Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ВОЗМОЖНОСТИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ СИМВАСТАТИНОМ И ПЕНТОКСИФИЛЛИНОМ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Серова Марина Константиновна

14.00.06 - «Кардиология»

Москва - 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный

медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Васюк Юрий Александрович

Официальные оппоненты:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Маколкин Владимир Иванович

доктор медицинских наук, профессор

Терещенко Сергей Николаевич

Ведущая организация:

Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ

Защита состоится ___ ноября 2007 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан __ октября 2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор М.В.Балуда

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Хроническая сердечная недостаточность - наиболее частое осложнение всех органических болезней сердца. Она отмечается не менее чем у 1-2% взрослого населения, а у лиц старше 70 лет - у 10-25%. По результатам Фремингемского исследования частота впервые установленного диагноза ХСН составила 2,7 на 1000 всех обращений в год, а число больных ХСН - 2% от всех госпитализированных в стационары [Cowie M.R., Mosterd A., 1997]. Особо остро эта проблема стоит перед отечественным здравоохранением. Так, по данным российского исследования ЭПОХА-О-ХСН, однолетняя смертность больных ХСН остается по-прежнему высокой, достигая 30% в год [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. 2003]. Этот уровень лишь немного лучше показателей однолетней смертности 10-летней давности, который отмечался до эпохи ингибиторов АПФ. Среди возможных причин такого несоответствия доказанной высокой эффективности современных препаратов и сохраняющегося в популяции высокого уровня смертности больных ХСН, особая роль отводится низкой приверженности пациентов предписанному терапевтическому режиму и отсутствию строгого выполнения врачебных рекомендаций, касающихся диеты и образа жизни [Беленков Ю.Н. 2007].

В последние годы в дополнение к кардиальной, кардиоренальной, гемодинамической и нейрогуморальной концепциям прогрессирования ХСН получила развитие теория иммунной активации. В настоящее время иммунная теория патогенеза ХСН привлекает к себе все большее число сторонников [Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н., 1999, Ольбинская Л.И., 2002]. Хорошо известно, что иммунная система организма отвечает не только при инфекционных агрессиях, но реагирует также на любое стрессовое воздействие, в том числе - на ишемию, гемодинамическую перегрузку, интоксикацию, то есть на те воздействия, которые способствуют возникновению и прогрессированию ХСН [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2001].

К иммунологическим маркерам, клиническое значение которых в последние годы является предметом наиболее интенсивных исследований в кардиологии, относятся белки острой фазы воспаления - провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли- (TNF-), интерлейкины 1 и 6 (IL-1 и IL-6). Кроме того, цитокины TNF- и IL-6 играют важную роль в реализации таких процессов, как гиперкоагуляция крови, развитие гиперлипидемии, нарушение регуляции сосудистого тонуса, формирование эндотелиальной дисфункции, развитие острого коронарного синдрома, развитие отрицательного инотропного эффекта и ремоделирования сердца [Mann D.L. et al., 2002]. Также повышенный уровень TNF- способствует развитию сердечной кахексии или синдрома растраты (потери) у пациентов с IV ФК ХСН, характеризующегося потерей массы тела и анорексией [Ольбинская Л.И., 2002].

Факт патогенетической взаимосвязи ХСН и повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов в настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнений, а основная дискуссия ведется лишь вокруг вопроса о причинно-следственном характере этой связи. Исследователи последних лет отводят экспрессии провоспалительных цитокинов не подчиненную роль, а ставят ее в ряд первопричин развития и прогрессирования ХСН. Косвенным подтверждением этой теории являются положительные результаты применения препаратов, способных снижать синтез провоспалительных цитокинов и улучшать при этом клиническое течение ХСН. В связи с этим изучается возможность применения препаратов с противовоспалительными свойствами, такими как статины и пентоксифиллин, в лечении ХСН [Сметанина И.Н. и соавт., 2006, Sola S. et al., 2006, Batchelder K. et al., 2005, Gonta A. et al., 2006., Sliwa K. et al., 2004].

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что сердечная недостаточность значительно ухудшает качество жизни пациентов, ограничивая их функциональные возможности, в том числе способность справляться с обычными повседневными нагрузками - самообслуживанием, социальными и психоэмоциональными нагрузками, снижает положительное эмоциональное восприятие жизни [Гендлин Г.Е., 2000, Aaronson K.D., 1998].

