Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

УДК 616.12-005.4-085.357:616.379-008.64-053.89

14.00.06 - «Кардиология»

14.00.03 - «Эндокринология»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Влияние терапии тестостероном на течение тяжелой хронической сердечной недостаточности у мужчин, страдающих сахарным диабетом 2 типа

Казанцева Елизавета Эдуардовна

Москва-2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич,

доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаилович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Недосугова Людмила Викторовна

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет

Защита состоится __ ________________2009 года в ____ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» ( 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1 ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан __ ________________2009 год.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ющук Елена Николаевна

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Существенное снижение летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, достигнутое за последние три десятилетия в большинстве индустриальных стран, не сопровождалось уменьшением летальности от хронической сердечной недостаточности (ХСН) и частоты госпитализаций по этой причине.

В 1979 г по результатам Фрамингамского исследования было показано, что наличие сахарного диабета значимо увеличивает риск развития ХСН. В настоящее время известно, что сахарный диабет (СД) ассоциирован со значительным ростом смертности при ХСН. В проведенных клинических исследованиях среди пациентов с ХСН была выявлена высокая распространенность СД среди этих пациентов. Так, частота встречаемости СД составила 23% в исследовании CONSENSUS, 25% в исследовании SOLVD, 20% в исследовании V-HeFT II и 20% в исследовании ATLAS. Распространенность СД в популяции больных с ХСН приближается к 20% по сравнению с 4-6% в общей популяции (From AM, et al, 2006). На частоту развития ХСН у больных СД влияет как уровень гликемии, так и длительность заболевания (Aronson D, Rayfield EJ, 2002). Учитывая данные эпидемиологических и клинических исследований, необходимо отметить, что наличие СД является одним из факторов риска развития ХСН. Кроме того, наличие СД при ХСН негативно влияет на прогноз для данной группы пациентов (Cohn JN, et al., 1991, Rodrigues B, et al., 1998, Savage P.J., 1996).

C учетом высокой распространенности СД в популяции, а также значительного увеличения риска развития ХСН у этих пациентов, проблема ведения больного с ХСН на фоне СД является достаточно актуальной (Tarantini L, et al., 2004). Адекватная терапия не только СД, но и ХСН возможно приведет к значительному снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений у данной группы больных и позволит повысить выживаемость. Наряду с применением лекарств, традиционно применяемых в лечении ХСН, позиции препаратов метаболического ряда в настоящее время становятся все более популярными (Дедов И.И., Александров А.А.,2004, Iribarren C, et al., 2001). В последнее время опубликованы работы, свидетельствующие о благоприятном влиянии мужского полового гормона тестостерона на течение ХСН. Накоплены данные о том, что использование тестостерона у пациентов с ХСН в формах как для трансдермального, так и для внутримышечного введения улучшает сердечный выброс, аффективный статус, качество жизни, толерантность к физической нагрузке (De Groote P, et al., 2004). К сожалению, литературе отсутствуют исследования по изучению эффективности тестостерона у пациентов с ХСН и сахарным диабетом.

Таким образом, учитывая большое количество нерешенных вопросов, связанных с данными о применении заместительной гормональной терапии у мужчин с ХСН данное исследование представляется актуальным. Данные последних исследований позволяют надеяться на достижение результатов, которые позволят повысить выживаемость и улучшить качество жизни пациентов с сахарным диабетом, страдающих ХСН.

Цель исследования: Оценка эффективности терапии тестостероном в составе комплексного лечения ХСН IV функционального класса (ФК) у мужчин, страдающих сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние терапии тестостероном на клиническое течение заболевания у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.

2. Изучить влияние терапии тестостероном на показатели сократительной функции левого желудочка у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.

3. Определить изменение уровня мозгового натрийуретического пептида (МНП) в процессе терапии тестостероном у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.

4. Изучить качество жизни у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа в зависимости от проводимой терапии.

Научная новизна: Впервые проведено комплексное изучение андрогенного статуса у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа. Впервые дана оценка анаболического метаболизма у пациентов данной группы. Отмечено существование достоверной регрессионной зависимости между снижением содержания андрогенов в крови и повышением индекса массы тела. Проведен анализ влияния заместительной терапии тестостероном на качество жизни у пациентов с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа Выявлены закономерности изменения клинической картины сердечной недостаточности и сократительной функции левого желудочка у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа. Показано благоприятное влияние терапии тестостероном на клинико-функциональное состояние больных с сочетанием ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа

Практическая значимость работы: Полученные в ходе исследования данные позволяют рекомендовать заместительную терапию тестостероном как эффективный и хорошо переносимый способ улучшения клинико-функционального состояния, улучшения качества жизни и толерантности к физической нагрузке у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа

Основные положения, выносимые на защиту:

У мужчин, страдающих с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа выявляется выраженный андрогенный дефицит.

Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа, ведет к эффективному повышению содержания в крови андрогенов, но не влияет на другие оси анаболического метаболизма.

Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа, ассоциирована с достоверным улучшением качества жизни и клинической симптоматики ХСН на фоне сахарного диабета.

Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа, не влияет на прогноз.

Внедрение в практику: Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе и практической деятельности кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ, а также в практической деятельности ГКБ № 68 г. Москвы.

Личное участие соискателя: Автором лично было проведено наблюдение всех включенных в исследование пациентов, соответствующих критериям включения/невключения. В ходе сбора клинического материала самостоятельно проводилось их обследование. Автор самостоятельно провела статистическую обработку, анализ и обобщение полученных результатов исследования, подготовила выводы и практические рекомендации.

Апробация работы состоялась 02 февраля 2009 года на совместном заседании кафедр скорой медицинской помощи и эндокринологии МГМСУ.

Публикации: Материалы диссертации отражены в 3 статьях в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов и практических рекомендаций и списка литературы, включающего 13 отечественных и 277 зарубежных источников. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 16 рисунками.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследованных больных

В исследование включено 10 здоровых добровольцев и 40 мужчин с сахарным диабетом 2 типа, компенсированного приемом пероральных сахароснижающих препаратов и ХСН IV ФК по NYHA, госпитализированных в терапевтические и кардиологические отделения ГКБ № 68 г. Москвы за период 2006-2008 г. Средний возраст пациентов составил 64,9 ± 5,5 лет.

Из исследования исключались пациенты со злокачественными новообразованиями предстательной и грудной железы в анамнезе, с выраженной обструкцией мочевыводящих путей вследствие доброкачественной гиперплазии простаты или повышением уровня простато-специфического антигена, при наличии ночного апноэ, требующего проведения не инвазивной респираторной поддержки, или полицитемии, острой сердечной недостаточности, пролактиномы, стойкой (более часа) артериальной гипотензией (САД <100 мм рт.ст. и/или ДАД <60 мм рт.ст. ) Не включались в исследование интенсивные курильщики (более 40 пачко-лет по рекомендациям GOLD 2006) и пациенты, с сопутствующими заболеваниями, уменьшающими ожидаемую продолжительность жизни.

Пациенты методом простой рандомизации были разделены на две группы. В обеих группах пациенты получали стандартную терапию ХСН, включающую ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики, антагонисты альдостерона и сердечные гликозиды по показаниям. Для целей исследования сахароснижающая терапия была унифицирована и включала в себя прием метформина в дозе до 1,5 г/сут. В случае необходимости дополнительного приема пациентам назначался гликлазид в дозе 30-120 мг/сут. В первой группе пациенты получали дополнительно внутримышечные инъекции 250 мг/1 мл смеси эфиров тестостерона каждые 28 дней, во второй - только стандартную терапию.

Исходно группы были однородны и сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам (Таблица №1).

Таблица №1. Клинико-демографическая характеристика включенных в исследование больных.

Показатель	I группа (n=20) (абс./ %)	II группа (n=20) (абс./ %)	р
Возраст, лет	64,1±3,4	63,8±2,5	нд
ИБС	18 / 90	19 / 95	нд
Инфаркт миокарда в анамнезе	15 / 75	16 / 80	нд
Фибрилляция предсердий	6 / 30	8 / 40	нд
Артериальная гипертония	20 / 100	19 / 95	нд
ИМТ	34,4±3,8	36,3±5,9	нд
Длительность СД - до 2 лет - 2-5 лет - более 5 лет	2/10 14/70 4/20	3/15 12/60 5/25	нд нд нд
Длительность ХСН - до года - 1-3 года - более 3 лет	4/20 15/75 1/5	2/10 16/80 2/10	нд нд нд
HbA1C, %	7,9±0,3	8,2±0,6	нд
Терапия ХСН: - ингибиторы АПФ - бета-блокаторы - антагонисты альдостерона - диуретики - сердечные гликозиды	20/100 20/100 20/100 19/95 16/80	20/100 20/100 20/100 20/100 17/85	нд нд нд нд нд

На этапе отбора после получения согласия больного проводилась: оценка клинического состояния больных, в т. ч. определение класса СН, регистрация ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, рентгенография органов грудной клетки.

