Хирургические подходы к лечению сепсиса с точки зрения лимфатического патогенеза

Суперлимф вводили аппликационно в полость вскрытого гнойника и в края раны инъекционно. Перевязка с введением препарата производилась в 1-е, 2-е сутки, а затем повторялись на 7-й день. Если рана к 14 и 21-м суткам не заживала, то введение препарата проводилось и в эти дни. Основной механизм действия суперлимфа связан с активацией клеток фагоцитарного ряда, фибробластов и усилением взаимодействий между этими клеточными элементами. Препарат стимулирует фагоцитоз макрофагов и нейтрофилов, выработку ими активных форм кислорода и азота, продукцию клетками собственных цитокинов, регулирует их миграцию, активирует противоопухолевую цитотоксичность и способствует гибели внутриклеточных паразитов. В тоже время суперлимф регулирует функциональную активность фибробластов, синтез ими коллагена и гликозаминогликанов.

С целью исследования действия суперлимфа на эндотелий лимфатических капилляров мы провели эксперимент.

Материал и методы эксперимента. Для эксперимента были использованы 20 белых крыс, разделенных на три группы. Первая группа - интактная (4 животных), вторая - 8 животных - приём суперлимфа в течение 14 дней, третья группа - 8 животных - лечение суперлимфом в течение 28 дней. Суперлимф (50 мг) давали животным раз в день в период перевязки из расчета дозы, применяемой в клинике на кг веса больного (75-80 кг).

Экспериментальным животным (зрелым, нелинейным белым крысам Wistar, массой до 200 грамм) суперлимф вводили в расчете 0,75 мг на 100 грамм веса животного.

В качестве области исследования были использованы лимфатические сосуды надкостницы и фасцикулярных футляров мышц голени и бедра с плоскостной геометрией лимфатических сетей, что облегчало задачу исследования элементов регенерации эндотелиальных клеток и проведение морфометрии.

Экспериментальных животных подвергали эфтаназии с помощью передозировки наркотического вещества (нембутала) через 1, 3, 7, 14 и 28 суток применения суперлимфа, как при 14-, так и при 28-дневном назначении препарата.

Исследование лимфатического русла париетальной брюшины проводили на гистологических препаратах. Для этого кусочки брюшины импрегнировали нитратом серебра по В.В. Куприянову, а для получения данных о делении эндотелиальных клеток их окрашивали моноклональными антителами (МКА) типа PCNA, которые реагируют с белком циклином, что доказывает потенцию клеток к делению.

Для получения общей картины лимфатического русла надкостницы и фасцикулярных футляров мышц голени применили классический метод лимфологии - сканирующую электронную микроскопию коррозионных препаратов.

Пролиферативную активность эндотелия лимфатических микро-сосудов учитывали по количеству клеток, окрашенных моноклональными антителами, в не менее чем 30 полях зрения одного препарата, в абсолютных единицах измерения. Кроме того, часть препаратов для визуализации фигур митоза окрашивали железным гематоксилином Вейгерта или обрабатывали для последующего изучения с помощью сканирующей электронной микроскопии

Обсуждение и результаты эксперимента. С помощью световой микроскопии на препаратах из первичного очага сепсиса кровеносных микрососудов наблюдали различные элементы лимфатического русла: лимфатические капилляры, создающие новые лимфатические капилляры и сети. После 14 и 28 дней на контуре лимфатических капилляров наблюдали единичные “почки” с группировкой ядер эндотелиоцитов, которые при окраске МКА показывали способность к митозу (рис. 1).



Рис. 1. Формирование цитоплазматических выростов на 14-28-е сутки после применения суперлимфа показаны стрелкой

На вершинах отростков лимфокапилляров - обилие ядер эндотелиоцитов в первичном септическом очаге. Импрегнация нитратом серебра по В.В. Куприянову, х 280

Плотность лимфатического русла определялась в единице объема в % (в поле зрения при стандартном увеличении, х160).

По сравнению с контролем (36,81%) на 14-е сутки после 2-недельного курса суперлимфом плотность лимфатического русла увеличилась на (63%), что признано по критерию Уилкоксона достоверным (p=0,01). После 4-недельного применения суперлимфа плотность лимфатического русла достоверно увеличивалась на 88% к 28 суткам, и максимальные значения составили 69,11% (p<0,02).

Таким образом, плотность лимфатического русла при примене-нии суперлимфа постоянно увеличивается, что обуславливает рост объема резорбции жидкости из тканей. На препаратах была заметна тенденция к ремоделированию лимфатических сетей путем создания анастомозов между образующимися “почками” противоположных капилляров. После 14-дневного курса лечения суперлимфом и особенно после 28-дневного курса было выявлено значительное нарастание “почкования” эндотелиоцитов лимфатических капилляров как замкнутого, так и сетевого типа (рис. 1).

Скопление ядер указывало на бурную митотическую активность, а при действии МКА во всех указанных регионах выявили потенцию клеток к пролиферации. Пролиферативная активность после 14 дневного применения достоверно изменялась равномерно в сторону увеличения митотической активности эндотелиоцитов лимфатических капилляров от 3,110,21 в первые сутки приема до 6,170,44 на 14 сутки и 8,141,56 на 28 сутки использования суперлимфа. После 28 дневного применения суперлимфа наблюдалась бурная и более продолжительная пролиферативная активность эндотелия уже с первых суток исследования с увеличением значений относительно интактных животных более чем в два раза. К третьим суткам пролиферативную активность достигла максимума, превышая данные интактной группы в 2 раза. Максимальная активность составила 8,141,56 и была отмечена на 28 сутки, а на 14 сутки исследования пролиферативная активность составляла 6,170,44.

Таким образом, проведение курса лечения суперлимфом у экспериментальных животных активизирует пролиферацию эндотелия, что способствует неоангиогенезу путем почкования, ремоделированию, анастомозированию, образованию новых капиллярных лимфатических сетей и в конечном итоге приводит к нормализации резорбционной площади инициального отдела лимфатической системы и тем самым - к выраженной стимуляции резорбционной функции лимфатической системы.

Таким образом, в эксперименте доказано, что суперлимф обладает значимым клиническим эффектом у больных сепсисом, воздействуя на лимфатические капилляры в первичном очаге заболевания.

Санационные релапаратомии при абдоминальном сепсисе с контролем морфологических изменений

У 21 больного в основной группе санационные релапаротомии мы проводили с учетом динамического морфометрического контроля изменений большого сальника с использованием интраоперационных экспресс-биопсию. Способ повторной экспресс-диагностики морфологических изменений большого сальника при абдоминальном сепсисе с использованием морфометрического метода позволяет выявить изменение соотношения полиморфно-ядерных лейкоцитов : макрофагов : лимфоцитов в сторону уменьшения полиморфно-ядерных лейкоцитов, что говорит о стихании воспалительных явлений в брюшной полости.