Однонаправленность полученных результатов в исследованиях последних лет, несмотря на немногочисленность этих работ, позволяют предполагать способность дополнительного улучшения прогноза больных с ХСН при назначении статинов и пентоксифиллина. Однако до настоящего времени механизмы влияния данных препаратов в сочетании с традиционной терапией на клинико-функциональное состояние, параметры внутрисердечной гемодинамики и сократимости миокарда, уровень нейрогормонов и провоспалительных цитокинов у больных ХСН, а также качество жизни этих пациентов остаются недостаточно изученными.

Цель исследования: повышение эффективности лечения хронической сердечной недостаточности за счет использования ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы симвастатина и ингибитора синтеза фактора некроза опухоли-б пентоксифиллина.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность симвастатина и пентоксифиллина в комплексном лечении иАПФ, в-блокаторами и диуретиками у больных ХСН на стационарном и постгоспитальном этапах лечения.

2. Уточнить влияние 6-месячной терапии симвастатином и пентоксифиллином в сочетании со стандартным лечением на уровень провоспалительных цитокинов (TNF-б и IL-6) и высокочувствительного С-реактивного белка у больных ХСН.

3. Определить влияние 6-месячного лечения симвастатином и пентоксифиллином в сочетании со стандартной терапией на уровень нейрогормонов плазмы крови (АII, ЭТ-1) у больных ХСН.

4. Изучить состояние внутрисердечной гемодинамики, сократимости и особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных ХСН в процессе 6-месячного лечения симвастатином и пентоксифиллином в сочетании с базисной терапией.

Научная новизна.

Полученные данные расширяют представления о механизмах развития ХСН с учетом теории иммунного воспаления. Впервые использован новый комплексный подход к оценке выраженности ХСН по клинико-инструментальным данным с учетом концентрации в крови уровня нейрогормонов (АII, ЭТ-1, BNP), провоспалительных цитокинов (TNF-б, IL-6) и высокочувствительного С-реактивного белка.

Впервые проанализировано влияние симвастатина и пентоксифиллина на уровень систолического и диастолического АД у пациентов с сопутствующей АГ, достоверное снижение которого до целевых значений отмечено лишь в группе симвастатина, независимо от степени нарушения функции эндотелия.

Установлено, что дополнительное назначение симвастатина сопровождалось улучшением клинико-функционального состояния больных ХСН независимо от выраженности признаков иммунного воспаления и степени нарушения функции эндотелия. Тогда как при дополнительной терапии пентоксифиллином улучшение клинико-функционального состояния отмечалось лишь у больных с начальными и умеренными проявлениями сердечной недостаточности, без выраженных признаков иммунного воспаления и с сохраненной функцией эндотелия.

При сравнительной оценке пентоксифиллина и симвастатина отмечено положительное влияние последнего на параметры внутрисердечной гемодинамики, в том числе и индекс сферичности, а также снижение индекса массы миокарда левого желудочка у больных сердечной недостаточностью. В то же время лечение пентоксифиллином в сочетании с базисной терапией сопровождалось улучшением этих показателей лишь у пациентов с умеренными проявлениями ХСН.

Кроме того, назначение симвастатина больным как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации ХСН способствовало дополнительному существенному улучшению качества жизни. Впервые дана сравнительная оценка влияния симвастатина и пентоксифиллина на индекс качества жизни, который достоверно вырос также лишь в группе симвастатина.

Впервые показано, что симвастатин может быть использован в качестве дополнительного средства в комплексном лечении ХСН как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации. Однако назначение пентоксифиллина больным с III-IV ФК ХСН представляется не целесообразным.

Практическая значимость.

На основании проведенного исследования показано, что 6-месячное лечение симвастатином и пентоксифиллином в сочетании с базисной терапией ХСН приводит к достоверному улучшению клинического состояния, значимому снижению функционального класса стенокардии и хронической сердечной недостаточности, а также увеличению дистанции 6-минутной ходьбы. Комплексная терапия ХСН с учетом общепринятых стандартов, дополнительно включающая симвастатин, позволяет замедлить прогрессирование болезни независимо от выраженности декомпенсации сердечной недостаточности и существенно улучшить качество жизни, тогда как терапия пентоксифиллином показана лишь при начальных или умеренных проявлениях ХСН. Длительная терапия симвастатином у больных хронической сердечной недостаточностью приводит к благоприятным изменениям показателей внутрисердечной гемодинамики за счет улучшения геометрии левого желудочка и его сократимости, а также сопровождается нормализацией показателей ремоделирования.

Определены количественные критерии выраженности признаков иммунного воспаления и степени нарушения функции эндотелия, динамический контроль которых в крови (уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, уровень нейрогормонов - в плазме) у пациентов с ХСН на фоне комплексного лечения может служить дополнительным маркером прогноза заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Длительная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами АПФ, в-блокаторами и диуретиками сопровождается достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества жизни больных ХСН независимо от стадии заболевания.