В течение периода скрининга всем больным проводилось определение уровня общего, свободного тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (DHEA-S), МНП, простато-специфического антигена. В эти же сроки проводилось определение функционального класса ХСН по NYHA с дальнейшей оценкой динамики ХСН в течение периода наблюдения. Проводилось пальцевое ректальное исследование предстательной железы (ПРИПЖ).

После стабилизации клинического состояния, а также при отсутствии выраженных изменений при ПРИПЖ и уровне ПСА пациентам начинали проведение заместительной терапии тестостероном в дозе 250 мг/1 мл. Инъекции проводились в верхне-наружный квадрант ягодичной области каждые 28 дней. В этот же день проводили определение концентрации МНП. Определение концентрации общего, свободного тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (DHEAS) проводили на следующий день после первой инъекции, через 3 месяца и через 6 месяцев лечения.

В день первой инъекции и через 6 месяцев терапии проводилась оценка качества жизни по опроснику Миннесотского Университета для больных сердечной недостаточностью и определение наличия выраженности депрессии по шкале депрессии Бека (BDI).

Исходно и через 6 месяцев проводились ЭХО-КГ и 6-минутный тест ходьбы. Через 3 месяца после начала лечения проводился визит безопасности, при котором пациенту определяли липидный профиль, активность трансаминаз, уровень ПСА и проводили ПРИПЖ. В случае значимого изменения какого-либо из параметров пациент досрочно выбывал из исследования.

Эффективность проводимой терапии оценивалась по следующим показателям: клиническое течение ХСН на фоне лечения, влияние на частоту возникновения повторных госпитализаций, прогрессирования сердечной недостаточности, динамика уровня МНП, данных ЭХО-КГ, теста 6-минутной ходьбы, качество жизни пациентов.

Период наблюдения составил 6 месяцев.

Схема обследования представлена в таблице №2.

Таблица №2. Схема обследования

	Скрининг	Рандомизация	Визиты введения препарата	Визит безопасности	Финальный визит
№ визита	1	2	3,4,6,7	5	8
История болезни	+
Клиническое состояние больного	+	+	+	+	+
Сопутствующие заболевания	+
Оценка симптомов ХСН		+	+	+	+
ЭКГ	+				+
Общий и б/х анализ крови	+			+	+
МНП	+				+
Класс ХСН (NYHA)		+			+
Опросники		+			+
ЭхоКГ		+			+
6-минутный тест ходьбы		+			+
ПРИПЖ, ПСА	+			+
Анаболические гормоны	+	+		+	+
Нежелательные явления		+	+	+	+
Переносимость смеси эфиров тестостерона		+	+	+	+

Методы исследования

1. ОБЩЕКЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническое состояние больных определялось исходно и в динамике с использованием общепринятых методов (опрос, осмотр, физическое обследование).

2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ УРОВНЯ МНП

Для определения концентрации МНП в плазме использовался набор фирмы «BIOMEDICA» (Австрия). В рамках исследования уровень МНП на практически здоровых людях (n=10) в среднем составил 106,4±25,3 фпмоль\л. Забор крови для определения МНП проводился в вакутайнеры с антикоагулянтом ЭДТА на 1-е, 21 сутки, а также через 6 месяцев. Для предотвращения протеолиза центрифугирование крови с целью получения плазмы проводилось сразу или после транспортировки на льду при 3000 оборотах в течение 15 минут при +50С, к полученной плазме добавлялся препарат «Гордокс», из расчета 50 мкл на 1 мл плазмы. Полученный биоматериал до проведения исследования хранился в контейнерах с жидким азотом.

3. ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЯ

Всем пациентам, которые находились под нашим наблюдением, регистрировалась ЭКГ в состоянии покоя в 12 общепринятых отведениях при первичном осмотре, через 24 часа, через 21 день, на 6-й месяц наблюдения на электрокардиографе «SCHILLER CARDIOVIT AT-1».

4. ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате LOGIQ 400.

Определялись следующие параметры: конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ, конечный систолический размер (КСР) ЛЖ, фракция выброса (ФВ), толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) в диастолу, толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) в диастолу.

5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ НАЛИЧИЯ ВЫРАЖЕННОСТИ ДЕПРЕССИИ И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ

Для более полного представления о влиянии заболевания на жизнь больного нами было изучено качество жизни исследуемых пациентов с помощью Миннесотского опросника и наличие выраженности депрессии по шкале депрессии Бека.

