60-80]	87,5 [85-90]	0,027	65 [55-70]	57,5 [52,5-67,5]	0,09
RP	25 [0-50]	75 [50-75]	0,043	50 [12,5-50]	25 [25-50]	0,31
BP	51 [41-84]	63 [43-100]	0,046	56,5 [46-62]	52 [51-62]	0,33
GH	44,5 [40-55]	48,5 [40-72]	0,58	43,5 [40-47,5]	41,2 [35-44,1]	0,33
VT	60 [45-65]	62,5 [55-70]	0,34	42,5 [37,5-50]	40 [32,5-42,5]	0,2
SF	50 [50-62,5]	62,5 [55-70]	0,0035	50 [50-56,25]	50 [50-56,25]
RE	16,65 [0-66,7]	100 [66,7-100]	0,0029	66,7 [33,3-66,7]	63,8 [44,6-66,7]	0,2
MH	66 [64-68]	72 [68-76]	0,0022	50 [46-62]	54 [52-60]	0,38
PHsum	41,9 [38-48,1]	46,35 [44,2-50,9]	0,0035	43,05 [35,9-46,85]	41,25 [40,4-44,05]	0,86
MHsum	39,15 [37,7-41,2]	48,4 [46,2-49,7]	0,0035	40,25 [35,45-42,8]	38,46 [34,1-41,2]	0,9

На фоне восстановления нормального уровня тестостерона в группе лечения отмечалось достоверное улучшение показателей качества жизни за исключением «Общее состояние здоровья» - GH и «жизненная активность» - VT. Была отмечена лишь тенденция к возрастанию этих параметров.

Тем не менее, суммарные индексы, которые отражают физический и психический компоненты здоровья достоверно выросли (р=0,0035).

Как видно из таблицы 9 параметры качества жизни в группе контроля достоверно не изменились.

При проведении заместительной терапии препаратами тестостерона чрезвычайно важным является вопрос контроля безопасности лечения в плане развития рака предстательной железы. В нашем исследовании контроль безопасности лечения осуществлялся согласно рекомендациям Американской ассоциации эндокринологов (AACE Guidelines for evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients, 2002) и Американского общества андрологов (AUA Guidelines, 2003).

Как показали результаты исследования, заместистельная терапия тестостерона ундеканоатом не сопровождалась статистически значимым изменением уровня ПСА и показателей по шкале IPSS.

ВЫВОДЫ

1. Встречаемость андрогенодефицита (уровень тестостерона общего менее 12 нмоль/л, свободного -225 пмоль/л) у мужчин с СД типа 2, осложненным диабетической нейропатией, составляет 76,8%, что достоверно раза чаще, чем при отсутствии нейропатии.

2. При наличии андрогенного дефицита отмечается более тяжелое течение как сенсо-моторной, так и вегетативной диабетической полинейропатии, чем при нормальном уровне тестостерона.

3. Через 18 недель после начала заместительной терапии ундеканоатом тестостерона на фоне нормализовавшихся уровней общего и свободного тестостерона сыворотки крови (12,85 [11,0-14,5] нмоль/л, 339,5 [242-283] пмоль/л, соответственно) наблюдается уменьшение выраженности клинических проявлений андрогенного дефицита, включая эректильную дисфункцию, и качества жизни пациентов.

4. Добавление ундеканоата тестостерона к общепринятой метаболической терапии диабетической полиневропатии приводит к повышению эффективности лечения, что выражается более значительным регрессированием проявлений сенсорно-моторной нейропатии (по шкалам TSS, NISLL).

5. Положительное влияние ундеканоата тестостерона на течение сенсорно-моторной полинейропатии позволяет утверждать, что андрогенный дефицит, возникающий при сахарном диабете типа 2, служит одним из причинных факторов развития диабетической полинейропатии.

6. Заместительная терапия ундеканоатом тестостерона на протяжении 18 недель хорошо переносились больными и не приводили к развитию осложнений (болей в месте инъекций, кожных высыпаний и зуда, изменений предстательной железы, а так же изменений показателей гемодинамики).

Практические рекомендации

1. Высокая частота встречаемости андрогенодефицита у мужчин с СД типа 2, в особенности осложненном диабетической нейропатей, а также доказательства тесной взаимосвязи клинико-лабораторных проявлений андрогенодефицита с более тяжелым поражением нервной системы диктует необходимость выявления андрогенодефицита у данной категории больных.

2. При выявлении андрогенодефицита у пациентов с СД типа 2, осложненным диабетической нейропатией, необходимо назначать заместительную гормональную терапию препаратами тестостерона, поскольку коррекция андрогенодефицита способствует улучшению эректильной функции, качества жизни.

3. У пациентов с СД типа 2, осложненным диабетической нейропатией, и андрогенодефицитом необходимо назначение заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона наряду с традиционной терапией диабетической нейропатии, поскольку такое лечение приводит к более выраженному уменьшению проявлений периферической диабетической нейропатии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Верткин А.Л., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С., Аринина Е.Н., Удовенко Е.В., Кондрашкина О.В. Информированность врачей различных специальностей об эректильной дисфункции, эпидемиология, методы коррекции в общесоматической практике. // Медицинский форум «Здоровый мир»: Сборник трудов. - Ростов-на-Дону, 2005. - С.51 - 52.

2. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Андрогенный дефицит у мужчин с терапевтической патологией. // Медицинский форум «Здоровый мир»: Сборник трудов. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 54.

3. Хайбуллина Э.Т., Полупанова Ю.С., Колосова Е.С., Аринина Е.Н. Роль дефицита андрогенов в патогенезе эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом. // Международный медицинский журнал. - 2005. - Т.11. - №4. - С. 38 - 41.

4. Аринина Е.Н., Колосова Е.С., Моргунов Л.Ю. Кардиоваскулярная патология и дефицит андрогенов. // Терапевт. - 2006. - №4. - С.53 - 60.

5. Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Кондрашкина О.В. Тестостерон и неэндокринная патология. // Терапевт. - 2006. - №6. - С. 69 - 74.

6. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Дефицит тестостерона и соматическая патология. // Лечащий врач. - 2006. - №10. - 34 - 41.

7. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Моргунов Л.Ю., Калинченко С.Ю., Кривцова Е.В., Колосова Е.С. Метаболический синдром у мужчин: реальные взаимосвязи и рациональные подходы к фармакотерапии. // Фарматека. - 2006. - №17 (132). - С. 43 - 47.

8. Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Влияние тестостерона ундеканоата на факторы кардиоваскулярного риска и качество жизни у мужчин с андрогенным дефицитом. // Труды XXIX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ. - Москва, 2007.- С. 19 - 21.

9. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Моргунов Л.Ю., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С. Сексуальное здоровье кардиопациента: новые представления и реальная помощь. // Медицинский совет. - 2007. - №1. - С. 36 - 39.

10. Вёрткин А.Л., Наумов А.В., Моргунов Л.Ю., Калинченко С.Ю., Кривцова Е.В., Аринина Е.Н., Колосова Е.С., ПолупановаЮ.С. Влияние тестостерона ундеканоата на факторы кардиоваскулярного риска у мужчин с метаболически синдромом. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 5. - С. 68- 75.

11. Вёрткин А.Л., Зорина С.А., Новикова И.М., Зимин О.Н., Наумов А.В., Любшина О.В., Кривцова Е.В., Колосова Е.С., Микоберидзе Э.Н., Цагурия К.Г. Эффективность и безопасность метаболической фармакотерапии эректильной дисфункции у больных диабетической нейропатией. // Consilium Medicum. - 2008. - том 10. - № 4. - С. 52- 57.

12. Вёрткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Кондрашкина О.В., Кривцова Е.В., Колосова Е.С., Ермачек Е.А., Зимин О.Н., Пак А.Д., Констанов Г.Д. О «бедном» мужчине замолвите слово. // Consilium Medicum. - 2008. - Т.10. - № 4. - С. 36 - 44.

13. Моргунов Л.Ю., Кривцова Е.В., Колосова Е.С., Наумов А.В., Аринина Е.Н., Журавлева О.С., Халваши Р.З., Зимин О.Н. Мужское здоровье, часть 1. // Терапевт. - 2008. - №1. - С. 9 - 25.

14. Вёрткин А.Л., Адонина Е.В., Колосова Е.С., Зимин О.Н., Халваши Р.З., Долаберидзе Д.З., Ибрагимова Л.М., Наумов А.В., Иванов В.С. Мужское здоровье: вопросы инволюции и революционные решения. // Терапевт. - 2008. - №4. - С. 20 - 42.

15. Аринина Е.Н., Скотников А.С., Мекаберидзе Э.Н., Пак А.Д., Кривцова Е.В., Колосова Е.С. Качество жизни мужчины: не только эректильная функция. // Терапевт. - 2008. - №4. - С. 45 - 49.

16. Вёрткин А.Л., Тополянский А.В., Руденко Л.В., Колосова Е.С., Моргунов Л.Ю., Полупанова Ю.С. Андрогенотерапия: взгляд клинического фармаколога. // Терапевт. - 2008. - №4. - С. 50 - 56.

17. Вёрткин А.Л., Аринина Е.Н., Колосова Е.С., Уряднова М.Н., Аристархова О.Ю. Гендерные подходы к лечению сердечно-сосудистой патологии: мужчина в центре внимания. // Русский медицинский журнал, спец. выпуск. - 2008. - С. 17 - 20.

18. Моргунов Л.Ю., Наумов А.В., Зимин О.Н., Кривцова Е.В., Колосова Е.С. Дефицит андрогенов и ассоциированная с ним патология в общесоматической практике. // Терапевт. - 2008. - №5. - С. 34 - 54.

19. Vertkin A.L., Arinina E.N., Kolosova E.S., Polupanova Y.S. Clinical consequences of hypogonadism in non-gonadal disease (Клинические проявления гипогонадизма при неэндокринных заболеваниях). // The Aging Male. - 2006. - Vol.9. - №1. - P. 57.

Размещено на Allbest.ru

...