2. 6-месячная комплексная терапия ингибиторами АПФ, в-блокаторами, диуретиками и пентоксифиллином сопровождается улучшением клинического состояния и качества жизни лишь у больных ХСН I-II ФК.

3. Дополнительное назначение симвастатина в сочетании с базисной терапией приводит к значительному снижению уровня провоспалительных цитокинов и нейрогормов, что свидетельствует о плейотропном влиянии препарата на выраженность иммунного воспаления и функцию эндотелия у больных ХСН независимо от стадии заболевания.

4. Длительная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами АПФ, в-блокаторами и диуретиками сопровождается снижением линейных и объемных показателей внутрисердечной гемодинамики, а также индекса массы миокарда левого желудочка и уменьшением нагрузки на его стенку.

Личный вклад: самостоятельно был проведен набор 88 больных, включенных в исследование. Лично проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ с последующим анализом, кроме того, проводился 6-минутный тест ходьбы пациентам на всех этапах исследования, а также оценка качества жизни больных, забор образцов плазмы и сыворотки крови для соответствующего анализа с дальнейшим титрованием проб. Лично проводилась статистическая обработка и анализ медицинской информации.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены и используются в отделениях кардиологии и терапии ГКБ №33 им. А.А. Остроумова г. Москвы.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации представлены на совместном заседании сотрудников кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО и госпитальной терапии №1 МГМСУ, а также кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова 17 сентября 2007года. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК России.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 165 страницах машинописи и иллюстрирована 22 таблицами и 8 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего 220 публикаций, в том числе 30 отечественных и 190 зарубежных.

Материалы и методы исследования.

Исследования проведены у 88 больных (69 мужчин - 78,4% и 19 - 21,6% женщин) в возрасте не старше 80 лет. Все пациенты перенесли инфаркт миокарда давностью не менее 6 месяцев, осложненный систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ<40%) и ХСН I-IV ФК (по NYHA).

Критериями исключения являлись: нарушения проводимости (атриовентрикулярная блокада II, III степени), наличие инсулинзависимого сахарного диабета и злокачественных новообразований.

При оценке анамнестических данных факторы риска ИБС были выявлены у всех больных, в том числе: артериальная гипертензия у 73 (82,9%), постоянные психоэмоциональные нагрузки - у 24 (27,3%), курение - у 43 (48,9%), ожирение - у 16 (18,2%), гиподинамия - у 30 (34,1%), сахарный диабет II типа - у 20 (22,7%), гиперхолестеринемия - у 38 (43,2%), 11 больных (12,5%) злоупотребляли алкоголем.

Повторный инфаркт миокарда перенесли 33 (37,5%) больных. При этом средняя длительность ИБС составляла 11,6 лет (5,0-14,0), стабильная стенокардия напряжения I-II ФК отмечалась у 42 пациентов (47,7%), III-IV ФК - у 46 пациентов (52,3%). Длительность ХСН в среднем составила 4,4 года (1,0-5,5). При оценке тяжести ХСН по NYHA I ФК был выявлен у 8 больных (9,1%), II ФК - у 44 больных (50,0%), III ФК - у 28 (31,8%), IV ФК - у 8 (9,1%).

У всех включённых в исследование больных водителем ритма сердца являлся синусовый узел, однако различные нарушения ритма имели место у 61 пациента (69,3%). Пароксизмы мерцания предсердий выявлены у 14 пациентов (15,9%), желудочковая экстрасистолия - у 31 пациента (35,2%), суправентрикулярная - у 9 (10,2%), желудочковая и предсердная - у 4 (4,5%), пароксизмы мерцания/трепетания предсердий в сочетании с желудочковой экстрасистолией отмечались у 2 пациентов (2,3%), пароксизм суправентрикулярной тахикардии - у 2 (2,3%). У 27 больных (30,7%) были нарушения проводимости миокарда. Неполная блокада левой ножки пучка Гиса - у 9 больных (10,2%), полная блокада левой ножки пучка Гиса - у 9 (10,2%), блокада правой ножки пучка Гиса - у 4 (4,5%), АВ блокада I степени - у 3 (3,4%). У одного больного в процессе наблюдения развился синдром слабости синусового узла, в связи с чем ему был имплантирован кардиостимулятор.