Прогноз включал в себя определение промежутков времени между последующими санациями, метода санации, количества санаций. Программированная санация брюшной полости производилось в следующем режиме: первичная операция, через 24, 48 и 96 часов - санационные релапаротомии.

Мы считаем, что показанием к программированным санациям брюшной полости являются выраженная сосудистая реакция, превалирование полиморфно-ядерных лейкоцитов над макрофагами и лимфоцитами в ткани большого сальника и при семенном индексе токсичности крови, равном 35%.

Основанием для прекращения дальнейшего проведения санациионных релапаротомий является выравнивание в большом сальнике соотношения объемных долей полиморфно-ядерных лейкоцитов, макрофагов и лимфоцитов, в среднем до уровня, равного 4 : 2 : 1, и повышение уровня семенного индекса токсичности крови до 45%.

Из 21 у 10 больных санационная релапаротомия выполнялась трижды, 5 больным - 4 раза и 6 больным - 5 и одному больному - 8.

Патогенетически обоснованное лечение лимфангита и лимфаденита

Токсическое угнетение функции лимфоузлов подавляет иммунитет и определяет тяжесть течения и исход сепсиса. Пациенты с тяжелым сепсисом имеют высокий риск летального исхода.

Системное воспаление, гиперкоагуляция и нарушение фибринолиза являются ключевыми компонентами нарушения гомеостаза у пациентов с тяжелым сепсисом. Роль лимфатической системы при сепсисе определена как ведущая в триггерном механизме запуска эндотоксикоза. Обоснована в эксперименте и подтверждена в клинике необходимость лечебной помощи в усилении барьерной и иммунологической функции лимфатической системы.

Антибактериальная терапия является важнейшей составной частью приоритетных методов лечения больных хирургическим сепсисом. Наиболее целесообразным способом введения антибиотиков при сепсисе мы считаем эндолимфатический. Все больные основной группы лимфогенно получали комплексную лекарственную терапию. Она включала в себя антибиотики фторхинолоного ряда, аминогликозиды II-III генерации и метрогил.

Основной идеей эндолимфатической терапии является создание высокой концентрации применяемого препарата непосредственно в лимфе. Сущность прямой эндолимфатической терапии заключается в катетеризации лимфатического сосуда.

Обоснование внутрилимфатического введения лекарственных препаратов

На основании классических исследований Р.Т. Панченкова (1978), И.В. Яремы (1979), Ю.Е. Выренкова (1981), свидетельствующих о том, что в лимфе не удерживаются антибиотики при традиционных способах введения, так как они являются кристаллоидами и введенные в кровеносное русло не проникают через гемо-лимфатический барьер, установлено, что микробы могут существовать в лимфатической системе в благоприятных условиях. Следовательно, наиболее эффективным путем введения антибактериальных препаратов для уничтожения микроорганизмов в самой лимфатической системе в области септического инфильтрата, лимфососудов, лимфоузлов и центральной лимфы может быть эндолимфатический.

Основными транспортерами антибиотика в очаг воспаления являются лимфоциты, которые способны адсорбировать на своей поверхности до 50% антибиотика, находящегося в лимфатическом узле. При этом концентрация антибиотика на лимфоцитах в 10 раз выше, чем в жидкой части лимфы и крови (Лохвицкий С.В., 1986). Все больные 1-й группы (45 чел.), кроме вышеуказанных мероприятий, были подвергнуты катетеризации периферических коллекторных лимфатических сосудов конечностей. В зависимости от локализации источника перитонита, распространенности воспалительного процесса и возникших осложнений, катетеризовались лимфососуды на ноге со стороны поражения или на обеих ногах.

Учитывая распространенность воспалительного процесса при сепсисе и поражение лимфатической системы, особенно лимфоузлов, ведущее к снижению их защитной функции, следует, что подведение антибиотиков к лимфоузлам при перитоните становится необходимостью. Исходя из этого, комплексное лечение больных сепсисом мы дополнили эндолимфатической терапией.

Насыщенные антибиотиком лимфоциты при эндолимфатическом введении из лимфатической системы поступают в кровяное русло через грудной лимфатический проток или путем межклеточного диапедеза между эндотелиальными клетками посткапиллярных венул, а затем мигрируют в патологический очаг, обеспечивая в нем достаточную концентрации препарата.

В лимфоузлы, являющиеся региональными по отношению к локусу воспаления, антибиотик доставляется кровью, рециркулирующими лимфоцитами и лимфоцитами, присутствующими в зоне воспаления. Это объясняет высокую эффективность лимфатических методов введения антибиотиков пациентам сепсисом, у которых очаг воспаления располагается вне прямого тока лимфы.

Проведенное в эксперименте сравнительное изучение фармакокинетики тиенама на 24 беспородных собаках, весом от 8,7 до 15,3 кг, самцах, в тазовых, паховых лимфоузлах, клетчатке малого таза, крови и лимфе (в дозе 6 мг/кг при внутривенном и эндолимфатическом способах введения) свидетельствовало, что при эндолимфатическом введении препарата концентрация тиенама в тазовых лимфоузлах - в 15 раз, в клетчатке малого таза - в 61 раз, крови - в 3,8 раза, лимфе - в 29,2 раза выше, чем при внутривенном способе введения.

Следовательно, в клинической практике при эндолимфатическом способе введения можно достигнуть значительно большей концентрации тиенама в тазовых лимфатических узлах, клетчатке малого таза, крови и лимфе, чем при внутривенном введении. Преимуществом этого антибиотика является то, что он обладает очень широким антибактериальным спектром, включая практически все патогенные микроорганизмы.

Помимо тиенама нами был использован метронидазол. Экспериментальная часть работы позволила доказать, что эндолимфатическое введение метронидазола сопровождается достижением через 1 час после введения концентрации в лимфе 688,7 мкг/мл, снижаясь к 24 часам только до половины, составляя 321,2 мкг/мл. Затем концентрация антибиотика сохранялась в пределах терапевтической (рабочей) до 60 (5,3 мкг/мл) и даже 72 (2,1 мкг/мл) часов. Кривая концентрации метронидазола в сыворотке крови повторяла таковую в лимфе, правда, была на несколько порядков ниже. Проведя сравнение с внутривенным способом введения метронидазола, можно констатировать факт весьма незначительного присутствия метронидазола в лимфе.

