Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Роль микроэкологии, иммунной и антиоксидантной систем в развитии инфекционно-воспалительных осложнений амбулаторных хирургических вмешательств в полости рта и их лечение

14.01.14 - Стоматология

03.02.03 - Микробиология

Ахмедов Г.Д.

МОСКВА-2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Московский Государственный медико-стоматологический университет им А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Панин Андрей Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Царев Виктор Николаевич

Официальные оппоненты:

Робустова Татьяна Григорьевна - Заслуженный врач России, Заслуженный деятель науки России, доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития, профессор кафедры стоматологии общей практики ФПДО);

Ильин Вячеслав Константинович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий санитарно-химической и биологической безопасностью (ФБУН Государственный научный центр медико-биологических проблем РАМН) ;

Ушаков Рафаэль Васильевич - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России, профессор кафедры стоматологии).

Ведущая организация: ФГОУ «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Одной из важнейших проблем хирургической стоматологии остаётся развитие инфекционно-воспалительные осложнений (ИВО) после хирургических стоматологических вмешательств: цистэктомии, дентальной имплантации, синуслифтинга, удаления третьего моляра и других [Робустова Т.Г., 2003; Иванов С.Ю. с соавт., 2004; Панин А.М., 2004; Кулаков А.А. и соавт., 2006; Isidor F., 2006; Vandamme K. et al., 2007]. Несмотря на достигнутые успехи хирургической стоматологии, проведение амбулаторных хирургических вмешательств в полости рта не всегда даёт стойкий и гарантированный желаемый результат, что требует дальнейшего углубленного изучения клинико-патогенетических механизмов прогнозирования и профилактики ИВО при стоматологических операциях, а также взаимосвязей различных факторов, влияющих на их исход [Робустова Т.Г., 2006].

Факторы осложнённого течения хирургических стоматологических вмешательств очень разнообразны - это травмы, нарушения микроциркуляции крови, попадание анаэробных бактерий полости рта в операционную рану, снижение иммунологической реактивности организма, нарушение функционального состояния антиоксидантной системы, фоновые заболевания (сахарный диабет, заболевания крови и др.), о чём свидетельствуют работы ведущих специалистов [Г.М. Барер, 2006; А.И. Воложин, 2006, Е.К. Кречина с соавт., 2007, С.Ю. Иванов с соавт., 2009, Г.П. Тер-Асатуров с соавт., 2010; Crespi R. et al., 2007; Haas R., 2010].

Результатом развития ИВО хирургических вмешательств в полости рта являются удлинение сроков послеоперационного периода, нарушение процессов регенерации и остеоинтеграции, определяющих, например, отторжение дентальных имплантатов и гнойно-воспалительные осложнения других хирургических операций в полости рта [Т.Г. Робустова, 2006; В.М. Олесова (2006), Р.В. Ушаков, В.Н. Царёв, 2006; М.В. Козлова, 2009].

Как показали исследования последних лет, одним из ведущих факторов в развитии ИВО хирургических вмешательств является пародонтопатогенная флора, которая прогрессирующе развивается в условиях нарушения микроциркуляции из-за травмы и, особенно, при приобретённых дефектах иммунной системы [Царёв В.Н., 2004, 2009; Чувилкин В.И., 2011; Mombelli A., 2000].

Поэтому, применение одних антимикробных препаратов не всегда обеспечивает эффективную профилактику ИВО, что требует введения в арсенал лекарственной терапии иммуномодулирующих и антиоксидантных средств, в том числе модуляторов и цитокинов [Ковальчук Л.В. с соавт., 2003; Иванюшко Т.П., 2002; Царев В.Н., 2004; Ласточкин А.А., 2004; В.В. Шулаков, 2010].

Роль факторов врождённого и адаптивного иммунитета на течение послеоперационного периода показана в работах ряда исследователей [Т.Г. Робустова, 2003; С.Ю. Иванов, 2004; А.В. Митронин, 2009]. Вместе с тем, показано, что одним из ведущих механизмов снижения резистентности является состояние антиоксидантной системы организма [Медведев Ю.В., Толстой А.Д., 2000; Гончарова Л.А., 2003; Дурново Е.А., 2004; Шулаков В.В., 2006 W. Pryor, 1991].

Таким образом, целый ряд факторов, связанных с локальным состоянием микрофлоры, различных защитных систем организма и адаптационных биохимических процессов определяют течение послеоперационного периода после амбулаторных хирургических стоматологических операций и вероятность развития осложнений. Однако, в доступной литературе сведения об исследованиях с использованием молекулярных маркеров микроэкологии, воспаления и иммунитета, на этапах операций дентальной имплантации, синуслифтинга, удаления третьего моляра, цистэктомии на современном уровне весьма ограничены или отсутствуют.

Цель работы: повышение эффективности лечебно-диагностической тактики при амбулаторных стоматологических операциях и разработка принципов профилактики инфекционно-воспалительных осложнений на основе мониторинга микроэкологических и иммунологических процессов.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления и частоту развития инфекционно-воспалительных осложнений у пациентов при амбулаторных хирургических вмешательствах в полости рта.

2. Изучить показатели кровотока и микроциркуляции в зоне хирургического вмешательства в полости рта.

3. Исследовать микрофлору полости рта у пациентов при амбулаторных хирургических стоматологических операциях в динамике на этапах послеоперационного периода.

4. Оценить состояние и диагностическую значимость факторов адаптивного иммунитета у пациентов при амбулаторных стоматологических операциях.

5. Оценить состояние факторов врождённого иммунитета, в т.ч. антиоксидантной системы и цитокинового профиля у пациентов при амбулаторных стоматологических операциях.

6. Установить наличие взаимосвязи между клиническими проявлениями воспалительных осложнений амбулаторных стоматологических операций и состоянием изученных факторов микроэкологии полости рта.

7. Предложить критерии вероятного развития инфекционно-воспалительных осложнений при амбулаторных стоматологических операциях.

8. Провести клинико-лабораторное обоснование применения отечественных иммуномодуляторов тамерит и суперлимф при амбулаторных стоматологических операциях и оценку их влияния на течение послеоперационного периода.