Определение качества жизни мы проводили с помощью стандартизированной анкеты, имеющей структуру целочисленной мультиноминальной шкалы «Опросник Миннесотского Университета для больных сердечной недостаточностью». 21 переменная, отражает основные сферы качества жизни, содержит вопросы, отражающие физическое состояние, психический и социально-экономический статус. В итоге ответов на 21 вопрос Миннесотского опросника может быть набрана сумма баллов от 0 - абсолютно лучшее качество жизни, до 105 баллов - катастрофически низкое качество жизни. Шкала депрессии Бека представлена вариантами ответов на вопросы, один из которых предлагается выбрать пациенту. При суммарном балле более 19 можно говорить о выраженной депрессии, количество баллов ниже 10 однозначно говорит об отсутствии депрессивных изменений.

6. 6-МИНУТНЫЙ ТЕСТ ХОДЬБЫ

Функциональный класс ХСН определяется в зависимости от расстояния, которое пациент проходит по специально размеченному коридору в течение 6 минут.

7. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ АНАБОЛИЧЕСКИХ ГОРМОНОВ И ПРОСТАТ-СПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИГЕНА

Дегидроэпиандростерон-сульфат (Dehydroepiandrosterone sulfate, DHEAS).

Подготовка к исследованию: не требуется.

Материал для исследования: сыворотка.

Метод определения: твердофазный хемилюминесцентный иммуноанализ.

Референсные значения:

Возраст, годы	Концентрация, мкмоль/л
40-50	2,6-14,4
50-60	1,9-8,4
60-70	1,1-7,9
Старше 70	0,8-4,7

Свободный тестостерон (Free Testosterone).

Подготовка к исследованию: Между последним приемом пищи и взятием крови проходит не менее 8 часов (желательно - не менее 12 часов). Сок, чай, кофе (тем более с сахаром) - не допускаются. Можно пить воду.

Материал для исследования: сыворотка крови.

Метод определения: иммуноанализ.

Референсные значения: 5,5 - 42 пг/мл.

Общий тестостерон (Testosterone).

Подготовка к исследованию: накануне исследования необходимо исключить физические нагрузки (спортивные тренировки) и курение.

Материал для исследования: сыворотка.

Метод определения: твердофазный хемилюминесцентный иммуноанализ.

Референсные значения:

Возраст, годы	Концентрация, нмоль/л
14-50	5,76-30,43
Старше 50	5,41-19,54

Общий простат-специфический антиген (PSA).

Подготовка к исследованию: Анализ следует проводить до или не ранее чем через 6-7 дней после массажа или пальцевого ректального обследования простаты, трансректального УЗИ, биопсии, лазерной терапии, эргометрии, цисто- и колоноскопии, и после любых других механических воздействий на простату. Важно учитывать, что повышение уровня ПСА может быть в течение 3 недель после биопсии, простатэктомии или массажа простаты.

Материал для исследования: сыворотка.

Метод определения: хемилюминесцентный иммуноанализ.

Референсные значения: Общий ПСА 0 - 4 нг/мл.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Статистический анализ проводился с использованием статистического пакета программ «SPSS 15.0». Количественные непрерывные показатели

проверялись на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, а также по величине асимметрии и эксцесса кривой Гаусса. Качественные, дискретные количественные и количественные непрерывные при ненормальном распределении величины оценивали методами непараметрической статистики: критерии Майн-Уитни, 2 (кси-квадрат), рангового критерия Вилкоксона. Из методов параметрической статистики применялся критерий t Стьюдента для оценки количественных непрерывных величин при нормальном распределении. Значение р считалось достоверным при 0,05. Для оценки корреляционной взаимосвязи применяли метод Спирмена. Регрессионный анализ для оценки степени связи между показателями проводили при достоверных коэффициентах корреляции между ними. Кривые регрессии подбирали по наибольшей величине достоверности аппроксимации данных (R2) на применяемую линию тренда. Величина достоверности аппроксимации зависит от степени разброса данных, и чем более точной являлась модель использованной функции, описывающей данные, тем ближе была к 1 величина достоверности аппроксимации. тестостерон сердечный сахарный диабет

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Показатели тяжести ХСН в изучаемой выборке

Тяжесть ХСН в группах определялась по показателям переносимости физической нагрузки (тест 6-минутной ходьбы) и суррогатному маркеру - уровню МНП.