Еще более интересные результаты получены при исследовании лимфатических узлов. Конечно, в первые 6 часов наиболее высокая концентрация метронидазола была обнаружена в подчелюстных лимфатических узлах (53,2 мкг/г). Концентрацию метронидазола определяли методом диффузии в агар с использованием в качестве тест-культуры микроба Bacillus subtilis штамм АТТС 6633.

Анализ проведенных клинических и лабораторных исследований 121 больных группы сравнения и данных фармакокинетики тиенама и метронидазола позволил на научной основе подойти к разработке эндолимфатического лечения сепсиса.

Исходя из вышеизложенного, целесообразно проводить эндолимфатическую терапию тиенамом и метронидазолом. Количество и сроки проведения эндолимфатической антибактериальной терапии определяли у каждого больного индивидуально, что зависело от характера основного заболевания, его формы, клинического течения. Эндолимфатическая терапия выполнялась 5 раз 23 больным, 6 раз - 35 больным, 7 раз - 44 больным, 8 раз - 18 больным сепсисом. При проведении эндолимфатической лекарственной терапии особое значение приобретает сам механизм введения. Ручной способ введения позволяет максимально насытить лимфатический узел препаратом. При использовании механических инъекторов (мед-ленная скорость введения) антибиотик в основном проходит по короткому (прямому) через краевой синус. При быстром введении (ручном способе препарат проходит через промежуточные корковые и мозговые синусы пути (непрямой медленный путь тока лимфы). Именно при последнем способе введения создаются наиболее благо-приятные условия для депонирования препарата в лимфоузле.

Спазм в микрососудистом русле, замедление тока крови и обменных процессов, накопление кислых продуктов нарушенного метаболизма и клеточных ядер в интерстиции приводят к развитию в микрорегионе гипоксии и ацидоза и, как следствие этого, к дилатации прекапиллярных сфинктерных механизмов. Снижение скорости кровотока в регионе, выход жидкости за пределы сосудистого русла способствует возрастанию вязкости крови и активируют адгезию и агрегацию форменных элементов крови, приводит к сладжеобразованию, наиболее выраженному в дистальных, предвенулярных и венулярпых отделах микротромбозу.

Это побудило нас применять в комплексе лечения эндолимфатическое введение антикоагуляционного препарата - фраксипарина (1 раз в сутки в течение 7 дней).

Известно, что сепсис тесно сопряжен с иммунитетом и регенерацией. Связь воспаления и иммунитета в процессе репарации обеспечивается участием всех систем защиты организма. Наряду с регионарным лимфаденитом при сепсисе может возникать атрофия лимфоидной ткани, выражающаяся в склерозе и запустевании лимфатических капилляров, атрофии лимфоидных фолликулов. Это приводит к еще более резкому снижению барьерных свойств и развитию полиорганной недостаточности и септического шока.

В результате гистохимического исследования лимфоидной ткани правой подвздошной области, а также регионарных лимфатических узлов при помощи реакций прямой и непрямой иммунофлуоресценции было установлено, что после введения тактивина непосредственно в лимфатический сосуд на правой стопе уже на 2-е сутки после операции происходит усиление кооперации дендритных макрофагов с Т-лимфоцитами и плазматическими клетками. Такая реакция выражается в увеличении количества Т-лимфоцитов вокруг макрофагов и появлении большого количества плазматических клеток, способных синтезировать иммуноглобулины классов A, M, G.

Непосредственный контакт лекарственного препарата с лимфоидной тканью (лимфатическими капиллярами, лимфоидными фолликулами, диффузно рассеянной лимфоидной тканью, лимфоузлами) создает эндолимфатическое введение иммуномодулятора тактивина и позволяет активировать местные защитные реакции.

На этом основании с целью оптимизации тактики лечения сепсиса разработана и внедрена новая схема комплексной эндолимфатической антибактериальной, антикоагуляционной, противовоспалительной и иммуностимулирующей терапии сепсиса. В лимфу вводили тиенам - 0,5 г 1 раз в сутки в течение 5-7 дней, тактивина - 1 мл 1 раз в сутки 5 дней, фраксипарина 30 ед 1 раз в сутки, метронидазола - по 15 мг 7 дней. Эндолимфатическая инфузия препаратов дополнялась внутримышечным введением диклофенака по 3 мл (0,75 г) х 1 раз в сутки 5-7 дней и назначением диеты.

Во избежание негативного влияния на лимфатические сосуды и лимфатические узлы все эндолимфатически вводимые вещества разбавлялись физиологическим раствором до объема 20-30 мл.

Метод был применен у 120 больных основной группы.

Проводимая нами «стартовая» антибактериальная терапия сепсиса не отличалась впоследствии от «ступенчатой» у 26 (21,5%) пациентов контрольной группы и 25 (20,8%) - основной. Для коррекций иммунного статуса в контрольной группе использовали антистафилококковую плазму у 43 (35,5%) больных, УФО крови с гипохлоритом натрия у 42 (34,7%) чел. и ЭИФТ с диуцифоном у 19 (15,7%).| У пациентов основной группы также нами использовались антистафилококковая плазма у 30 (25,0%) чел, антистафилококковый г-глобулин у 17 (14,16%) чел. и ЭИФТ с диуцифоном у 16 (13,3%).

Анализ изменений показателей клеточного состава крови, обмена веществ, иммунитета и кровообращения больных контрольной и основной группы показал, что существенных различий в изменении этих показателей не наблюдалось.

При этом отмечена прямая зависимость полученных результатов от продолжительности периода поиска первичного очага хирургического сепсиса и корреляция изменений этих показателей с балльной оценкой степени тяжести синдрома полиорганной недостаточности при сепсисе (шкалой SOFA).

Лечебное воздействие на центральную лимфу как патогенетическое звено сепсиса

У 43 больных сепсисом в стадии полиорганной недостаточности в комплексе лечебных мер было осуществлено наружное дренирование грудного лимфатического протока для эксфузии лимфы, её плазмы, проведения лимфосорбции, лимфоплазмосорбции, квантовой лимфотерапии и иммунореанимации с целью перехвата и отведения микроорганизмов и токсинов из организма. Возраст больных колебался от 16 до 84 лет, из них мужчин было 24, женщин - 21.

В отводимой наружу лимфе при сепсисе были отмечены следующие особенности: в первые дни она содержала от 60х10⁹/л до 200х10⁹/л эритроцитов, цвет ее менялся от красного до розового, а при улучшении состояния становился светло-желтым с розовым оттенком. Параллельно с этим почти полностью исчезали эритроциты из лимфы. Скорость истечения лимфы у этой группы больных увеличивалась до 2-3 мл/мин (норма 1 мл/мин). Давление в грудном лимфатическом протоке повышалось до 200-300 мм водяного столба (при норме 60-80 мм водяного столба). Изменения содержания аммиака, мочевины, остаточного азота, натрия, калия, кальция отмечены в крови и лимфе в сторону их увеличения, причем в лимфе в некоторых случаях было выявлено более значительное их увеличение, чем в крови и лимфе.