9. Изучить эффективность применения отечественных иммуномодуляторов тамерит и суперлимф при комплексном лечении пациентов при амбулаторных стоматологических операциях.

10. Разработать алгоритм диагностики, лечения и профилактики инфекционно-воспалительных осложнений амбулаторных хирургических вмешательств в полости рта.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное изучение состояния микроэкологии полости рта, иммунного статуса и антиоксидантной системы, локального кровотока у пациентов при амбулаторных хирургических вмешательствах в полости рта. В результате проведенного исследования получены новые данные о состоянии микробной флоры полости рта, её взаимосвязях с состоянием факторов адаптивного иммунитета, цитокинового профиля и перекисного окисления липидов, микроциркуляцией крови в зоне оперативного вмешательства у пациентов.

Установлены взаимосвязи между отдельными клиническими проявлениями осложнённого течения послеоперационного периода (продолжительность болевого синдрома, отёка, регионарного лимфаденита), присутствием пародонтопатогенных видов бактерий) и цитокиновым профилем пациентов.

Впервые разработана схема клинического применения при амбулаторных хирургических вмешательствах в полости рта отечественных препаратов тамерита и суперлимфа, обладающих иммуномодулирующим, антиоксидантным, противовоспалительным и антибактериальным действием. Разработан и запатентован алгоритм диагностики, лечения и профилактики инфекционно-воспалительных осложнений стоматологических операций, включающий комплексную оценку микроэкологии полости рта.

Практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования позволяют усовершенствовать комплекс лечебных и профилактических мероприятий при ИВО амбулаторных хирургических стоматологических вмешательств в полости рта. Для предупреждения и лечения ИВО хирургических вмешательств в полости рта рекомендуется назначение комбинации антибиотиков и препаратов, обладающих иммуномодулирующим, антиоксидантным и противовоспалительным действием. Результаты исследования внедрены в практическом здравоохранении - предложенный алгоритм используется в амбулаторной хирургической стоматологии для профилактики и лечения ИВО.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие ряда микроэкологических нарушений в полости рта: состава микробиоценоза, параметров врождённого/адаптивного иммунитета, микроциркуляции взаимосвязаны и являются ведущими в патогенезе инфекционно-воспалительных осложнений при хирургических стоматологических операциях.

2. Пародонтопатогенная флора полости рта (Fusobacterium, Parvimonas, Porphyromonas, Prevotella, Tannerella и др.) при проведении амбулаторных хирургических операций, является ведущим фактором риска развития инфекционно-воспалительных осложнений и должна быть устранена в процессе профилактических и лечебных мероприятий.

3. Степень нарушений врождённого иммунитета (цитокинового профиля и антиоксидантной системы) является фактором риска и влияет на течение послеоперационного периода у пациентов при амбулаторных стоматологических операциях.

4. Нарушения иммунного статуса, являющиеся фактором риска осложнённого течения послеоперационного периода у пациентов при амбулаторных стоматологических операциях, можно корректировать препаратами с иммуномодулирующей активностью (тамерит, суперлимф, цефиксим).

5. При применении комплексного лечения с использованием препаратов тамерита и суперлимфа, обладающих иммунотропным, противовоспалительным, противомикробным и антиоксидантым действием, наряду с клиническим эффектом, отмечается нормализация микрофлоры полости рта с сохранением стабилизирующих бактерий и исчезновением агрессивных видов и нормализация основных показателей иммунитета и антиоксидантной системы.

Формы внедрения

Полученные результаты клинических, микробиологических, иммунологических и биохимических методов исследования пациентов, подготовленных к хирургическим вмешательствам в полости рта, вошли составной частью в два патента РФ, учебные пособия, руководства и монографии для практикующих врачей-стоматологов. Результаты исследования включены в учебный процесс при проведении практических занятий и чтении лекций для студентов и врачей на курсе по хирургической стоматологии. Данные, полученные в ходе исследования, представлены в виде докладов на международных, всероссийских и региональных конференциях, конгрессах и хирургических секциях по проблемам осложнений в хирургической стоматологии.

Получен патент РФ на изобретение № 2415671 «Способ лечения воспалительных осложнений у пациентов при амбулаторных хирургических операциях в полости рта» и получено положительное решение о выдаче патента на изобретения, номер заявки №2011149115/15(073678) 2012г «Способ лечения инфекционно-воспалительных осложнений хирургических операций в полости рта с использованием цитокинотерапии».

Результаты исследования используются в учебном процессе и включены в лекции и практические занятия для студентов, аспирантов, клинических ординаторов, слушателей ФПДО на кафедрах факультетской хирургической стоматологии и имплантологии; микробиологии, иммунологии, вирусологии МГМСУ.

Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебно-профилактической работы в хирургическом отделении Клинико-диагностического центра, лабораториях НИМСИ, на кафедре факультетской хирургической стоматологии и имплантологии МГМСУ, о чем имеются акты внедрения.

Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ МГМСУ (№ госрегистрации 01200712904 по проблеме 30.04).

Личный вклад автора

Диссертант лично провел исследование и лечение 307 пациентов, которым выполнялись хирургические вмешательства в полости рта и выполнил сравнительный анализ эффективности применения различных препаратов - иммуномодуляторов в послеоперационном периоде.

Диссертантом были освоены и применены методы клинического и лабораторного исследования, включающие оценку сосудистой микроциркуляции, микробной флоры, иммунной и антиоксидантной систем.

Лично участвовал в работе операционной бригады при стоматологических хирургических операциях. Разработал и запатентовал алгоритм диагностики и комплексного лечения больных с ИВО при хирургических вмешательствах в полости рта.