Таблица №3. Показатели тяжести ХСН в изучаемой выборке

	Группа тестостерона (n=20)	Группа сравнения (n=20)	р
Дистанция ходьбы, м	132±21	127±17	нд
МНП, фпмоль/л	724±58	741±72	нд

Следовательно, в изучаемой выборке показатели тяжести ХСН соответствовали IV ФК. Различий между группами по данным параметрам выявлено не было.

Динамика функционального класса ХСН

В группе тестостерона мы наблюдали достоверное уменьшение ФК ХСН с 4,0 до 3,3±0,1 (р=0,048). В группе стандартной терапии произошло недостоверное уменьшение функционального класса ХСН до 3,9±0,1 (уменьшение ФК наблюдали только у одного из пациентов). Таким образом, через 6 месяцев терапии ФК ХСН в группе тестостерона был достоверно ниже, чем в группе стандартной терапии (р=0,043).

Динамика теста 6-минутной ходьбы

Через 6 месяцев наблюдения мы отметили достоверное (р=0,021) увеличение дистанции 6-минутной ходьбы пациентами с 132±21 м до 171±18 м, в среднем на 14%. В группе сравнения мы отметили достоверное уменьшение дистанции ходьбы с 127±17 м до 112±12 м (р=0,034). В группе тестостерона через 6 месяцев терапии отмечена достоверно более высокая переносимость физической нагрузки (p<0,001). Таким образом, увеличение дистанции 6-минутной ходьбы сочетается с данными, полученными при определении среднего ФК ХСН.

Динамика МНП в процессе наблюдения

Планируя исследование, мы считали, что заместительная терапия тестостероном будет сопровождаться достоверным снижением уровня МНП.

В группе тестостерона практически отсутствовала динамика данного показателя (с 724±58 до 714±34 фпмоль/л). Одновременно в группе сравнения произошло достоверное (р<0,05) повышение концентрации МНП с 741±72 до 860±44 фпмоль/л.

Таким образом, при сопоставлении с группой сравнения к концу 6 месяца наблюдения мы отметили достоверно меньшую (р=0,031) концентрацию МНП на фоне заместительной терапии тестостероном. Следует еще раз отметить, что это различие достигнуто вследствие того, что в стандартной группе мы наблюдали достоверное увеличение уровней МНП, что говорит о прогрессировании ХСН у данной категории пациентов.

Изменения качества жизни и наличия выраженности депрессии в процессе наблюдения

Средний балл по шкале депрессии Бека изменился в сторону уменьшения в группе тестостерона (до 16,2±1,7 баллов) и увеличения в группе стандартной терапии (20,6±1,4 балла). Следует отметить, что эти изменения не носили характер статистической достоверности. Различий между группами по данному показателю через 6 месяцев исследования также не выявлено.

Через 6 месяцев наблюдения качество жизни в группе тестостерона по результатам Миннесотского опросника недостоверно улучшилось на 24% (с 72,8±21,5 до 58,2±14,2 баллов, р>0,05). В группе стандартной терапии произошло недостоверное ухудшение качества жизни на 18% (с 70,1±14,7 до 83,2±31,0 баллов, р>0,05). Однако к концу 6 месяца наблюдения общий балл по Миннесотскому опроснику в группе тестостерона был достоверно (p<0,01) ниже, чем в группе стандартной терапии, что говорит о лучшем показателе качества жизни в основной группе пациентов.

Летальность в течение периода наблюдения

За время наблюдения, продолжавшееся 6 месяцев, мы наблюдали 3 случая смерти (15%) в группе тестостерона и 4 случая (20%) в группе стандартной терапии.

В группе тестостерона летальные исходы нами фиксированы на: 28 сутки лечения вследствие инфаркта миокарда, 58 сутки вследствие острой декомпенсации ХСН, на 118 сутки у пациента с тяжелой внебольничной пневмонией, осложнившейся острым респираторным дистресс-синдромом.

В группе стандартной терапии все летальные исходы были связаны с острыми коронарными событиями: развитие повторных инфарктов миокарда на 34 и 46 сутки и первичных инфарктов на 51 и 96 день лечения. Каких-либо различий по показателям летальности между группами не выявлено.

Полученные нами данные совпадают с результатами крупных рандомизированных клинических исследований, в которых отмечено, что показатель выживаемости у пациентов с сочетанием сахарного диабета и ХСН является самым низким по сравнению с пациентами из других подгрупп.