Из сопутствующих заболеваний хронические неспецифические заболевания легких имелись у 37 пациентов (42,0%), язвенная болезнь желудка и/или 12-типерстной кишки - у 17 пациентов (19,3%), заболевания гепато-билиарной системы - у 25 пациентов (28,4%), заболевания почек - у 18 (20,5%).

За весь период наблюдения умерло 14 пациентов (15,9%), 16 больным (18,2%) проводилась повторная госпитализация в связи с прогрессированием ХСН.

Всем больным при включении в исследование, через 3 и 9 месяцев терапии проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование, определение нейрогормонов и провоспалительных цитокинов крови.

При общем клиническом обследовании оценивалось общее состояние пациента, наличие отеков, влажных хрипов в легких, размер печени, набухание шейных вен в положении стоя и лежа, выраженность одышки, наличие приступов удушья, нарушения сердечного ритма, уровень АД, степень физической активности. Клиническое состояние анализировалось по шкале оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева, отражающей основные симптомы заболевания. ФК ХСН оценивали по классификации Нью-йоркской Ассоциации Сердца с применением 6-минутного теста ходьбы.

Наличие и форму стенокардии определяли согласно рекомендациям комитета экспертов ВОЗ, а степень ее тяжести - в соответствии с классификацией Канадской ассоциации кардиологов.

Электрокардиография в 12 отведениях проводилась на электрокардиографе Fukuda Denshi (Япония) при скорости 25 мм/сек.

Двумерная ЭхоКГ проводилась на эхокардиографе фирмы "Hewlett Packard" Sonos 5500 (США) фазово-электронным датчиком с частотой 1.8-4 Мгц. Исследования проводились в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации Американской ассоциации эхокардиографии. Основные объемные показатели (КДО, КСО, УО и ФВ) определялись из четырехкамерной апикальной позиции с использованием "метода дисков", с последующей индексацией на площадь поверхности тела. Всем больным проводилось амбулаторное 24-часовое мониторирование ЭКГ на 3-х канальном регистраторе фирмы "Rozinn" (США) с использованием оригинального программного обеспечения. Рассчитывали следующие параметры: среднюю, максимальную и минимальную ЧСС; желудочковую эктопическую активность, в том числе количество одиночных желудочковых экстрасистол (ЖЭС), эпизоды бигеминии, число парных ЖЭС, количество пробежек ЖЭС; наджелудочковую эктопическую активность - число одиночных наджелудочковых экстрасистол (НЖЭС), парных НЖЭС и пробежек наджелудочковой тахикардии.

Всем включенным в исследование пациентам проводилась оценка качества жизни с помощью субъективных опросников: индекса качества жизни (QLI) и Миннесотского опросника качества жизни (MLHFQ). При использовании QLI пациенты отмечали пункты, соответствующие их состоянию и физическим возможностям, при заполнении MLHFQ учитывалась степень выраженности признака по шкале R. Likert (от 0 до 5 баллов). При оценке результатов подсчитывалась общая сумма баллов всех опросников, отдельно физическая и эмоциональная составляющие MLHFQ, а также степень выраженности основных симптомов ХСН (12-й и 13-й вопросы).

Всем больным проводилось лабораторное обследование, включающее определение эндотелина-1 (ET-1), ангиотензина II (AII), N-терминального про-мозгового натрийуретического пептида (Nt-proBNP), 6-кето-простагландина (6-keto PG), оксида азота (NО), интерлейкина-6 (IL-6), растворимых рецепторов к фактору некроза опухоли тип I (sTNF-RI), высокочувствительного С-реактивного белка (СRР). Забор крови осуществлялся в утренние часы, натощак, пациент в течение 30 минут находился в состоянии покоя, лежа, в изолированном помещении. Определение уровня нейрогормонов и провосполительных цитокинов проводили иммуноферментным методом (ET-1, AІІ, 6-keto PG, Nt-proBNP, IL-6, sTNF-RI, высокочувствительный CRР), нитратов (NO3)-продуктов метаболизма оксида азота (NO)-методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием соответствующих тест-систем в лабораториях клинической иммунологии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ (профессор В.П. Масенко) и ГУ НИИ Ревматологии МЗ РФ (д.м.н. Е.Н. Александрова).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ

"Statistica 6.0", Statsoft (США). При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. В случае отклонения распределения от нормального при описании использовались медиана, а также 25% и 75% процентили, а при нормальном распределении - среднее значение и стандартное отклонение. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости менее 0,05. Адекватность модели считалась статистически достоверной при p<0,05. При множественных сравнениях использовался критерий Краскелла-Уолиса с последующим применением скоррегированного критерия Манна-Уитни или непарного t-критерия. При сравнении зависимых групп использовался критерий Вилкоксона или парный t-критерий. Взаимосвязь между двумя признаками оценивалась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмана.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