Диссертантом применены современные методы математического анализа обработки полученных результатов.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и одобрены на:

- 13-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционных болезней в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2008);

- 14-й Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы неинфекционных болезней в клинике и эксперименте. Новые технологии (Махачкала, 2009);

- Научно-практической конференции, посвященной 45-летию стоматологического факультета ДГМА «Актуальные вопросы стоматологии» (Махачкала, 2010);

- 1-м Конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2010);

- V Международной / XIV Всероссийской Пироговской научной медицинской конференции молодых ученых. (Москва, 2010);

- 8-м Стоматологическом форуме Дентал-Ревю (Москва, 2011);

- 16-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы патофизиологии инфекционных и неинфекционных заболеваний в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2011);

XVII International congress on rehabilitationin medicine and immunorehabilitation. (Paris, France, 2011);

- 3-м Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011);

- Совместном заседании кафедр: факультетской хирургической стоматологии и имплантологии; микробиологии, вирусологии, иммунологии; стоматологии общей практики и подготовки зубных техников; инфекционных болезней и эпидемиологии; реконструктивной хирургической стоматологи и имплантологии ФПДО; сотрудников НИМСИ и КДЦ ГБОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ (Москва, 2012 / Протокол №7 от 1.06.2012.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 65 печатных работы, из них в изданиях рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ - 17, учебно-методических пособий - 8, монографий - 2, руководство для практических врачей-стоматологов - 1, получены 2 патента РФ на изобретение.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 221 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных наблюдений с обсуждением результатов работы, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 159 отечественных и 108 зарубежных источников (всего библиография - 267). Текст диссертации иллюстрирован 53 таблицами и 20 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследований

Нами проведено комплексное обследование и хирургическое лечение 307 пациентов в возрасте от 18 до 68 лет, обратившихся в хирургическое отделение Клинико-диагностического центра МГМСУ в 2007-2012 годы. Среди них были: 151 мужчина и 156 женщин. Они были распределены на 4 группы: в 1-ю были включены пациенты, подготовленные к дентальной имплантации (n=40), во 2-ю - с ретенцией и дистопией 3-го моляра (n=38), в 3-ю - с радикулярной кистогранулемой (n=38), в 4-ю - с операцией синуслифтинга (n=35). Контрольные группы для каждой из групп сравнения составили 39, 42, 38, 37 пациентов для 1-й, 2-й, 3-й и 4-й групп сравнения соответственно (табл. 1).

Таблица 1

Распределение пациентов по группам,гендерным параметрам

Группы (хирургические операции в полости рта)	n	Пол	Возраст, лет
		Муж-ской	Женский	21- 30	31-40	41 и более
Основная группа 1 (дентальная имплантация)	40	25	15	9	14	17
Основная группа 2 (удаление 3-го моляра)	38	16	22	16	11	11
Основная группа 3 (цистэктомия)	38	20	18	10	16	12
Основная группа 4 (синуслифтинга)	35	15	20	13	12	10
Контрольная группа 1 (дентальная имплантация)	39	22	17	10	14	15
Контрольная группа 2 (Удаление 3-го моляра на нижней челюсти)	42	23	19	20	13	9
Контрольная группа 3 (Цистэктомия)	38	15	23	14	15	9
Контрольная группа 4 (Синуслифтинг)	37	15	22	13	14	10
Всего	307	151	156	105	109	93

Критериями включения пациентов в исследование являлись: наличие показаний для выполнения амбулаторных хирургических вмешательств в полости рта, соответственно выбранным группам по виду оперативного вмешательства - дентальной имплантации, удаления 3 моляра, цистэктомии, синуслифтинга и при возрасте старше 18 лет.

Критерии исключения: беременность, злокачественные новообразования у больных, эндокринная и соматическая патология в стадии декомпенсации.

Критерии невключения: отказ больного от участия в исследовании, преждевременное выбытие пациента из исследования.

Перед проведением хирургических вмешательств в полости рта проводили комплексную оценку результатов клинического, рентгенологического, реологического и лабораторного исследования (включая оценку микрофлоры патологического очага, иммунного и антиоксидантного статуса), учитывали общемедицинские противопоказания к стоматологическим хирургическим вмешательствам.

При проведении дентальной имплантации всем пациентам устанавливали имплантаты системы «НИКо Русимплантат», MIS, Xive, Nobel Replace и другие. При ретенции и дистопии 3-го моляра удаление проводили поэтапно с каждой стороны. При радикулярной кистогранулеме проводили цистэктомию с резекцией апекса корня в соответствии с размерами образования. Все операции проводили по традиционному протоколу, принятому в данных клинических ситуациях, под местным обезболиванием с использованием премедикации, включавшей назначение седативных, антибактериальных, противовоспалительных и гемостатических препаратов.

При выявлении иммунологических нарушений пациентам назначали отечественный иммуномодулирующий препарат тамерит (производное фталгидрозида; рег. № 2000/113/5 от 30.04.2000 г.) внутримышечно по 0,1 г 1 раз в день в течение недели или суперлимф (рег. № 000516/01-2001) местно. Содержимое флакона суперлимфа (100 мкг) растворяли в 2,0 мл физиологического раствора, затем 2 мл полученного раствора (100 мкг) использовали для лечения одного больного (по 2 мл на одно орошение шприцом области послеоперационной зоны 2 раза в сутки в течение 5-7 дней). В качестве антибактериального препарата использовали амоксициллин/клавунат натрия в таблетках («Амоксиклав», 685 мг) 2 раза в сутки (подгруппа А) и цефиксим («Супракс», Gedeon Richter, 400 мг) 1 раз в сутки (подгруппа В) в течение 5 суток.

Всем больным проведено комплексное обследование с использованием следующих методов:

1. Клинических: осмотр и оценка состояния полости рта, общий анализ крови и мочи, исследование крови на глюкозу, маркеры ВИЧ, вирусов гепатита А, В, С, реакция Вассермана;

2. Рентгенологических: компьютерная томография на спиральном компьютерном томографе IV поколения (фирма «Picker-PQ2000» (США), ортопантомограмма на ортопантомографе «Феникс» (фирма Radienta, Финляндия), внутриротовая контактная рентгенография в динамике в рентгенологическом отделении клинико-диагностического центра МГМСУ;

3. Специальных и лабораторных:

· исследование кровотока в области хирургического вмешательства с помощью ультразвуковой допплерофлуометрии [Бычков А.И., 2005] и цифровой фотоплетизмографии [Тер-Асатуров Г.П., 2008].