Развитие нежелательных явлений заместительной терапии тестостероном

В работе особое внимание уделялось вопросам безопасности пациентов, получающих терапию тестостероном. Наиболее важным являлся мониторинг возможного неблагоприятного действия на предстательную железу. Ни в одном из случаев терапия не была остановлена досрочно по показателям безопасности: повышение уровня простато-специфического антигена, нарастание степени обструкции мочевыводящих путей, появление признаков полицитемии и/или синдрома ночного апноэ. Переносимость препарата была хорошей.

Таблица №4. Характеристика нежелательных явлений заместительной терапии тестостероном

	Группа тестостерона (n=20)	Группа сравнения (n=20)
Головная боль	17	14
Парестезии	9	11
Тошнота	25	18
Рвота	9	5
Диссомния	4	2
Тревога	7	6
Акне	4	2

*Примечание: в таблице указаны абсолютные цифры частоты нежелательных явлений. У одного пациента могло быть одновременно несколько нежелательных явлений или одно и то же явление могло развиваться повторно в течение срока наблюдения.

одного пациента на смерть наступила на 28 сутки леченияли 3 случая смерти в группе тестостерона и 4 случая в группе стандартноСледует отметить, что ни в одном из случаев терапия тестостероном не была прервана по причине появления какого-либо нежелательного явления.

Динамика основных показателей липидного профиля, клеточного состава крови и активности печеночных трансаминаз в процессе наблюдения

Важным показателем безопасности проводимой заместительной терапии тестостероном являлся мониторинг активности печеночных трансаминаз, эритроцитов/лейкоцитов и липидного профиля.

Таблица №5. Динамика основных показателей липидного профиля, клеточного состава крови и активности печеночных трансаминаз.

	Группа тестостерона (n=20)	Группа сравнения (n=20)
Общий холестерин, ммоль/л - исходно - 3 месяца - 6 месяцев	6,0±1,2 5,8±0,6 5,6±1,0	6,3±1,7 6,4±1,5 6,0±1,6
ЛПНП, ммоль/л - исходно - 3 месяца - 6 месяцев	4,0±1,2 3,4±0,9 3,6±1,1	3,7±1,8 3,9±1,2 3,8±0,6
АСТ, ЕД/л - исходно - 3 месяца - 6 месяцев	44,6±4,7 41,0±3,4 39,2±1,1	48,8±5,9 43,4±2,9 42,6±1,7
АЛТ, ЕД/л - исходно - 3 месяца - 6 месяцев	42,0±2,3 40,5±1,9 41,0±1,6	41,3±4,1 38,6±2,3 42,4±1,8
Эритроциты, х1012 - исходно - 3 месяца - 6 месяцев	7,4±2,6 6,5±2,2 6,7±1,7	7,2±2,3 6,8±2,1 6,1±2,6
Лейкоциты, х109 - исходно - 3 месяца - 6 месяцев	4,1±2,1 3,7±1,7 3,4±2,0	4,2±1,7 3,8±1,8 3,4±2,1

Таким образом, различий между группами не наблюдалось. Более того, мы не определили каких-либо межгрупповых различий в течение всего периода наблюдения. Следовательно, заместительная терапия тестостероном не ведет к неблагоприятным изменениям метаболического профиля и клеточного состава крови.

Динамика эхокардиографических показателей

В группе тестостерона ФВЛЖ недостоверно увеличилась с 28,3±6,9 до 31,1±3,3% (р>0,05), а в группе стандартной терапии наблюдалось недостоверное уменьшение ФВЛЖ с 29,4±5,1 до 24,3±3,0%(р>0,05). Однако такая разнонаправленная динамика привела к наличию достоверных различий между группами в показателе ФВЛЖ через 6 месяцев наблюдения (р=0,049). Таким образом, терапия тестостероном предотвращает уменьшение сократительной способности миокарда, но не ведет к ее увеличению. При изучении других эхокардиографических показателей были получены схожие данные.

Таблица №6. Динамика параметров ЭхоКГ через 6 месяцев наблюдения.

Параметры ЭхоКГ	Группа тестостерона (n=20)	Группа сравнения (n=20)
КДР, см - исходно - через 6 месяцев	5,6±1,0 5,8±1,2	5,7±0,8 6,3±1,4
КСР, см - исходно - через 6 месяцев	3,9±1,1 4,2±0,7	3,8±0,6 4,8±0,5
ЗСЛЖ, см - исходно - через 6 месяцев	1,1±0,3 1,2±0,3	1,2±0,2 1,4±0,4
МЖП, см - исходно - через 6 месяцев	1,2±0,2 1,1±0,3	1,1±0,2 1,4±0,2

Примечание: р>0,05 для всех параметров по сравнению с исходными значениями и при сравнении между группами

Ни по одному из указанных в таблице параметров группы между собой достоверно не различались.