При бактериологическом исследовании центральной лимфы выявлены микроорганизмы у 14 больных сепсисом. У 7 высеяна кишечная палочка, у 5 - стафилококк, у 2 больных - энтерококк.

В первые 2-3 сут после дренирования грудного протока токсичность лимфы была в 1,5-2 раза выше, чем в крови; это касалось некоторых биохимических показателей: креатинина до 2,2 ммоль/л, мочевины - до 74,7 ммоль/л, гистамина - до 0,285 мкг/мл, серотонина - до 1,07 мкг/мл, АСТ - до 301 мЕ, АЛТ - до 402,8 мЕ, ЛДГ - до 1800 мЕ. Изучение иммунного статуса показало, что в центральной лимфе снижается количество активных форм Т- и В-лимфоцитов, появляются патологические клоны лимфоцитов и циркулирующие иммунные комплексы.

Эксфузию лимфы в количестве до 500,0 мл провели 3 больным, 500,0-1000,0 мл - 8, от 1000,0 до 1500,0 мл - 32 больным.

Проведением эксфузии лимфы не устраняется окончательно интоксикация и не нормализуется полностью морфологический и биохимический состав лимфы, а также физические ее свойства. На этом этапе проведения детоксикации погибло двое больных. Дальнейшее проведение эксфузии лимфы опасно развитием вторичного иммунодефицита и потерей большого количества белка и других ингредиентов, что потребовало перехода к применению у 43 больных следующих методов лимфогенной терапии. Для предотвращения потери лимфоцитов и получения стой-кого лечебного эффекта при затяжных формах сепсиса мы применили после эксфузии лимфы методику лимфоплазмафереза, заключавшуюся в разделении форменных элементов и плазмы лимфы, последнюю удаляли. Клеточные элементы возвращали больному в вену через обычную капельную систему вместе с 5% глюкозой.

Лимфоплазмаферез с последующей реинфузией форменных элементов лимфы мы применяли в комплексе интенсивной терапии у 12 больных сепсисом с выраженными явлениями интоксикации и развивающейся острой печеночной недостаточности в послеоперационном периоде, из них на 2-е сут - у 8, на 3-и - у 4 больных. Продолжительность эксфузии плазмы лимфы была различной и колебалась от 1 до 2 сут. При этом у 3 больных удалено до 500,0 мл плазмы лимфы, у 3 - от 500,0 мл до 1,0 л, у 4 - от 1,0 до 1,5 л, у 2 - от 1,5 до 2,0 л.

Предпринятый метод детоксикации организма способствовал освобождению организма от токсических веществ и снижению уровня ферментов в крови и лимфе больных.

Лимфоплазмаферез, проводимый в комплексе с другими методами лечения у 12 больных с интоксикацией различной этиологии, явился эффективным мероприятием, направленным на восстановление функции печени и почек, на коррекцию гомеокинеза.

Лимфоплазмаферез привел к улучшению общего состояния больных, которое проявлялось уменьшением болевого синдрома, стабилизацией гемо- и лимфодинамики, улучшением микрогемо- и микролимфоциркуляции, нормализацией гомеокинеза и функциональной деятельности кишечника.

Таким образом, лимфоплазмаферез с последующей реинфузией форменных элементов лимфы при интоксикации у этой группы больных патогенетически обусловлена. Выраженный клинический эффект такого метода дает возможность рекомендовать введение его в состав комплексной интенсивной терапии у наиболее тяжелого контингента больных сепсисом. Дальнейшее выведение лимфы было сопряжено с развитием нежелательных осложнений, поэтому мы сочли целесообразным очищать лимфу с помощью сорбентов.

Лимфосорбцию мы преднамеренно применили у 6 больных с тяжелым сепсисом, у которых в первые сутки было удалено немного лимфы. Мы прибегли к лимфосорбции потому, что была необходимость продолжения детоксикации, сохранения белковых компонентов и удаления нужного количества патологических клонов лимфоцитов для регулирования иммунитета.

Из существующих методов лимфосорбции (рециркуляторный, капельный и статический) наилучшим оказался капельный, наименьшая эффективность была при статическом. При ре-циркуляторном методе происходила травма форменных элементов, вследствие многократного контакта лимфы с сорбентом под давлением работающего перфузионного насоса, и поэтому при внутривенной реинфузии очищенной лимфы в 20% случаев развивались реакции в виде озноба. При капельном методе осуществлялась непрерывная лимфосорбция, т.е. полученная лимфа сразу же капельно поступала в колонку с сорбентом, а затем в непрерывном режиме в вену больного.

Лимфосорбция, включенная в комплекс лечебных мер после эксфузии лимфы и ее плазмы, позволила стабилизировать общее состояние 4 из 6 больных.

Продолжение эксфузии лимфы и ее плазмы, необходимое для проведения детоксикационных мер, грозило привести к дефициту лимфоцитов. Поэтому в дальнейшем мы применили у 43 больных тяжелым сепсисом в фазе полиорганной недостаточности лимфо-плазмосорбцию. Для достижения детоксикационного эффекта достаточно было подвергнуть лимфоплазмосорбции 1 л лимфы у 8 больных, 1,5 л - у 11, 2 л - у 10, 2,5 л - у 4 и 3 л - у 3 больных. С помощью лимфоплазмосорбции элиминация токсических метаболитов мочевины и креатинина достигала 93,0 - (m=06,3%), молекул средней массы - 88,2 (m=0,3%), билирубина - 72,5 (m=2,8%). Раздельная внутривенная реинфузия у 37 больных "отмытых" элементов и детоксицированной лимфоплазмы ни в одном случае не вызвала отрицательных побочных реакций.

Если лимфообразование замедлено, то эффективность наружного дренажа грудного лимфатического протока падает. Наши наблюдения показывают, что при сепсисе и его осложнениях происходят самые разные изменения в скорости лимфообразования и лимфооттока. Некоторое усиление лимфооттока с 1 мл/мин до 1,3 (m=0,01 мл/мин) при воспалении в начальных стадиях по мере профессирования заболевания сменяется стойким его снижением до 0,3 (m=0,01 мл/мин).

Мы применили у 29 больных метод лимфостимуляции с целью ускорения перемещения продуктов нарушенного метаболизма из интерстиция в лимфу.