· микробиологические: определение количественного и качественного состава микрофлоры полости рта и патологического очага с отбором материала и последующим анаэробным культивированием. Изучение количественного и качественного состава микрофлоры проводили у всех пациентов трехкратно: непосредственно во время операции, на 3-и, 5-е и 8-е сутки после операции. Для определения чувствительности бактериальных культур к антибактериальным препаратам использовали диско-диффузный метод с использованием автоматического диспенсера фирмы Himedia (Индия).

· молекулярно-биологические: определение маркерной ДНК бактерий пародонтопатогенной группы проводили методом мультиплексной ПЦР с помощью наборов реактивов «Мультидент-5» («ГенЛаб», Москва) и «micro-IDent® plus» («HainDiagnostica», Германия) с применением амплификатора «Терцик МС-2» («ДНК-технология», Москва).

· биохимические: определение SH- и SS- групп методом амперометрического титрования на тиолдисульфидном анализаторе (ГДА-03), с вычислением ТДК [Соколовский В.В., 1986, 1996, 2001], определение перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной активности (АОА) с использованием хемилюминометра LKB [Андреева Г.Л. с соавт., 1988; Демчук М.Л. с соавт., 1990];

· иммунологические: определение маркеров иммунокомпетентных клеток, методом проточной цитофлюориметрии с моноклональными CD-антителами на проточном лазерном цитофлюориметре Epics XL-MCL («Coulter», Франция); определение уровня Ig A, M, G и провоспалительных цитокинов ИЛ-1в, ИЛ-6, ФНО-б с набором реагентов ИФА-БЕСТ («Вектор Бест», Россия).

Методика статистического анализа включала расчёт средней величины с вычислением средней арифметической (M), средней ошибки (m) и вероятности различий (Р) с использованием компьютерной программы Biostat для Microsoft. Статистически достоверной считали разницу при значении Р<0,05.

Для оценки корреляционной зависимости использовали метод Спирмэна.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для оценки клинического течения послеоперационного периода (в том числе, осложнённого - ИВО) проведено обследование 208 пациентов (возраст от 18 до 68 лет, мужчин - 115 и женщин - 93), подготовленных к амбулаторным хирургическим вмешательствам в полости рта.

После проведения оперативных вмешательств, оценивали динамику клинических проявлений в группах сравнения и выявили тенденцию к сокращению средних сроков наличия таких симптомов как боль, отёк, регионарный лимфаденит до 5-и суток в основной группе пациентов, получавших иммуномодуляторы, по сравнению с контрольной, в которой данные симптомы выявляли в среднем до 8-и суток.

Динамика клинических проявлений после дентальной имплантации в основной группе больных, как и в контрольной характеризовалась нормальным процессом заживления послеоперационной раны на 5-е сутки лечения (рис. 1).

Анализ динамики клинических симптомов при других нозологических формах выявил аналогичные тенденции, хотя и отличался более длительным периодом исчезновения контролируемых клинических симптомов, причём в основной группе они исчезали в среднем на 2 дня раньше и у большего количества пациентов, чем в контрольной (рис. 2).

Клиническая картина нормального течения послеоперационного периода при проведении периоперационной антибиотикопрофилактики проявлялась такими типичными симптомами, как: отек мягких тканей, боль в послеоперационной ране, наличие регионарного лимфаденита, выделения экссудата и повышения температуры тела, которые исчезали в течение 5-8 суток.



Рис. 1. Динамика клинических проявлений ИВО после амбулаторных стоматологических операций: группа 1 - дентальная имплантация (частота выявления симптома, %)

Рис. 2. Динамика клинических проявлений ИВО после амбулаторных стоматологических операций: группы 2, 3, 4 (частота выявления симптома, %).

Частота осложнённого течения послеоперационного периода (когда продолжительность сроков заживления раны составляла +3m, что было примерно на 25 % дольше средних сроков по нозологической группе) составила: в контрольной группе с традиционным лечением - 24 %, в основной - 6 %, то есть в основной группе (с применением иммуномодуляторов) была в 4 раза реже. Для пациентов с осложнённым течением было характерно длительное наличие регионарного лимфаденита (в 47 % случаев) и повышения температуры тела (в 12 % случаев).

Предлагаемая комплексная терапия ИВО хирургических вмешательств полости рта способствовала быстрому исчезновению клинических симптомов и сокращению сроков лечения, по сравнению с контрольной группой. Это подтверждает эффективность применения тамерита и суперлимфа для профилактики ИВО и лечения больных в послеоперационном периоде.

Важнейшим показателем динамики клинической картины, связанным с микроэкологической ситуацией в полости рта, является характеристика локального кровотока, так как многие авторы указывают на прямую взаимосвязь этих параметров с регенеративными процессами, особенно, при сопутствующем пародонтите (Е.К. Кречина, 2006; С.Д. Арутюнов с соавт., 2011). Оценка динамики фотоплетизмографического индекса (ФИ) и показателя тонуса сосудов (ПТС) относительно исходного уровня показателей (до операции) в контрольной группе по сравнению с основной выявила ухудшение показателей локального кровотока (рис. 3).

Достоверное снижение амплитуды фотоплетизмограммы и, соответственно, ухудшение показателей локального кровотока имело место у пациентов контрольной группы, причём, в 1-е - 7-е сутки после операции из-за разного объема оперативного вмешательства и индивидуальной ответной реакции организма на травму (гиперемия, отечность и застойные явления тканей, гематома и т.д.), наблюдали существенный разброс значений фотоплетизмограммы. Это свидетельствует о существенной задержке включения функционально-компенсаторных механизмов сосудистой системы в области операции.

Но уже на 14-е сутки после операции отмечалась нормализация показателей кровотока, более выраженная в основной группе. ФПГ волны принимали правильную форму, исчезали дополнительные волны, заострялась вершина ФПГ.

