Размещено на http://www.allbest.ru/

УДК 616.895.8-085

Комплексная терапия злокачественного нейролептического синдрома (клинико-психопатологическое, эпидемиологическое и биохимическое исследование)

14.00.18 - «Психиатрия»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

Равилов Ринат Сергеевич

Москва - 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российском Университете Дружбы Народов (РУДН)

Научный руководитель- доктор медицинских наук, профессор Малин Дмитрий Иванович

Официальные оппоненты- доктор медицинских наук, профессор Малыгин Владимир Леонидович (ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

доктор медицинских наук, Калинин Владимир Вениаминович (ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава»

Ведущая организация- Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского.

Защита состоится «___»______________2009г в___ часов на заседании диссертационного Совета Д 208.041.05 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 115419, г. Москва, 1-й Донской проезд, д.43 корпус 5

Почтовый адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д.10а).

Автореферат разослан «____»______________2008г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Гаджиева У.Х

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), впервые описанный J. Delay, P. Pichot, Т. Lemperiere в 1960 г., является одним из наиболее опасных осложнений нейролептической терапии. Смертность при ЗНС, по данным различных публикаций, составляет от 4,2 до 38% (Caroff S., 1980; Levenson J., 1985; Цыганков Б. Д., 1988; 1997; Малин Д.И., Костицын Н.В., 1996; Кекелидзе З.И., Чехонин В.П.,1997;). Частота развития от 0,07 до 1,4% от всех больных, получающих нейролептическую терапию независимо от нозологии (Shalew A., Munitz H., 1986; Keck et al., 1991; Spivak В. et al., 2000).

Широкое внедрение в последние годы атипичных антипсихотиков значительно уменьшило возможность развития тяжелых экстрапирамидных побочных эффектов и осложнений нейролептической терапии, однако, не свело к нулю риск развития ЗНС при лечении этими препаратами (Ananth J ., et al., 2004). При этом по данным последних публикаций частота развития ЗНС снизилась и составляет от 0,01 до 0,02% от общего числа больных, получающих нейролептики (Stubner S. et al., 2004), а число летальных исходов остается высоким и колеблется около 10% (Strawn J. et al., 2007).

В соответствии с критериями DSM-IY клинические проявления ЗНС характеризуются генерализованной мышечной ригидностью, гипертермией, нарушением сознания, а также комплексом соматовегетативных расстройств в виде гипергидроза, тахикардии, нестабильности артериального давления и рядом неврологических проявлений - тремором, дисфагией, нарушением мочеиспускания. Характерным является лейкоцитоз, миоглобинурия и повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови.

В настоящее время ЗНС, как и фебрильная (гипертоксическая) шизофрения рассматриваются в рамках ургентных или критических состояний в психиатрии, для лечения которых предлагается ряд новых подходов с использованием современных методов интенсивной терапии и экстракорпоральных методов детоксикации (Цыганков Б. Д., 1997; Кекелидзе З.И., Чехонин В.П., 1997; Малин Д.И., 2000). Одновременно с этим предпринимаются попытки оптимизировать лечение ЗНС исходя из гипотез его патогенеза, который на сегодняшний день остается не изученным.

Большинство исследователей связывают развитие ЗНС с блокадой дофаминовых рецепторов в ЦНС и, в первую очередь, в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не с прямым токсическим действием нейролептиков (Burke R. et al., 1981; Hayltrson V., Wooten G., 1981; Anssean M. et al., 1986; Sakkas P. et al., 1991 и др.). Основываясь на этом, в лечении ЗНС рекомендуется назначение специфического агониста дофаминовых рецепторов - бромокриптина (McCarron M. et al., 1982; Zubenko G., Pope H., 1983; Mueller P., 1985; Keck et al., 1991и др.). Ряд авторов объясняют развитие гипертермии - основного симптома ЗНС - периферическими механизмами, а именно, появлением мышечной ригидности и развитием за счет этого гиперметаболического статуса в мышечной ткани, приводящего к повышенной теплопродукции (Coons D. et al., 1982; May D. et al., 1983; Khan A., Jaffe J., 1985; Renfordt E., Wardin B., 1985; Sakkas P. et al., 1991). Исходя из этого, в лечении ЗНС рекомендуется назначение дантролена - препарата, оказывающего периферическое миорелаксирующее действие, нашедшего свое применение в лечении синдрома «Злокачественной гипертермии» - осложнения, встречающегося в анестезиологической практике. В отдельных зарубежных публикациях отмечен высокий эффект бромокриптина и дантролена в лечении ЗНС, однако, специальных исследований на статистически репрезентативном материале по изучению эффективности применения этих двух препаратов не проводилось. Все вышесказанное и определило необходимость проведения данного исследования.