Для лимфостимуляции у всех больных этой группы применили способ, основанный на создании водной нагрузки изотоническим раствором хлорида натрия и 5% раствора глюкозы. На этом фоне вводили следующие, стимулирующие образование и отток лимфы, вещества: желатиноль, аминопептид, 10% раствор маннитола, стимулирующих моторику кишечника веществ (прозерин, питуитрин, окситоцин, 10% раствор хлорида натрия) и проводили гипербалическую оксигенацию.

При низком лимфотоке удавалось значительно повысить скорость выделения лимфы и получать ее в объеме, достаточном для проведения лимфогенных методов детоксикации. Увеличение лимфооттока было тем выраженнее, чем ниже был исходный уровень лимфотока.

Наряду с увеличением количества получаемой лимфы при лимфостимуляции мы достигаем удаления из межуточной ткани в лимфу форменных элементов, микробов и токсических метаболитов. Следовательно, в условиях усиленного образования и оттока лимфы осуществляется активное вымывание и удаление из тканей в лимфу токсинов, бактерий и продуктов нарушенного метаболизма. Для регуляции иммунитета у 14 больных в процессе проведения лимфоплазмосорбции мы применили квантовую ультрафиолетовую лимфотерапию.

Реинфузия облученной 500 нм лимфы приводила к повышению коэффициента бактерицидной активности лимфоцитов с 1,35 до 1,72 условной единицы, индекса дезинтоксикации - с 3,0 до 3,2 условной единицы, а также к увеличению показателя завершенности фагоцитоза.

Таким образом, подвергая лимфу воздействию ультрафиолетовыми лучами с последующей реинфузией ее в вену, мы способствовали снижению токсичности лимфы, уменьшению интоксикации, улучшению общего состояния и самочувствия больных.

Иммунореанимация. При сепсисе тяжелые нарушения основных механизмов иммунных реакций влекут за собой появление патологических клонов лимфоцитов и аутоантител, повышается уровень циркулирующих иммунных комплексов, изменяется скорость и активность антителопродукции.

Уровень патологических клонов лимфоцитов и аутоиммунных комплексов у больных, находящихся в критическом состоянии, в лимфатической системе в 3-4 раза выше, чем в периферической крови, что является поводом для их удаления из центральной лимфы. Существует возможность скоррегировать нарушения иммунной системы посредством наружного дренирования грудного лимфатического протока на шее с последующей стимуляцией выработки недостающего количества лимфоцитов модуляторами, что означает провести иммунореанимацию.

Итак, иммунореанимация включает 2 стадии:

1) иммуносупрессия (эксфузия лимфы)

2) иммуностимуляция (эндолимфатическое введение тактивина)

Наружное дренирование грудного лимфатического протока было выполнено 30 больным (13 мужчин и 17 женщин), которые находились на лечении по поводу тяжелого сепсиса - 30.

Эксфузия 500-1000 мл лимфы позволяет удалить из межклеточного пространства не только токсические метаболиты и патологически направленные клоны лимфоцитов, но также и циркулирующие иммунные комплексы, антитела, антитело-продуцирующие клеточные структуры. Это существенно уменьшает активность аутоиммунного и иммуно-комплексного процесса, облегчает удаление глобулиновых фракций протеинов, снижает активность иммунно-комплексного синдрома.

Эндолимфатическое введение иммунокоррегирующих веществ - очень эффективный метод, позволяющий нормализовать за короткий временной период иммунный ответ пациентов, страдающих вторичным иммунодефицитом, который обусловлен тяжелыми гнойно-воспалительными заболеваниями.

Метод позволяет вывести больных из критического состояния за 6-12 часов при условии удаления из организма за этот период 2-4 млрд. лимфоцитов. Улучшались гемо-, лимфодинамика и функция внешнего дыхания, восстановилось сознание, в некоторых наблюдениях было возможным перевести больного на спонтанную респирацию.

Использование хирургических методов иммунореанимации в комплексе лечебных мероприятий у больных с острой хирургической патологией, сопровождающейся явлениями выраженного вторичного иммунодефицита, позволило в 1,4 раза снизить послеоперационную летальность в основной группе по сравнению с группой без иммуно-реанимации, уменьшить количество послеоперационных гнойно-септических осложнений на 50%, пневмоний - на 41%, а также существенно сократить длительность реабилитационного периода.

Генерализованная защита. Исключение барьерной функции лимфатической системы в результате декомпенсации чревато прямым воздействием микробного фактора на кровь с развитием септического шока. Это требует проведения на этом этапе развития сепсиса в комплексе лечебных мер экстракорпоральных методов детоксикации (плазмафереза или гемодиафильтрации). Для снижения эндогенной интоксикации в лечении 42 (33,0%) больных группы сравнения и у 39-ти (32,5%) больных основной группы мы применяли дискретный плазмаферез (по 2-5 сеансов).

Дискретный плазмаферез мы применили у больных сепсисом в комплексе лечебных мер. Показанием к его применению явилась интоксикация. Количество удаленной плазмы (аферез) крови у боль-ных основной группы зависело не только от уровня токсемии, но и от общего состояния их. С учетом этого мы провели удаление 500 мл плазмы крови у 12 больных, 1 литр - у 15; 1,5 л - у 10 и 2 л - у 5 больных. При удалении от 500 мл до 1,0 л плазмы крови. Ее замещение проводили кристаллоидными растворами, равнозначными по объему, так как содержание белка в крови у них было в пределах нормы. У 6 больных при аналогичном удалении плазмы определялся дефицит белка крови. Этим 6 больным и 14 больным сепсисом, у которых удаляли 1,5-2,0 л плазмы устраняли белковый дефицит введением 5% или 1% растворами альбумина, протеина и свежезамороженной донорской плазмы в объеме равном количеству удаленной плазмы с тем чтобы восстановить объем циркулирующей крови, нормализовать онкотическое давление и белковый состав крови.

У 27 больных, которые находились в крайне тяжелом состоянии проводить плазмаферез мы не решились. Им в комплексном лечении была применена вено-венозная гемодиафильтрация, которая осуществлялась (прерывисто или длительно) на аппарате ADM-08 «Fresenius» с использованием гемофильтров F-60,-80,-100 фирмы «Fresenius». Скорость кровотока подбирали индивидуально, ориентировались на показатели гемодинамики, трансмембранное давление 80-100 мм рт.ст. Гепарин (120050 ед/час) под контролем активированного времени свертывания крови (180-300 сек) в виде инфузии. Объем обработанной крови составлял в среднем 1,2±0,2.