воспалительный хирургический рот иммуномодулятор

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 3. Динамика фотоплетизмографического индекса (ФИ) и показателя тонуса сосудов (ПТС) после амбулаторных операций относительно исходного уровня показателей до операции

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 4. Динамика индексов периферического сопротивления (ИПС) и эластичности (ИЭ) после амбулаторных операций относительно исходного уровня показателей до операции

На 21-е сутки в основной группе показатели приблизились к таковым до операции, а в контрольной - ряд параметров сохранял отклонение на 20 % и более даже на 28-е сутки. При последующих контрольных осмотрах 45-е, 60-е и 90-е сутки признаков воспаления у пациентов во всех группах сравнения не выявлено.Улучшение кровоснабжения и повышение кислородного обеспечения тканей являются важным условием для усиления регенерации в послеоперационном периоде. Анализ показателей регионарного кровотока позволил нам отметить сокращение сроков купирования нарушений кровообращения и нормализацию тонуса сосудов в области хирургических вмешательств в полости рта в основной группе, пациенты которой получали тамерит или суперлимф (рис. 4).

Динамика изменения индексов периферического сопротивления (ИПС) и эластичности (ИЭ) относительно исходного уровня показателей (до операции) находилась в обратной зависимости (отмечалась умеренная корреляция).Измерение линейной и объёмной скорости кровотока (ЛСК и ОСК) у пациентов также показало резкое снижение показателей кровотока, причём, особенно на 3-й день после операции (рис. 5, 6). По мере устранения отека тканей эти показатели сначала увеличивались (на 7-е - 9-е сутки), а затем приблизилась к нормальному уровню (14-е - 21-е сутки).

Рис. 5. Динамика линейной скорости кровотока (ЛСК) в послеоперационном периоде при амбулаторных операциях относительно исходного уровня показателя до операции

Рис. 6. Динамика объемной скорости кровотока (ОСК) в послеоперационном периоде при амбулаторных операциях относительно исходного уровня показателя до операции

Мониторинг структуры микробиоценоза операционной зоны (слизистая оболочка) при амбулаторных стоматологических операциях в контрольной и основной группах показал следующее. В контрольной группе частота выделения приоритетных патогенов со слизистой оболочки в зоне операции распределялась следующим образом: пародонтопатогенные виды - 26 %, прочие анаэробные виды - 45 %, аэробные виды - 8 %, микроаэрофильные стрептококки - 21 %. После операции отмечено резкое увеличение пародонтопатогенных видов (до 32 %) при сокращении микроаэрофильных стрептококков, по-видимому, вследствие их высокой чувствительности к амоксиклаву.

В основной группе отмечено сохранение стабилизирующих видов бактерий и резкое уменьшение частоты выявления пародонтопатогенных бактерий в полости рта (в 2 раза). По видимому, иммуномодулирующий, антибактериальный, антиоксидантный, противовоспалительный эффекты иммуномодуляторов способствовал санации и заживлению послеоперационной раны.

При анализе динамики количественной обсеменённости по нозологическим формам статистически достоверных различий не выявлено. Общей закономерностью было достоверное резкое увеличение микробной обсеменённости большинством видов на 3-и сутки послеоперационного периода, однако, в основной группе в эти сроки исчезали наиболее вирулентные виды -представители Prevotella intermedia и Fusobacterium spp., чего не наблюдалось в контрольной группе. Более устойчивыми к терапии во всех группах оказались представители стабилизирующих видов - Streptococcus sanguis, Streptococcus salivarius, Peptostreptococcus anaerobius и Corinebacterium spp. Обсеменённость данными микробами в основной группе резко снижалась на 3-и сутки, а в контрольной оставалась на уровне «критического числа» (lg КОЕ = 5,0), что определяло вероятность осложнённого течения послеоперационного периода с нагноением (рис. 7).

Рис. 7. Динамика микрофлоры полости рта после дентальной имплантации на фоне терапии иммуномодуляторами (основная группа) и без таковых (контрольная группа)

Важнейшей частью нашей работы являлось выявление взаимосвязей (корреляции) между клиническими параметрами и наличием приоритетных патогенов. Установлено наличие умеренной корреляции для трёх клинических параметров: продолжительность болевого синдрома, наличия отёка тканей, регионарного лимфаденита. Так, боль, отёк и лимфаденит коррелировали с выделением фузобактерий и эубактерий и закономерно исчезали в одинаковые сроки (3-и сутки), слабая корреляция выявлена для Tanarella forsythia, Eykenella corrodens и Capnocitophaga (рис. 8).

Рис. 8. Оценка взаимосвязей между клиническими параметрами и наличием приоритетных патогенов в ране после амбулаторных стоматологических операций

Основные пародонтопатогенные виды - Porphyromonas gingivalis и Prevotella intermedia сохранялись существенно дольше, причём у пациентов контрольной группы и при затяжном течении, сопровождавшем развитие ИВО - весь послеоперационный период. Установлена высокая обратная корреляция между нормальным сроком регенерации и наличием этих микробов в ране.

Таким образом, формирующиеся микробные ассоциации на слизистой оболочке полости рта в области послеоперационной раны характеризуются преобладанием позитивных процессов в соотношении стабилизирующих и агрессивных видов бактерий. Микробиоценоз, формирующийся при использовании иммуномодуляторов, свидетельствует о благоприятном течении послеоперационного периода и снижении риска частоты ИВО, что позволяет рекомендовать тамерит и суперлимф при стоматологических хирургических вмешательствах. Носительство вирулентных анаэробных бактерий родов Prevotella, Porphyromonas, Fusobacterium, a также видов P. Intermidius, Actinomyces spp. у пациентов, которым показаны амбулаторные хирургические операции, является фактором риска развития инфекционно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде.

Динамика параметров антиоксидантной системы. Исследование антиоксидантной активности (АОА) при использовании тамерита показало, что в группе 1 АОА была в 2 раза ниже (в среднем 22,4%), чем в контрольной группе (в среднем 49,8±0,2%, P<0,01 для критерия Крускала-Уоллиса). Содержание малонового диальдегида (МДА) в группе 1 превышало норму (1,3±0,1 мкмоль/л) в 6 раз (8 мкмоль/л, P<0,001). Содержание SH-групп (7,2 мкмоль/л) было снижено в 1,5 раза по отношению к среднему нормальному значению (11,2±0,1 мкмоль/л, P<0,05). Концентрация SS-групп в группе 1 (5,5 мкмоль/л) достоверно превышала норму (4.7±0,1 мкмоль/л). В результате тиолдисульфидный коэффициент (ТДК) у больных также был значительно снижен (1,3±0,1) по сравнению с референтными значениями (2,4±0,1).