Динамика показателей андрогенного статуса

Таблица №7. Динамика показателей андрогенного статуса пациентов, включенных в исследование.

Показатели андрогенного статуса	Группа тестостерона (n=20)	Группа сравнения (n=20)
DHEAS, мкмоль/л - 1 сутки - 3 месяца - 6 месяцев	0,12±0,36 1,14±0,14 1,21±0,20	0,08±0,21 0,12±0,62 0,34±0,86
Общий тестостерон, нмоль/л - 1 сутки - 3 месяца - 6 месяцев	48,2±3,36***‡ 18,0±2,34**† 19,4±3,42**†	0,08±0,10 - 1,26±1,16 - 2,42±2,02
Свободный тестостерон, пг/мл - 1 сутки - 3 месяца - 6 месяцев	11,6±2,4**‡ 8,4±1,18**‡ 7,6±2,14**‡	- 0,04±0,06 - 0,16±0,54 - 1,02±0,38

**р<0,01; **p<0,001 (для внутригрупповых различий)

†p<0,05; ‡p<0,01 (для межгрупповых различий)

Таким образом, терапия эфирами тестостерона приводила к значимому и достоверному увеличению содержания андрогенов в крови.

При этом на следующие сутки после первой инъекции наблюдалось повышение содержания тестостерона до сверхфизиологических концентраций (превосходящих физиологическую норму в 1,5-2 раза). Последующие инъекции не приводили к такому повышению содержания тестостерона в крови.

Следует отметить, что динамика содержания свободного тестостерона не проявлялась столь выраженным пиком после первой инъекции препарата.

Таким образом, заместительная терапия тестостероном позволяла создать концентрацию изучаемых андрогенов в пределах возрастной нормы, тогда как в группе стандартной терапии в течение 6 месяцев мы наблюдали не достоверное снижение уровня как свободного, так и общего тестостерона.

Проведение заместительной терапии эфирами тестостерона не вызывало достоверного повышения уровня дигидроэпиандростерона сульфата (DHEAS). Мы не наблюдали какого-либо достоверного увеличения данного показателя ни в одной из групп.

Корреляционные взаимосвязи между показателями андрогенного статуса и изучавшимися переменными

При изучении корреляционных взаимосвязей между параметрами андрогенного статуса и другими изучаемыми переменными были получены многочисленные связи сильной и средней степени выраженности.

Корреляционные взаимосвязи с показателями статистической достоверности представлены в таблице №8.

Таблица №8. Корреляционные взаимосвязи между показателями андрогенного статуса и изучавшимися переменными

	DHEAS, мкмоль/л	Свободный тестостерон, пг/мл	Общий тестостерон, нмоль/л
ИМТ, кг/м2		- 0,714***	- 0,563***
Дистанция ходьбы, метры		0,521***	0,343*
МНП, фпмоль/л	- 0,641**
Количество баллов по шкале Бека		- 0,429**	- 0,418*
Количество баллов по Миннесотскому опроснику		- 0,598*	- 0,320*
Длительность ХСН, годы	- 0,319*
ФВЛЖ, %	0,701***
Наличие ИБС	0,521*
ЛПНП, ммоль/л			- 0,311*
Общий холестерин, ммоль/л		- 0,234*	- 0,288*

* р<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001

Полученные данные можно интерпретировать следующим образом. Содержание DHEAS в сыворотке имело корреляционную взаимосвязь с параметрами, которые традиционно можно трактовать как прогностические (уровень МНП, ФВЛЖ, длительность ХСН). Содержание в сыворотке крови общего и свободного тестостерона коррелировало с параметрами, связанными с особенностями жирового метаболизма (наличие ожирения, уровни общего холестерина и ЛПНП), показателями качества жизни (баллы по Миннесотскому опроснику) и показателями наличия выраженности депрессии (шкале Бека), а также толерантностью к физической нагрузке (дистанция 6-минутной ходьбы).

Во всех случаях корреляционная взаимосвязь этих параметров с содержанием свободного тестостерона была более выраженной и достоверной, чем с содержанием общего тестостерона.

Таким образом, определение биодоступной фракции тестостерона является клинически более целесообразным при изучении андрогенного статуса у пациентов с ХСН.