симвастатин пентоксифиллин сердечный недостаточность

Для оценки эффективности противовоспалительной терапии в комплексном лечении ХСН все включенные в исследование пациенты случайным образом были разделены на 3 группы. 24 пациентам 1-й группы после 3-месячного периода стабилизации в дополнение к стандартной терапии (иАПФ, в-блокаторы и диуретики) был назначен симвастатин в суточной дозе 20 мг. 27 больных 2-й группы дополнительно получали пентоксифиллин 1200 мг в сутки. 37 пациентов, составивших контрольную группу, получали только стандартную терапию. Вышеописанное дополнительное лечение продолжалось в течение 6 месяцев.

В процессе 9-месячного лечения во всех трех группах отмечено достоверное улучшение клинического течения, сопровождающееся существенным снижением ФК стенокардии и ХСН, а также статистически значимым увеличением дистанции 6-минутной ходьбы, более выраженным в группе симвастатина, что объяснялось как более тяжелым исходным состоянием пациентов, так и особенностями влияния симвастатина на клинические проявления ХСН.

Для оценки влияния стандартной и дополнительной противовоспалительной терапии на клиническое течение ХСН в зависимости от выраженности ее основных симптомов был проведен индивидуальный анализ динамики интегрального показателя ШОКС в анализируемых группах. По данным нашего исследования, в группе симвастатина было отмечено снижение интегрального показателя ШОКС у 57% больных, в равной степени как у пациентов с умеренной, так и выраженной степенью декомпенсации (рис. 1). В то же время при дополнительном 6-месячном лечении пентоксифиллином (рис. 2) снижение суммарного балла ШОКС в сравнении с 3-месячным этапом базисного лечения отмечено лишь у 50% больных, при этом у большей части из них (70%) имелись лишь начальные и умеренные проявления сердечной недостаточности.

Кроме того, назначение симвастатина больным как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации ХСН способствовало дополнительному существенному улучшению качества жизни за счет снижения общей суммы баллов MLHFQ и увеличения QLI.

Назначение пентоксифиллина сопровождалось дополнительным, более выраженным, чем в контрольной группе, уменьшением клинических проявлений ХСН только при начальных и умеренных ее проявлениях.

Качество жизни у больных с начальными и умеренными проявлениями ХСН на фоне лечения пентоксифиллином имело лишь тенденцию к улучшению, а у пациентов с выраженной декомпенсацией даже ухудшалось, что свидетельствовало об отсутствии дополнительного влияния пентоксифиллина на этот важный компонент в интегральной оценке тяжести сердечной недостаточности. В то же время дополнительная терапия симвастатином при начальных и умеренных проявлениях ХСН сопровождалась тенденцией к улучшению качества жизни, а при выраженной декомпенсации ХСН даже ассоциировалось с достоверным его улучшением.

ШОКС (баллы)

Рис. 1 Динамика суммарного балла ШОКС в процессе 6-месячного лечения симвастатином.

Таким образом, можно констатировать, что при выраженной декомпенсации хронической сердечной недостаточности дополнительное назначение симвастатина, в отличие от пентоксифиллина, представляется более целесообразным.

Частота повторных госпитализаций через 3 месяца стандартной терапии и 6 месяцев дополнительного лечения составила в группе симвастатина - 27,3% и 31,6%, в группе пентоксифиллина - 14,8% и 20,0%, контрольной группе 15,6% и 13,3% соответственно.

ШОКС (баллы)

Рис. 2 Динамика суммарного балла ШОКС в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином

За весь период наблюдения летальность в анализируемых группах в целом составила 15,9% (14 пациентов). Из них у 12 пациентов причиной смерти было прогрессирование ХСН, у 2 - экстракардиальная патология. В группе симвастатина на первом этапе наблюдения умерло 3 пациента, на заключительном 6-месячном этапе - еще 2. В группе пентоксифиллина в период 3-месячной базисной терапии умерли 2 больных, на завершающем этапе наблюдения летальных исходов не отмечено; в контрольной группе в течение первых 3 месяцев лечения - 4 больных, в течение последующих 6 месяцев - еще 3.

Для уточнения роли иммунного воспаления и дисфункции эндотелия в патогенезе ХСН определялась степень влияния симвастатина и иммунномодулятора пентоксифиллина на маркеры воспаления, лабораторные признаки эндотелиальной дисфункции и тяжести ХСН.