В фазе острого сепсиса исходное состояние больных в клинических группах характеризовалось выраженным интоксикациионным синдромом, гиперосмолярностью, обусловленным гипернатриемией, азотемией, гипербилирубинемией, ферментемией, умеренной гиперкалиемией, гипопротеинемией. Реологические свойства крови ухудшались, а агрегация эритроцитов дополнительно ухудшала кислородно-транспортную функцию. Нарушения центральной гемодинамики (ЦГД) в клинических группах проявлялись выраженной гиповолемией, снижением венозного возврата и сердечного выброса. Коррекция ЦГД была трудной задачей, так как дефицит ОЦК иногда достигал 21% (экссудация плазмы в интерстициальное пространство, брюшную, плевральную полость и перикард), что было связано с отложением циркулирующих иммунных комплексов в лимфогемомикроциркуляторном русле.

У больных сепсисом в основной клинической группе в процессе лечения отмечено уменьшение признаков токсической энцефалопатии, гепатопатии, болевого синдрома, этому способствовало улучшения реологических свойств крови и улучшение микроциркуляции. Клинически у больных улучшалось общее состояние, снижалась тахикардия, температура тела, исчезала эйфория. Улучшению клинической картины соответствовала и положительная динамика биохимических показателей крови (креатинин, мочевина, амилаза и билирубин крови снижались), приходили в норму электролиты крови и КЩС. У больных основной клинической группы отмечалось улучшение газообменной функции легких и гемодинамических показателей (сердечный выброс и ПО₂ увеличивались в среднем на 23,0 и 18,0% соответственно, ДЗЛК, ОПС снижались на 21,0 и 17,5% со-ответственно), что связано с удалением из циркуляторного русла эндотоксинов и гуморальных медиаторов, уменьшением гипердинамии, депонирования и шунтирования крови на периферии, восстановлении микроциркуляции, снижению задолженности тканям по О₂.

Трансфузия лимфы и ее компонентов. При сепсисе иммунитет может нарушаться до такой степени, что никакие современные препараты, стимулирующие иммунный ответ, не способны оказать благотворное влияние на лимфоидные органы, из-за развившегося дефицита лимфоидной ткани. В таких случаях при сепсисе необходимо применять замещающую трансплантационную терапию от совместимых в тканевом отношении доноров. При значительном снижении запасов лимфоцитов у больных сепсисом организм мобилизует введенные парентерально чужие, но гистосовместимые лимфоциты, и направляет их в очаги инфекции.

Мы провели переливание центральной лимфы (лимфы из ГЛП) 7 больным сепсисом основной группы. Нарушения иммунитета у этих пациентов отнесена по классификации Б.С. Брискина (1988) ко второму типу с выраженной иммунодепрессией (IIБ).

Лимфа вводилась внутривенно струйно 3 раза в течение 5-6 дней в дозах 0,6-0,9; 1,0-1,9 и 2,0-3,0 млрд. лимфоцитов.

Такой вид терапии дал положительный эффект у 5 из 7 больных: увеличивалось абсолютное число лимфоцитов с 1015±92 до 1310±99 в мл, коэффициент завершенности фагоцитоза - с 0,7±0,08 до 1,27±0,11, уровень лизоцима с 20,04±3,4 мкг до 43±3,9 мкг. Уменьшилась супрессорная активность лимфоцитов с 2,0 до 1,0. Увеличился уровень всех классов иммуноглобулинов: Ig А - 800 мг/л, Ig М - 4200 мг/л, Ig G - 8600 мг/л.

Наряду с положительной динамикой показателей иммунитета, наблюдалось также улучшение общего состояния больных, снижение температуры, явлений токсикоза, уменьшение гнойного отделяемого из ран. За это время восстановилась собственная лимфоидная ткань у 5 больных и они поправились. Двое больных умерли.

Основным критерием практической значимости любого метода лечения является частота развития летальных исходов.

Из анализируемых 241 больных сепсисом умерло 80 (33,2%) пациентов. В группе сравнения умерло 45 (37,2%) больных. Первичный очаг сепсиса локализовался у 18 больных в подкожной клетчатке; у 21 - в брюшной полости и забрюшинном пространстве, у 4 пациентов - в костях, у 1-го больного - в глубоком межмышечном пространстве и у 1-го пациента - в легких. В основной группе погибло 35 (29,2%) больных: причинами летального исхода были тяжелый сепсис у 17-ти пациентов с расположением первичного очага в брюшной полости и забрюшинном пространстве, 14 больных - в подкожной клетчатке, у 1-го - в легких и у 3 - в костях.

Количество летальных исходов и частота их развития с учетом локализации первичного очага сепсиса у больных основной и группы сравнения представлены в табл. 5.

Таблица 5 Летальность больных сепсисом с учетом локализации первичного очага у больных контрольной и основной группы

Локализация первичного очага сепсиса	Группа сравнения n = 121	Основная группа n = 120	р
	n	%	n	%
Мягкие ткани	18	14,9	14	11,7	?0,05
Органы брюшной полости и забрюшинное пространство	21	17,4	17	14,2	?0,05
Легкие	1	0,8	1	0,8	?0,05
Костно-мышечная система	5	4,1	3	2,5	?0,05
Общее количество летальных исходов	45	37,2	35	29,2	?0,05

Табл. 5 показывает, что у больных основной группы частота развития летальных исходов сепсиса с локализацией первичного очага сепсиса на коже и в подкожной клетчатке оказалась почти на 3% ниже, а общее количество летальных исходов на 8% (в 1,28 раз) меньше, чем у больных группы сравнения, что статистически достоверно.

В структуре летальных исходов в основной группе полиорганная недостаточность явилась непосредственной причиной смерти у 23 из 35-ти больных, профузное кровотечение из сосудов забрюшинного пространства - у 7-и пациентов и острая сердечно-сосудистая недостаточность - у 5-ти больных. В группе сравнения непосредственными причинами смерти больных явились полиорганная недостаточность у 30-ти из 45 больных, профузное кровотечение из сосудов забрюшинного пространства - у 6-ти пациентов и острая сердечно-сосудистая недостаточность - у 1-го больного, а в основной группе - полиорганная недостаточность у 4-х пациентов и профузное кровотечение из сосудов, забрюшинного пространства у 4-х больных.

Таким образом, успешное лечение сепсиса обусловлено за счет мер, направленных на лимфатическое звено септического процесса.

Выводы

1. Изучена роль лимфатической системы в развитии сепсиса на основе морфологических изменений лимфатической системы в гнойно-септическом очаге и в окружающих его тканях, регионарных лимфокапиллярах, лимфососудах, лимфоузлах, центральной лимфе, центральной и периферической крови. Показано, что сепсис - это генерализованное поражение организма микробно-токсическим фактором, распространяющимся в основном лимфатическим путем из-за угнетения иммунных процессов в лимфатической системе.