Цель исследования

Целью исследования явилось повышение эффективности лечения больных злокачественным нейролептическим синдромом на основе применения в комплексной системе терапии препаратов бромокриптина и дантролена, а также изучение роли нарушения обмена моноаминов в патогенезе осложнения.

Задачи исследования

Выявление частоты развития ЗНС и летальности при нем на большой популяции больных двух психиатрических стационаров (сравнительное эпидемиологическое проспективное и ретроспективное исследование).

Изучение эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов - бромокриптина в комплексной системе терапии ЗНС.

Изучение эффективности применения миорелаксанта периферического блокатора кальциевых каналов - дантролена в комплексной системе терапии ЗНС.

Сравнительное изучение эффективности применения бромокриптина и дантролена в комплексной системе терапии ЗНС.

Изучение концентрации в плазме крови предшественника дофамина3,4-диоксифенилаланина, серотонина и норадреналина в динамике ЗНС с целью выяснения их роли в развитии осложнения.

Научная новизна результатов исследования

Впервые на материале двух крупнейших психиатрических больниц г. Москвы, Клинической психиатрической больницы № 1 им. Н.А. Алексеева и Клинической психиатрической больницы № 4 им. П. Б. Ганнушкина было осуществлено сравнительное эпидемиологическое исследование по выявлению частоты развития, летальности и факторов риска ЗНС. Впервые проведено сравнительное исследование эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов бромокриптина и миорелаксанта блокатора кальциевых каналов дантролена в комплексной терапии ЗНС, а также изучена динамика биогенных аминов в плазме крови - норадреналина, серотонина и предшественника дофамина - 3,4 - диоксифенилаланина при ЗНС, что позволило пролить свет на некоторые важные звенья патогенеза осложнения. На основе полученных данных сформулирована патогенетическая модель развития ЗНС и механизмы возникновения его основных клинических проявлений.

Практическая значимость результатов исследования

Практическая значимость работы вытекает из ее общей клинической направленности. Так впервые была разработана система терапии ЗНС с применением препаратов дантролен и бромокриптин и оценена их клиническая эффективность. Благодаря применению дантролена в комплексе с интенсивной инфузионной терапией удалось существенно повысить эффективность лечения больных ЗНС, уменьшить длительность и тяжесть его течения, предотвратить летальность и возможность развития инфекционно-воспалительных осложнений со стороны респираторной системы. Разработанные принципы терапии могут быть использованы в условиях психиатрических учреждений.

Сравнительное ретроспективное эпидемиологическое исследование позволило выявить характерные диагностические и терапевтические ошибки при лечении осложнения и выделить факторы риска развития летального исхода. дантролен бромокриптин нейролептический

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Клинической психиатрической больницы N 1 им. Н.А. Алексеева г. Москвы и на кафедре психиатрии и наркологии Факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН .

Основные положения, выносимые на защиту

1. Злокачественный нейролептический синдром развивается у 0,02% больных, поступивших на лечение в стационар, независимо от пола и возраста, чаще при применении традиционных нейролептиков с высокой экстрапирамидной активностью. Летальность при ЗНС составляет от 10,5 до 21,4%.

2. Сравнительное изучение эффективности применения агониста D2 - дофаминовых рецепторов - бромокриптина и миорелаксанта дантролена показало, что наиболее эффективным препаратом является дантролен. Его применение способствует существенному повышению эффективности лечения ЗНС, снижению длительности и тяжести течения осложнения и предотвращению летальных исходов.

3. В патогенезе ЗНС важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность с повышением содержания в плазме крови норадреналина, серотонина и снижением концентрации предшественника дофамина - 3,4 - диоксифенилаланина.

Личный вклад автора в выполнение данной работы

Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач исследования, непосредственном участии в получении результатов, их анализе и обобщении.