На фоне 6-месячной дополнительной терапии симвастатином отмечено значительное снижение уровня провоспалительных цитокинов крови, в частности, интерлейкина-6, высокочувствительного С-реактивного белка и нейрогормонов - ангиотензина II и эндотелина-1, что свидетельствует о благоприятном влиянии симвастатина на функцию эндотелия и выраженность иммунного воспаления у больных ХСН. Тогда как дополнительная 6-месячная терапия пентоксифиллином привела лишь к недостоверному снижению уровня данных провоспалительных цитокинов.

Нами был проведен индивидуальный анализ влияния симвастатина на динамику уровня ангиотензина II у больных с умеренной (I-II ФК) и тяжелой (III-IV ФК) ХСН. При этом было отмечено снижение уровня ангиотензина II у 62% больных в сравнении с 3-месячным этапом стандартного лечения (рис. 3). Причем в подгруппе пациентов с умеренно выраженной ХСН, дополнительно получавших симвастатин, было отмечено снижение этого показателя лишь у 19%, а у больных с выраженной тяжестью декомпенсации - у 43%.

В то же время при дополнительном 6-месячном лечении пентоксифиллином (рис. 4), снижение уровня ангиотензина II в сравнении с 3-месячным этапом стандартного лечения отмечено лишь у 33% больных. Уровень данного нейрогормона снижался главным образом у больных I-II ФК ХСН (в 89% случаев), тогда как у пациентов с выраженной декомпенсацией - лишь у 11% больных.

При анализе влияния симвастатина и пентоксифиллина на динамику другого, не менее важного провоспалительного цитокина - интерлейкина-6, у 50% больных, рандомизированных в группу симвастатина (рис. 5), было отмечено снижение уровня интерлейкина-6 одинаково как у пациентов с I-II ФК ХСН, так и с выраженной сердечной недостаточностью (III-IV ФК ХСН).

В группе пентоксифиллина лишь у 41% пациентов было отмечено снижение уровня данного цитокина (рис. 6). Причем 89% из них составляли больные с I-II ФК ХСН и лишь 11% - пациенты с III-IV ФК хронической сердечной недостаточности.

Кроме того, дополнительное назначение симвастатина сопровождалось положительным нейромодулирующим и противовоспалительным эффектом у больных как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации ХСН.

Дополнительное назначение пентоксифиллина способствовало подавлению иммунного воспаления у пациентов лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности.

Средние концентрации провоспалительных цитокинов и нейрогормонов у больных ХСН составили: IL-6 12,5 пг/мл, TNF-б 1,9 нг/мл, высокочувствительного С-реактивного белка 3,5 мг/л, АII 10пг/мл, ЕТ-1 0,65 фмоль/мл. С учетом медианы были сформированы 4 группы пациентов, у которых значения показателей превышали среднее или не достигали его.

AII (пг/мл)

Рис. 3 Динамика уровня ангиотензина II в процессе 6-месячного лечения симвастатином

AII (пг/мл)

Рис. 4 Динамика уровня ангиотензина II в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином

IL-6 (пг/мл)

Рис. 5 Динамика уровня интерлейкина-6 в процессе 6-месячного лечения симвастатином.

IL-6 (пг/мл)

Рис. 6 Динамика уровня интерлейкина-6 в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином

1-ю группу составили 47 больных ХСН без выраженных признаков иммунного воспаления, с низким уровнем IL-6, TNF-б и СRP. Во 2-ю группу включен 41 пациент с высокими концентрациями цитокинов и выраженными признаками иммунного воспаления. 3-ю группу составили 46 больных ХСН без выраженных признаков дисфункции эндотелия и низким уровнем АII и ЕТ-1. В 4-ю группу включены 39 пациентов с повышенной концентрацией нейрогормонов и выраженными признаками эндотелиальной дисфункции.

Улучшение клинико-функционального состояния больных ХСН (достоверное снижение суммарного балла ШОКС, увеличение пройденной дистанции в процессе 6-минутной ходьбы, достоверное снижение среднего ФК ХСН и уровня САД) независимо от уровня маркеров иммунного воспаления отмечалось лишь при дополнительном назначении симвастатина. Тогда как в группе пентоксифиллина улучшение клинико-функционального состояния пациентов ХСН (достоверное снижение среднего ФК ХСН) отмечалось только у больных без выраженных признаков иммунного воспаления.