Антиоксидантный эффект тамерита несколько отличался в разных группах пациентов (табл. 2). У больных с дентальной имплантацией (группа 1) и, особенно, цистэктомией (группа 2) наблюдали наиболее выраженное повышение АОА, концентрации SH-групп и ТДК и снижение МДА. Исходные значения показателей АОС в группе 2 отклонялись от нормы не столь выражено, как в группе 1. В группе 3 до лечения показатели АОА у пациентов были в 2 раза ниже нормы, а содержание МДА превышало норму в 4 раза. В процессе лечения тамеритом изменения показателей АОС нормализовались. Наиболее выраженный антиоксидантный эффект был зарегистрирован при удалении третьего моляра после лечения тамеритом.

Таблица 2

Показатели антиоксидантной системы у пациентов при хирургических вмешательствах в полости рта до и после лечения тамеритом (M±m)

Показатели	Цистэктомия (n=21) Группа 1	Дентальная имплантация (n=18) Группа 2	Удаление третьего нижнего моляра (n=20) Группа 3	Синус лифтинг (n=19) Группа 4	Контрольная группа (n=17)
АОА, %	До	22,4±0,1	31,2±0,2	24,8±0,1	26,2±0,1	49,8±0,2
	После	36,3±0,2 *	38,1±0,2 *	40,3±0,1 *	38,4±0,1 *
МДА,мкмоль/л	До	8,0±0,1	3,7±0,1	5,3±0,1	3,9±0,1	1,3±0,1
	После	3,8±0,1 *	2,2±0,1 *	2,3±0,1 *	2,2±0,1 *
SH, мкмоль/л	До	7,2±0,2	8,7±0,1	7,9±0,1	9,6±0,1	11,2±0,1
	После	9,0±0,15 *	9,8±0,1 *	10,0±0,1 *	10,9±0,1 *
SS, мкмоль/л	До	5,5±0,1	5,9±0,2	6,0±0,1	5,8±0,1	4,7±0,1
	После	5,3±0,2	5,1±0,1 *	5,3±0,1 *	5,3±0,1
ТДК	До	1,3±0,04	1,5±0,1	1,3±0,07	1,6±0,1	2,4±0,1
	После	1,7±0,1	1,9±0,1 *	1,6±0,09	2,07±0,1 *

Примечание: * - для критерия Вилкоксона по сравнению с исходными

Результаты оценки АОС при лечении модулятором суперлимфом представлены в табл. 3. После лечения с использованием суперлимфа отмечалось повышение ТДК, что привело к значительному уменьшению разницы значений ТДК в основных группах (в 1,3-1,4 раза) с нормой. Аналогичные статистически значимые тенденции показаны также и для других групп сравнения.

Таблица 3

Показатели антиоксидантной системы до и после комплексной терапии с применением суперлимфа (M±m)

Показатели	Контрольная группа (n=12)	Цистэктомия (n=12)	Дентальная имплантация (n=13)	Удаление третьего моляра (n=12)	Синус лифтинг (n=11)
До лечения суперлимфом
АОА, %	47,1±0,15	20,8±0,2 *	28,1±0,2 ***	27,3±0,2 ***	27,9±0,2 ***
МДА, мкмоль/л	1,2±0,17	6,6±0,2 *	4,2±0,2 ***	5,0±0,2 ***	4,2±0,2 ***
SH, мкмоль/л	12,0±0,14	7,1±0,2 *	7,8±0,2 ***	8,3±0,2 *	8,9±0,2 ***
SS, мкмоль/л	4,6±0,16	5,6±0,2 *	5,8±0,2 *	6,1±0,2 *	5,9±0,2 *
ТДК	2,6±0,15	1,3±0,19 *	1,35±0,17 *	1,36±0,21 *	1,51±0,2 ***
	После лечения
АОА, %	47,1±0,15	38,5±0,2 #	38,6±0,2 #	39,1±0,2#	38,8±0,2 #
МДА, мкмоль/л	1,2±0,17	3,3±0,2 #	2,7±0,2 #	2,8±0,2 #	2,6±0,2 ##
SH, мкмоль/л	12,0±0,14	10,1±0,2 #	9,6±0,2 ##	9,7±0,2 #	10,2±0,2 ##
SS, мкмоль/л	4,6±0,16	5,2±0,2	5,3±0,15 ##	5,5±0,2 ##	5,4±0,4 ##
ТДК	2,6±0,15	1,9±0,16 ##	1,8±0,14 ##	1,8±0,15 ##	1,9±0,2 ##

Примечание: АОА - антиокислительная активность; МДА - малоновыйдиальдегид; SH - сульфгидрильные группы; SS - дисульфидные группы; ТДК - тиолдисульфидный коэффициент; * - Р<0,01 по сравнению с контролем; ** - Р<0,01 по сравнению с группой цистэктомии; ^# - Р<0,01 до и после лечения; ^## - Р<0,05 до и после лечения (для критерия Вилкоксона).

Антиоксидантный эффект суперлимфа несколько отличался в разных группах пациентов. Однако, все изменения показателей АОС имели тенденцию к нормализации.

Таким образом, у пациентов после амбулаторных хирургических вмешательств в полости рта выявлены значительные нарушения функционального состояния АОС. Применение тамерита и суперлимфа в комплексном лечении пациентов после хирургических вмешательств отмечали статистически достоверный антиоксидантный эффект, что позволяет рекомендовать данные препарат для использования при лечении ИВО в послеоперационном периоде в качестве антиоксидантов.

Динамика цитокинового статуса. Динамическое наблюдение уровня цитокинов проводили в течение 2 недель после операции цистэктомии, дентальной имплантации, удаления третьего моляра, синуслифтинга при наличии следующих клинических признаков ИВО: повышения температуры тела, увеличения и болезненности регионарных лимфоузлов, отека мягких тканей лица, отека и гиперемии слизистой оболочки в области оперативного вмешательства, выраженности болевого синдрома, сопровождавшихся удлинением периода реконвалесценции (табл.4).