Регрессионная зависимость между индексом массы тела и содержанием в сыворотке свободного тестостерона

Для детального анализа значимости индекса массы тела при изучении андрогенного статуса мы провели одиночный регрессионный анализ.

Рисунок №1. Регрессионная зависимость между индексом массы тела и содержанием в сыворотке свободного тестостерона у пациентов с сочетанием сахарного диабета и ХСН IV ФК.

Представленные данные позволяют говорить о существовании выраженной зависимости (коэффициент аппроксимации равен почти 0,6) между индексом массы тела и степенью андрогенного дефицита у пациентов с сахарным диабетом и ХСН IV ФК. Таким образом, показатель индекса массы тела может рассматриваться как маркер андрогенного дефицита у мужчин данной группы.

Таким образом, терапия эфирами тестостерона в течение 6 месяцев оказывает благоприятное действие на переносимость физической нагрузки, определенную по дистанции теста 6-минутной ходьбы, улучшает качество жизни пациентов, ведет к уменьшению клинической симптоматики. Вместе с тем, такое лечение не влияет на прогностические маркеры течения сердечной недостаточности и не улучшает прогноз у пациентов данной группы. Терапия эфирами тестостерона ассоциирована с недостоверным повышением частоты нежелательных явлений, однако их выраженность является невысокой и обычно не ведет к прекращению лечения. Следовательно, заместительная терапия тестостероном у пациентов с сахарным диабетом и конечной стадией хронической сердечной недостаточности является симптоматически оправданной.

ВЫВОДЫ

1. Применение эфиров тестостерона в течение 6 месяцев у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа ассоциировано с уменьшением ФК ХСН (с 4,0 до 3,3±0,1), повышением переносимости физической нагрузки на 14%, улучшением качества жизни на 24% от исходных величин. Данная терапия предотвращает уменьшение сократительной способности миокарда, но не ведет к ее увеличению, что позволяет стабилизировать течение ХСН по сравнению с развитием отрицательной динамики в группе пациентов, не получающих эфиры тестостерона.

2. В группе тестостерона отсутствовала динамика показателя МНП (с 724±58 до 714±34 фпмоль/л). Одновременно в группе стандартной терапии произошло достоверное (р<0,05) повышение концентрации МНП с 741±72 до 860±44 фпмоль/л. Таким образом, к концу 6 месяца наблюдения отмечена достоверно меньшая (р=0,031) концентрация МНП на фоне заместительной терапии тестостероном.

3. У всех мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа выявляется андрогенный дефицит вне зависимости от возраста и других клинико-демографических характеристик. Степень андрогенного дефицита имеет регрессионную зависимость с исходным индексом массы тела пациента. Эта связь имеет высокую степень достоверности (коэффициент аппроксимации 0,5827).

4. Показатели, традиционно рассматриваемые как прогностически значимые (фракция выброса левого желудочка, мозговой натрийуретический пептид) коррелируют с содержанием дигидроэпиандростерона-сульфата, тогда как с содержанием тестостерона коррелируют переменные, позволяющие определять степень тяжести ХСН (ФК, переносимость физической нагрузки) и качество жизни у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.

5. Терапия эфирами тестостерона удовлетворительно переносится мужчинами с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа и не ведет к развитию осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение индекса массы тела у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа является высокодостоверным маркером вероятного андрогенного дефицита и может использоваться для прогнозирования степени андрогенного дефицита.

2. Применение эфиров тестостерона у мужчин с сочетанием сахарного диабета 2 типа и IV ФК ХСН в виде внутримышечных инъекций 250 мг/1 мл смеси эфиров тестостерона каждые 28 дней может быть рекомендовано для улучшения клинического течения хронической сердечной недостаточности, повышения переносимости физической нагрузки и улучшения качества жизни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. С.Н.Терещенко, И.В.Жиров, Е.С.Красильникова, Е.Э.Казанцева. «Женские половые гормоны как модуляторы гендерных различий в ответе на фармакотерапию сердечно-сосудистых заболеваний». Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - № 5. - С. 83-87.

2. С.Н. Терещенко, И.В. Жиров, Е.В.Маличенко, Е.Э.Казанцева « Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ рамиприла и эналаприла в лечении хронической сердечной недостаточности у женщин». Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2008. - № 3. - С. 19 - 25.

3. С.Терещенко, И.Жиров, Е.Казанцева, А.Мкртумян «Препараты тестостерона в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности». Врач - 2008. - № 3. - С. 76 - 78.

Размещено на Allbest.ru

...