Дополнительное назначение симвастатина больным с незначительным и выраженным нарушением функции эндотелия также привело к улучшению клинико-функционального состояния больных ХСН (снижение уровня АД, среднего ФК ХСН, достоверное снижение суммарного балла ШОКС и увеличение дистанции 6-минутного теста ходьбы). Тогда как в группе пентоксифиллина улучшение клинико-функционального состояния больных ХСН (достоверное снижение суммарного балла ШОКС и увеличение дистанции 6-минутного теста ходьбы) отмечалось лишь у больных с сохраненной функцией эндотелия, а у пациентов с выраженными признаками эндотелиальной дисфункции эти показатели даже несколько ухудшились.

Таким образом, независимо от степени нарушения эндотелиальной дисфункции и выраженности признаков иммунного воспаления, дополнительное назначение симвастатина, в отличие от дополнительного назначения пентоксифиллина, представляется более целесообразным.

За все время наблюдения в процессе 3-месячного стандартного лечения с последующей дополнительной 6-месячной терапией симвастатином отмечено значительное улучшение параметров внутрисердечной гемодинамики (индекса конечно-диастолического и конечно-систолического объемов) и показателей ремоделирования (относительной толщины стенок и индекса сферичности ЛЖ), что привело к улучшению геометрической формы ЛЖ и интегрального показателя внутрисердечной гемодинамики - фракции выброса ЛЖ.

Положительное влияние симвастатина на объемные параметры внутрисердечной гемодинамики отмечено у больных при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, а на фракцию выброса ЛЖ - у больных, как при умеренных проявлениях, так и при выраженной декомпенсации ХСН. Рост фракции выброса в группе пентоксифиллина отмечался у пациентов лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности.

Также дополнительное назначение симвастатина сопровождалось положительным влиянием на преднагрузку ЛЖ за счет снижения системного АД и КДО. Это проявлялось нормализацией важных показателей его ремоделирования: миокардиального стресса и индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ).

Достоверное уменьшение ИММЛЖ в процессе терапии симвастатином отмечалось у больных, как при начальных и умеренных, так и при выраженных проявлениях ХСН (рис. 7). Это привело к регрессу гипертрофии ЛЖ и улучшению клинико-функционального состояния больных ХСН (достоверное снижение суммарного балла ШОКС, увеличение пройденной дистанции в процессе 6-минутной ходьбы, достоверное снижение среднего ФК ХСН).

Тогда как в группе пентоксифиллина уменьшение ИММЛЖ отмечено лишь при умеренных проявлениях сердечной недостаточности (рис. 8).

ИММЛЖ (г/мІ)

Рис. 7 Динамика индекса массы миокарда ЛЖ в процессе 6-месячного лечения симвастатином.

ИММЛЖ (г/мІ)

Рис. 8 Динамика индекса массы миокарда ЛЖ в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином

Таким образом, можно отметить, что назначение симвастатина в качестве дополнительного средства в комплексном лечении ХСН сопровождается достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества жизни больных сердечной недостаточностью как при начальных и умеренных ее проявлениях, так и при выраженной ее декомпенсации за счет плейотропного влияния препарата на выраженность иммунного воспаления, функцию эндотелия и процессы ремоделирования миокарда ЛЖ. Тогда как дополнительное назначение пентоксифиллина эффективно лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности без выраженных признаков иммунного воспаления и с сохраненной функцией эндотелия.

ВЫВОДЫ

1. 6-месячная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами АПФ, в-блокаторами и диуретиками сопровождается достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества жизни больных ХСН независимо от стадии заболевания.

2. 6-месячная комплексная терапия ингибиторами АПФ, в-блокаторами, диуретиками и пентоксифиллином сопровождается улучшением клинического состояния и качества жизни лишь у больных ХСН I-II ФК, тогда как пациентам III-IV ФК ХСН его назначение представляется не целесообразным.

3. Дополнительное назначение симвастатина приводит к значительному снижению уровня провоспалительных цитокинов и нейрогормонов, таких как интерлейкин-6 и ангиотензин II, что свидетельствует о плейотропном влиянии препарата на выраженность иммунного воспаления и функцию эндотелия у больных ХСН независимо от стадии заболевания.

4. Дополнительное назначение пентоксифиллина способствует подавлению иммунного воспаления у пациентов лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, а также с сохраненной функцией эндотелия.

5. 6-месячная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами АПФ, в-блокаторами и диуретиками сопровождается снижением линейных и объемных показателей внутрисердечной гемодинамики, улучшением геометрии левого желудочка и его сократимости.

6. 6-месячная комплексная терапия ингибиторами АПФ, в-блокаторами, диуретиками и симвастатином сопровождается снижением индекса массы миокарда левого желудочка, уменьшением нагрузки на его стенку (снижается миокардиальный стресс в систолу и диастолу), что приводит к улучшению клинического течения ХСН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более эффективного лечения больных как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации целесообразно использование симвастатина в сочетании со стандартной терапией.