Исследование провоспалительных цитокинов у практически здоровых людей (контрольная группа) показало, что содержание ИЛ-1в составило 11,2±2,3, ИЛ-6 - 3,9±1,7, ФНО-б - 4,5±2,1пг/мл.

Таблица 4

Содержание провоспалительных цитокинов до и после антибиотикопрофилактики ИВО у пациентов при хирургических вмешательствах в полости рта

Группы обследованных	n	ИЛ-1в,пг/мл	ИЛ-6,пг/мл	ФНО-б,пг/мл
		До	После	До	После	До	После
Цистэктомия	21	17,6±2,8	13,5±1,3 *	23,4±4,7	11,3±4,2 *	8,1±2,6	5,3±2,1 *
Дентальная имплантация	18	16,4±2,6	12,1±2,1	18,3±2,7	9,4±3,6 *	4,3±2,3	4,7±1,1
Удаление третьего моляра	20	18,4±3,3	13,2±2,7 *	17,3±2,7	12,3±2,6 *	5,7±2,9	5,1±2,3
Синуслифтинг	19	15,3±2,4	10,2±2,3	14,4±2,3	9,3±2,4 *	7,3±2,1	6,3±2,1
Контрольная группа	20	11,2±2,3	3,9±1,7	4,5±2,1

Примечание: * Р<0,05 по отношению к контрольной группе

При лечении установлено, что в подгруппах А (применение цефиксима) до операции содержание ИЛ-1в было выше нормы в 1,4-1,6 раза, ИЛ-6 - в 3,7-6,0 раза и ФНО-б - до 1,8 раза, а после операции содержание ИЛ-1в и ФНО-б приближалось к показателям контрольной группы, и только содержание ИЛ-6 превышало норму в 2,4-3,2 раза (Р<0,05).

Оценка динамики концентрации цитокинов по сравнению с исходным уровнем после антибиотикопрофилактики цефиксимом показала, что уровень ИЛ-1в снизился на 23-33%, ИЛ-6 - на 29-52%, ФНО-б - на 6-34% в зависимости от вида выполненной операции, то есть наблюдалась нормализация параметров.

Результаты изучения содержания провоспалительных цитокинов у пациентов с послеоперационными ИВО свидетельствуют о развивающемся дисбалансе иммунной системы. Повышение уровня содержания в сыворотке крови пациентов провоспалительных цитокинов ИЛ-1в, ИЛ-6 и ФНО-б зависела от вида оперативного вмешательства в полости рта.

В подгруппах Б мы изучили содержание провоспалительных цитокинов у больных с ИВО при применении антибиотиков в сочетании с иммуномодуляторами, прежде всего, с тамеритом (табл. 5).

Сравнительная оценка содержания цитокинов до и после иммуномодулирующей терапии ИВО по сравнению с нормой показало, что концентрация цитокинов претерпела более выраженные изменения по сравнению с динамикой, наблюдающейся после терапии только антибиотиками (см. табл. 4).

Так, после комбинации антибиотиков c тамеритом содержание ИЛ-1в и ФНО-б практически приблизились к нормальному уровню, а содержание ИЛ-6 к концу наблюдения еще оставалось на уровне двух норм. Как видно из представленного материала, содержание цитокинов после цистэктомии имело более выраженное повышение по сравнению с нормой и другими группами.

Таблица 5

Содержание провоспалительных цитокинов до и после комплексной терапии антибиотиками и тамеритом пациентов при хирургических вмешательствах в полости рта

Группы обследованных	n	ИЛ-1в,пг/мл	ИЛ-6,пг/мл	ФНО-б,пг/мл
		До	После	До	После	До	После
Цистэктомия	14	18,4±2,4	12,4±1,4 *	22,7±3,5	10,1±3,9 *	7,9±2,4	5,0±2,2
Дентальная имплантация	10	17,1±2,4	11,7±2,0 *	19,3±2,4	8,8±3,7 *	4,6±2,2	4,6±1,2
Удаление третьего моляра	12	18,6±2,9	12,4±2,4 *	18,2±2,2	11,0±2,2 *	5,4±2,3	4,8±2,1
Синуслифтинг	11	13,1±2,0	10,6±2,2 *	14,8±2,1	8,3±2,6 *	6,7±2,3	5,9±1,8
Контрольная группа	20	11,2±2,3	3,9±1,7	4,5±2,1

Примечание: * - Р<0,05 по отношению к контрольной группе

Профилактика инфекционно-воспалительных осложнений после амбулаторных хирургических вмешательств была более эффективной при комплексном применении антибиотиков и тамерита, что является обоснованием для его включения для комплексной терапии и профилактики инфекционно-воспалительных осложнений в полости рта. В табл. 6 представлены данные изучения влияния другого использованного нами иммуномодулятора - суперлимфа на цитокиновый статус. При терапии суперлимфом отмечалось достоверное снижение показателей провоспалительных цитокинов, что указывает на наличие противовоспалительного эффекта у препарата суперлимф.

Таблица 6

Содержание провоспалительных цитокинов до и после комплексной терапии антибиотиками и суперлимфом пациентов при хирургических вмешательствах в полости рта

Группы обследованных	n	ИЛ-1в,пг/мл	ИЛ-6,пг/мл	ФНО-б, пг/мл
		До	После	До	После	До	После
Цистэктомия	12	17,4±2,0	13,1±1,7 *	19,3±2,2	9,4±3,2 *	6,6±2,1	5,2±2,1
Дентальная имплантация	13	16,8±2,1	11,4±1,8*	19,3±2,4	8,5±2,7 *	4,9±1,8	4,4±1,5
Удаление третьего моляра	12	17,2±1,9	10,3±2,0*	18,2±2,2	10,8±2,0*	5,7±2,9	4,9±1,7
Синуслифтинг	11	15,4±2,4	11,7±2,1	14,8±2,1	9,4±2,3 *	5,4±2,2	5,5±1,6
Контрольная группа	20	11,2±2,3	3,9±1,7	4,5±2,1

Примечание: * Р < 0,05 по отношению к данным до лечения.