2. Для клинического течения сепсиса наиболее характерны следующие основные признаки: общее тяжелое состояние, местный очаг инфекции, высокая лихорадка, спленит, пневмонит, гепатит, эндотоксемия и часто - бактериемия. Самым ценным лабораторным методом является измерение уровня прокальцитонина в плазме крови больных сепсисом (2-10 нг/мл), его ежедневная динамика позволяет оценить тяжесть состояния пациента и прогноз заболевания.

3. Обоснован лимфатический патогенез сепсиса, разработана программа лечения заболевания с одновременным воздействием на все звенья лимфатической системы: первичный очаг, лимфатические капилляры, лимфососуды, лимфоузлы, центральную лимфу и кровь.

4. Установлено, что при сепсисе требуется не только хирургическое устранение первичных и вторичных очагов инфекции и общей интенсивной терапии, но и лечение окружающих вовлеченных в процесс тканей, направленное на восстановление местного иммунитета и пораженной лимфатической системы в очаге.

5. На основании проведенного экспериментального исследования изучен механизм терапевтического действия препарата «суперлимф» и теоретически обосновано его использование для местной иммунотерапии неспецифической хирургической инфекции в септическом очаге мягких тканей в совокупности с энзимотерапией, что снижает степень воспалительного процесса, очищает рану, ускоряя регенераторные процессы на 9,1% за счет снижения микробной обсемененности и усиления процессов регенерации.

6. При абдоминальном сепсисе обоснованы показания к обработке первичного септического очага (перитонита) в процессе программированных санационных лапаротомий, и определен объективный критерий для прекращения санационных релапаротомий при абдоминальном сепсисе.

7. Эндолимфатическая лекарственная терапия, предпринятая с целью борьбы с неспецифической хирургической инфекцией, гнездящейся при сепсисе в лимфатических сосудах, лимфатических узлах и лимфе, имеет ряд преимуществ перед традиционным введением препаратов, а именно, в создании высоких и продолжительных концентраций веществ в лимфе, крови и пораженных тканях при однократном суточном введении терапевтических доз медикаментов.

8. Перехватить и отвести микроорганизмы и токсины у места впадения грудного лимфатического протока в венозный угол можно с помощью эксфузии центральной лимфы через дренированный наружу грудной лимфатический проток, а для борьбы с микробами и токсинами, проникшими в кровяное русло, следует усилить генерализованную защиту организма проведением экстракорпоральных методов детоксикации: аппаратного плазмафереза, гемофильтрации.

9. Комплексный дифференцированный подход к хирургическому лечению сепсиса с точки зрения значимости лимфатического патогенеза позволил улучшить непосредственные результаты, полученные при лечении сепсиса, связанного с поражением лимфатической системы, снизить число осложнений с 28% до 19%, сократить койко-день с 33,6 до 29,1%, уменьшить летальность с 37,2% до 29,2%.

Практические рекомендации

1. При постановке клинического диагноза сепсиса целесообразно учитывать наиболее характерные для него 8 признаков: общее тяжелое состояние, возникающее на фоне существующего местного очага инфекции; сопровождающееся высокой лихорадкой, спленитом, пневмонитом, гепатитом, эндотоксемией и, часто, бактериемией.

2. При сепсисе, на ряду с хирургическим вскрытием первичных и вторичных очагов инфекции и общей интенсивной терапией, показано местное лечение окружающих пораженным гнойно-септическим процессом тканей с помощью препарата «суперлимф», который можно вводить в рану иньекционно, аппликационно или через дренажную трубку однократно по 1 мл 0,01% раствора на 1, 2, 7, 14, 21сут.

3. Для обработки первичного септического очага (перитонита) при абдоминальном сепсисе необходимы программированные санационные релапаротомии при наличии изменений в большом сальнике, соответствующем картине острого воспаления и СИТ крови равного 35%. Объективным критерием для прекращения санационных релапаротомий при абдоминальном сепсисе является наличие морфометрической и токсикологической картины подострого и хронического воспалительного процесса при СИТ крови, превышающего 40%. Для санации брюшной полости целесообразно применять стерильный физиологический раствор хлорида натрия осмолярностью 450 ммоль/л с добавлением одной терапевтической дозы антибиотика.

4. Для эффективной борьбы с неспецифической хирургической инфекцией, гнездившейся при сепсисе в лимфатических сосудах, лимфатических узлах и лимфе, необходимо применение эндолимфатической лекарственной терапии, основанной на введении лекарственных препаратов в лимфу антнградно через катетеризированные периферические коллекторные лимфатические сосуды или ретроградно через дренированный грудной лимфатический проток на шее.

5. Перехватить и отвести микроорганизмы и токсины можно при выходе из грудного лимфатического русла с помощью эксфузии центральной лимфы через дренированный наружу грудной проток, а для борьбы с проникшими в кровяное русло микробами и токсинами необходимо усилить генерализованную защиту организма при сепсисе проведением экстракорпоральных методов детоксикации. (аппаратный плазмаферез, гемофильтрация).

Список научных статей, опубликованных по теме диссертации

1. Ярема И.В., Уртаев Б.М., Костив Я.В., Ярема В.И. Нарушения гомеокинеза при перитоните и его коррекция переливаниями лимфы. В кн. Первый Международный Конгресс хирургов в Москве. М., 1995. С.

2. Аниськина В.С., Ярема В.И., Давыдов А.А., Никульцова М.В. Лимфорея, как осложнение после радикальных операций на шее. Методы лечения. Редкий случай правосторонней лимфореи. В кн.: « Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии» Сборник научных работ конференции, посвященной 30-летию кафедры анестезиологии и реаниматологии МГМСУ. М. 2005. Часть I. С. 7-10.

3. Уртаев Б.М., Шевченко В.П., Воронин В.Ф., Ярема В.И. Возможность получения ксенолимфы ее компонентов для трансфузии. В кн.: «Второй съезд лимфологов России». Тезисы докладов. Санкт-Петербург. 2005.- с.320-322.

4. Ткачев П.В., Ткачев В.К., Воронин В.Ф., Вацик М.В., Ярема В.И., Голубинский В.В. Дренирование грудного лимфатического протока как метод иммунореанимации. В кн.: «Второй съезд лимфологов России». Тезисы докладов. Санкт-Петербург. 2005.- С. 305-307.

5. Кокин А.В., Евстифеев А.Ю.. Эмирасланов Ф.Л, Ярема В.И. Профилактика и лечение послеоперационных пневмоний с помощью ингаляционного введения лекарственных препаратов. В кн.: «Клиническая медицина Центросоюза» К 175-летию со дня основания. Материалы научно-практической конференции кафедры госпитальной хирургии МГМСУ. 2006. - С. 38-40.