2. Для улучшения клинического состояния больных ХСН I-II ФК в сочетании со стандартной терапией целесообразно назначение пентоксифиллина в дозе 1200 мг/сут.

3. Повышение концентраций высокочувствительного С-реактивного белка>3,5 мг/л, растворимых рецепторов к фактору некроза опухоли-б>1,9 нг/мл, интерлейкина-6>12,5 пг/мл, а также уровня ангиотензина II>10 пг/мл и эндотелина-1>0,65 фмоль/мл свидетельствует о более тяжелом течении ХСН и является основанием для более агрессивной комплексной ее терапии.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Садулаева И.А., Нестерова Е.А., Дударенко О.П., Серова М.К., Шупенина Е.Ю. Влияние цитопротектора предуктала (триметазидина) на течение ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Материалы X Национального Конгресса «Человек и лекарство». 2003.-М.-48с.

2. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Школьник Е.Л., Серова М.К., Ющук Е.Н. Возможности противовоспалительной терапии иммуномодулятором пентоксифиллином в комплексном лечении ХСН. Материалы 1-го Общероссийского съезда и V ежегодной конференции ОССН. 2004.-М.-32с.

3. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Серова М.К., Школьник Е.Л., Ющук Е. Н. Ингибитор синтеза фактора некроза опухоли пентоксифиллин в комплексной терапии ХСН. Материалы конференции «Достижения и трудности в современной кардиологии». 2005.-М.-43с.

4. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Школьник Е.Л., Серова М.К., Ющук Е.Н., Дударенко О.П. Возможности метаболической терапии в комплексном лечении ХСН. Материалы VI ежегодной конференции ОССН. 2005.-М.-135с.

5. Нестерова Е.А., Садулаева И.А., Серова М.К., Дударенко О.П., Шупенина Е.Ю. Возможности комбинированной терапии гипотензивными средствами и антидепрессантами у больных АГ с сопутствующими аффективными расстройствами. Материалы конференции «Достижения и трудности современной кардиологии». 2005.-М.-74с.

6. Васюк Ю.А., Шупенина Е.Ю., Серова М.К., Ющук Е.Н. Вариабельность сердечного ритма в оценке клинико-функционального состояния и прогноза при ХСН. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2006; том 2; 2: 61-66.

7. Нестерова Е.А., Садулаева И.А., Дударенко О.П., Шупенина Е.Ю., Серова М.К. Прогностическое значение циркадного индекса и основных показателей вариабельности сердечного цикла больных хронической сердечной недостаточности. Материалы 1-го конгресса ОССН «Сердечная Недостаточность 2006». 2006.-М.-51с.

8. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Серова М.К., Школьник Е.Л., Ющук Е. Н. «Цитокиновая» модель патогенеза ХСН и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2006; том 2; 4: 63-71.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ -артериальная гипертензия

АII -ангиотензин II

АТФ -аденозинтрифосфат

ДАД -диастолическое артериальное давление

ET-1 - эндотелин-1

ЖЭС -желудочковая экстрасистола

ИБС -ишемическая болезнь сердца

ИМ -инфаркт миокарда

КДО -конечно-диастолический объем

КДР -конечно-диастолический размер

КЖ -качество жизни

КМЦ -кардиомиоциты

КСО -конечно-систолический объем

КСР -конечно-систолический размер

ЛЖ -левый желудочек

НЖЭС -наджелудочковая экстрасистола

РААС -ренин-ангиотензин-альдостероновой система

САД -систолическое артериальное давление

САС -симпато-адреналовая система

УО -ударный объем

ФВ -фракция выброса

ФК -функциональный класс

ХСН -хроническая сердечная недостаточность

ЧСС -частота сердечных сокращений

ШОКС -шкала оценки клинического состояния

ЭКГ -электрокардиография

ЭхоКГ -эхокардиография

BNP -мозговой натрийуретический пептид

IL-6 -интерлейкин-6

MLHFQ -миннесотский опросник качества жизни больных ХСН

NO -оксид азота

Nt-pro BNP -N-терминальный про-мозговой натрийуретический пептид

NYHA -классификации Нью-йоркской Ассоциации Сердца

QLI -индекс качества жизни больных ХСН

sTNF-RI, II -растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли тип I, II

TNF- -фактор некроза опухоли альфа

6-keto-PG -6-кето-простагландин

Размещено на Allbest.ru

...