Для более полной оценки факторов адаптивного иммунитета у 62 пациентов в возрасте 18-68 лет, подготовленных к амбулаторным хирургическим операциям, проводили оценку иммунного статуса методом проточной цитофлюорометрии с моноклональными антителами, используя проточный лазерный цитофлюорометр «EpicsXL-MCL» (Франция).

По результатам исследования иммунного статуса были выделены 2 группы - 36 человек (58 %) с гипоиммунореактивностью организма (гипореактивный иммуновариант) и 26 человек (42 %) с нормальной реактивностью иммунной системы (нормореактивный иммуновариант). Динамика параметров при использовании традиционной и иммуномодулирующей терапии была различной (табл. 7 и 8). В группе с гипореактивным вариантом количество Т-лимфоцитов и Т-хелперов оказалось достоверно меньше, чем при нормальной реактивности. Показатели субпопуляций и уровень Ig А, М, G также имели некоторые особенности (табл. 7).

Таблица 7

Параметры иммунного статуса у больных со сниженным иммунитетом при стоматологических хирургических вмешательствах в полости рта

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Кроме того, отмечалось достоверное снижение фагоцитарного числа, фагоцитарной активности и количества CD21 клеток. При лечении пациентов с низкой реактивностью иммуномодуляторами (тамерит, суперлимф), такие параметры как содержание Т-лимфоцитов, Т-хелперов, показатели фагоцитарной активности нормализовались, а IgG - резко увеличивался. В тоже время, в группе с традиционным лечением этого не происходило.

При нормальной реактивности все параметры до лечения находились в пределах нормы, а при использовании иммуномодуляторов (основная группа) каких-либо изменений иммунного статуса не выявлено (табл. 8). Однако в контрольной группе при применении амоксиклава выявлено снижение некоторых параметров - в частности, NK-клеток и рецепторов фагоцитирующих клеток, но увеличение рецепторов апоптоза CD 95 на моноцитах.

Таблица 8

Параметры иммунного статуса у больных с нормальным иммунитетом при стоматологических хирургических вмешательствах в полости рта

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Таким образом, можно заключить, что использование иммуномодуляторов предотвращало формирование условий для развития осложнённого течения раневого процесса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, препараты тамерит и суперлимф оказывают существенное влияние на иммунный статус больных, что характеризуется благоприятным влиянием на основные параметры микроэкологии полости рта, функциональное состояние иммунной и антиоксидантной систем, локальный кровоток в области хирургического вмешательства.

Использование выявленных закономерностей позволило нам сформировать следующий алгоритм (см. Практические рекомендации) обследования пациентов с последующим проведением медикаментозной профилактики (периоперационной и послеоперационной) и лечения пациентов, что позволило повысить эффективность лечебно-профилактической тактики в целом при амбулаторных стоматологических операциях.

ВЫВОДЫ

1. Клиническая картина инфекционно-воспалительных осложнений (или осложнённого течения послеоперационного периода) у пациентов при амбулаторных хирургических вмешательствах в полости рта проявляется болью в послеоперационной ране, отеком мягких тканей, гиперемией слизистой оболочки полости рта, регионарным лимфаденитом (в 47 % случаев) и повышением температуры тела (в 12 % случаев).

2. В области послеоперационной раны в первые 3-5 суток после амбулаторных стоматологических операций отмечается снижение линейной (на 57% по сравнению с дооперационными значениями) и объемной скорости (на 65%) локального кровотока, фотоплетизмографического индекса (на 64%) и индекса эластичности (на 43%), на фоне повышения показателя тонуса сосудов (на 157%) и индекса периферического сопротивления (на 49%), которые в основном купируются в течение последующих 14 суток послеоперационного периода.

3. Микрофлора на слизистой оболочке в области линии операционных швов характеризуется преобладанием патогенной флоры Fusobacterium nucleatum, F. necroforum, Parvimonas micros, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Tannerella forsithia. Обсемененность полости рта вирулентными анаэробными бактериями пародонтопатогенной группы является фактором риска развития инфекционно-воспалительных осложнений в зоне операционного вмешательства.

4. У пациентов до и после хирургических вмешательств в полости рта выявлен дисбаланс иммунной системы с развитием гипоиммунореактивности (46,6%), что проявлялось уменьшением содержания CD4-, CD3-клеток и снижением иммуно-регуляторного индекса до 1,13±0,29 (норма 1,33±0,22), повышением провоспалительных цитокинов ИЛ-1в, ИЛ-6, ФНО-б.

5. Функциональное состояние тиолдисульфидного звена антиоксидантной системы при хирургических стоматологических вмешательствах характеризуется снижением содержания сульфгидрильных и повышением дисульфидных групп, и, соответственно, снижением тиолдисульфидного коэффициента и уменьшением буферной ёмкости антиоксидантной системы.

6. Выявлена прямая корреляционная связь между клиническими проявлениями инфекционно-воспалительных осложнений и колонизацией пародонтопатогенной флорой полости рта, а также обратная корреляция с некоторыми показателями иммунной и антиоксидантной систем у пациентов при амбулаторных хирургических вмешательствах в полости рта.

7. Обсемененность пародонтопатогенной флорой, снижение иммуно-регуляторного индекса и тиолдисульфидного коэффициента являются критериями высокой вероятности развития инфекционно-воспалительных осложнений при амбулаторных стоматологических операциях.

8. При комплексной терапии с включением тамерита, суперлимфа и цефиксима (супракса) отмечается раннее исчезновение отека, лимфаденита, гиперемии, боли и гипертермии (в среднем на 2-3 дня по сравнению с контрольной группой при применении антибактериальной монотерапии амоксиклавом.

9. Установленные закономерности нарушений функционирования антиоксидантной и иммунной систем, цитокинового статуса (повышение концентрации в крови провоспалительных цитокинов ИЛ-1в, ИЛ-6 и ФНО-б) у пациентов при хирурги...