6. Анискина В.С., Скрипниченко М.В., Ярема В.И., Давыдов А.А. Антибактериальная терапия у больных с распространеннвым раком орофаренгшиальной зоны, оперированных после радикальных доз лучевой терапии. В кн.: «Клиническая медицина Центросоюза» К 175-летию со дня основания. Материалы научно-практической конференции кафедры госпитальной хирургии МГМСУ. 2006.- с.46-47.

7. Еремеев В.А., Конопля А.Г., Эмирасланов Ф.Л., Кокин А.В., Ярема В.И. Антибиотикопрофилактика инфекции области хирургического вмешательства в плановой и экстренной абдоминальной хирургии. В кн.: «Клиническая медицина Центросоюза» К 175-летию со дня основания. Материалы научно-практической конференции кафедры госпитальной хирургии МГМСУ. 2006.- с. 126-131.

8. Ярыгин Н.В., Казарян В.М., Махова А.М., Ярема В.И. Патогенетические аспектыи иммунодефицита при хирургической инфекции. В кн.: «Клиническая медицина Центросоюза» К 175-летию со дня основания. Материалы научно-практической конференции кафедры госпитальной хирургии МГМСУ. 2006.- с.135-138.

9. В.В. Бигуняк, О.В. Зайратьянц, В.И. Ярема, В.И. Мартынюк. Ксенодерматотрансплантация при ожогах. Научно-практический журнал «Хирург». 2007.- №2.- с.6-14

10. Сильманович Н.Н., Ткачев В.К., Ярема Вл.И., Ярема Вас.И. Хирургические методы иммунореанимации. Научно-практический журнал «Хирург». 2007.- №7.- с.38-48-

11. Ярема Вл.И., Ярема Вас. И. Экспериментальное обоснование трансфузии лимфы. Научно-практический журнал «Хирург». - 2007. - № 7. - С. 65-69

12. Мержвинский И.А., Басанов Р.В., Ярема В.И., Шишло В.К., Вазило В.Е.Роль лимфатической системы в патогенезе сепсиса. Научно-практический журнал «Хирург». 2007. №9. - С. 4-10.

13.Чупров П.И., Ярема В.И. Эндотоксический синдром при гнойно-септических заболеваниях. Научно-практический журнал «Хирург». - 2007. - № 11. - С. 28-36.

14. Ярема В.И., Карпашевич А.Л., Карпашевич А.А. Некоторые особенности выполнения операции Крайла. В кн.: «Актуальные вопросы маммологии, экспериментальной и клинической медицины.» Сборник научных работ, посвященный 60-летию со дня рождения заслуженного врача РФ, доктора медицинских наук профессора Школьника Л.Д. М., 2007. - С. 80-83.

15. Евдокимов В.В., Уртаев Б.М., Ярема Вас.И. Квантовая гемо-лимфотерапия как способ неспецифического повышения иммунологической резистентности. Научно-практический журнал «Хирург». - 2008. - № 3. - С. 22-24.

16. Стюрева Г.М., Ярема В.И., Данилевский Я.В. Физико-химические свойства центральной лимфы. Научно-практический журнал «Хирург». 2008. - № 3. - С. 25-37.

17. Черняев А.В., Евдокимов В.В., Ярема В.И. Роль прокальцитонинового теста в оценке тяжести состояния и степени выраженности системной воспалительной реакции (абдоминального сепсиса) у больных с разлитым гнойным перитонитом. Научно-практический журнал «Хирург». 2008. - № 7. - С. 3-6.

18. Ярема И.В., Ярема В.И. Переливание лимфы и ее компонентов. В кн.: Инновационный университет практическому здравоохранению. Сб. науч. Работ. Мытищи. Учебно-производственный центр «Талант». 2008. Том XIII. C.191-193.

19. Басанов Р.В., Мержвинский И.А., Ярема В.И., Степанянц Г.Р. Лимфогенные методы лечения сепсиса. Научно-практический журнал «Хирург». 2008. - № 10. - С. 47-52.

20. Ярема В.И. Лимфатическая система желудка и ее изменения при язвенной болезни желудка. - Научно-практический журнал «Хирург». 2009. - № 2. - С. 52-55.

21. Кочанов Д.А., Полсачев В.И., Намиот В.А., Ярема В.И. Изучение объемозамещающих эффектов инфузионных сред с помощью флюоресцентной методики измерения объема циркулирующей крови. Научно-практический журнал «Хирург». 2009. - № 4. - С. 53-56.

22. Казарян В.М., Ярема В. И., Новикова О.М., Баларев А.С., Какауридзе А.А. Закон и этика в ургентной абдоминальной хирургии. Научно-практический журнал «Хирург». 2009. - №4. - С. 63-68.

23. Ярема Вл.И. Ярыгин Н.В., Фруктов С.С., Ярема Вас.И. Трахеотомия и трахеостомия. Научно-практический журнал «Хирург». 2009.- №4. С.22-28

24. Каадзе М.К., Ярема В.И., Данилевский Я.В. Физические свойства центральной лимфы. Сборник трудов VI Всероссийской научно-практической конференции «Образование, наука и практика в стоматологии» по объединенной тематике «Обезболивание в стоматологии». Санкт-Петербург.: Издательство «Человек», 2009, с.194-195.

25. Уртаев Б.М., Ярема В.И., Акопян А.А., Ковалев В.А., Симанин Р.А., Кодина Т.В., Белоусов А.В. Сравнительная характеристика способов антибактериальной терапии у больных с абсцессами брюшной полости. В кн.: «Актуальные вопросы госпитальной хирургической клиники». М. МГМСУ. 2009. - С. 58-60.

26. Уртаев Б.М., Ярема В.И., Акопян А.А., Ковалев В.А., Симанин Р.А., Кодина Т.В., Белоусов А.В. Фармакокинетика меронема при гнойно-воспалительных процессах брюшной полости в эксперименте. В кн.: «Актуальные вопросы госпитальной хирургической клиники». М. МГМСУ, 2009. - С. 62-64.

27. Черняев А.В., Евдокимов В.В., Сипратов В.И., Ярема В.И. Роль прокальцитонина в выборе тактики лечения у больных, оперированных по поводу распространенного перитонита. В кн.: «Актуальные вопросы госпитальной хирургической клиники». М. МГМСУ, 2009. - С. 65-70

28. Уртаев Б.М., Ярема В.И., Ковалев В.А., Акопян А.А., Симанин Р.А.Эндолимфатическая антиоксидантная терапия в комплексном лечении и профилактике спаечной болезни. В кн.: «Актуальные вопросы госпитальной хирургической клиники». М. МГМСУ, 2009. - С. 160-163.

...