Автор лично обследовал пациентов, производил сбор анамнестических данных, осуществлял регистрацию динамики психопатологических, соматовегетативных и неврологических расстройств в процессе терапии, производил заборы биохимического анализа крови, непосредственно осуществлял лечение больных, проводил анализ архивных историй болезни, осуществлял статистическую обработку полученных результатов и формулировал выводы.

Апробация результатов исследования

Основные результаты исследования доложены на YII Национальном конгрессе «Человек и лекарство», на конференции «Новые достижения в терапии психических заболеваний». Диссертация была апробирована на совместном заседании кафедры психотерапии и наркологии ФПК МР РУДН и Московского НИИ психиатрии Росздрава 6 декабря 2007 и на заседании кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ФПДО МГМСУ 25 марта 2008.

Публикация материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 1 в журнале рекомендованном ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы (78 отечественных и 175 зарубежных источника), три клинические главы, заключение и выводы. Она иллюстрирована 10 таблицами, 2 графиками и 4 выписками из историй болезни и их клиническими разборами.

Характеристика клинического материала и методика исследования

Был изучен 51 больной ЗНС (24 параноидной шизофренией, 1 кататонической шизофренией и 26 шизоаффективным расстройством (по критерием МКБ -10), 29 мужчин и 22 женщин в возрасте от 16 до 66 лет (средний возраст 36, 96 3,6лет). Из них 32 больных собственное наблюдение и 19 больных по данным изучения архивных историй болезни. Лечение и обследование больных осуществлялось в Клинической психиатрической больнице № 1 им. Н. А. Алексеева г. Москвы.

На основании критериев диагностики ЗНС по DSM - IY были разработаны оперативные критерии для включения больных в исследование.

1. Лечение нейролептиками.

2. Гипертермия ( 37,5C).

3. Мышечная ригидность (по крайней мере 12 баллов общей суммы подшкал мышечной ригидности пункты № 2, 3, 4, 5, 6, 7 по Шкале Симпсона-Ангуса).

4. Нарушения сознания (спутанное сознание, сопор, кома).

5. Тахикардия ( 100 ударов в минуту).

6. Повышенное ( 140/90 мм. ртутного столба) или лабильное артериальное давление (изменение по крайней мере на 20 мм. ртутного столба диастолического и систолического артериального давления в течение 24 часового периода).

Для включения больных в исследование было необходимо наличие всех 6 вышеперечисленных критериев, а также как минимум два следующих добавочных критерия:

учащение дыхания ( 20 дыхательных движений в минуту).

повышенное потоотделение или слюнотечение.

тремор (по крайней мере оценка 2 по шкале № 9 Шкалы Симпсона-Ангуса).

недержание мочи или кала.

лейкоцитоз ( 11000 клеток/мм ).

Для исключения инфекционно-воспалительных и неврологических заболеваний все больные подвергались тщательному динамическому соматическому, неврологическому и лабораторному обследованию. С целью объективизации диагностики, помимо общего и биохимического анализов крови, а также анализа мочи, в спорных случаях проводилось исследование спинномозговой жидкости, осуществлялся посев крови на стерильность. Для исключения воспалительных респираторных заболеваний, которые могли бы явиться причиной лихорадки, проводилась рентгеноскопия и рентгенография грудной клетки. С целью исключения объемного поражения ЦНС, особенно в спорных случаях, проводилось электроэнцефалографическое и М-ЭХО исследование, компьютерная томография.

Основными методами исследования являлись клинический с динамическим наблюдением за состоянием больных, биохимический и клинико-статистический.

Эпидемиологическое исследование по выявлению частоты развития ЗНС осуществлялось на протяжении пятилетнего периода времени с 1 января 1996 по 31 декабря 2000 г. в Клинической психиатрической больнице № 1 им. Н.А. Алексеева. Его результаты сравнивались с результатами ретроспективного эпидемиологического исследования. Оно было проведенного в Клинической психиатрической больницы № 4 им. П. Б. Ганнушкина г. Москвы за десятилетний период времени, с 1 января 1991 по 31 декабря 2000 г.

С целью изучения эффективности применения препаратов бромокриптин и дантролен в комплексной терапии ЗНС было изучено 2 группы больных по 10 человек в каждой, в возрасте от 16 до 56 лет (средний возраст 33,3 3,8 лет), 11 мужчин и 9 женщин.

Клинико-демографические характеристики больных, получавших различную терапию, представлены, в таблице 1.

Группы были сопоставимы по полу, возрасту, нозологии и исходной тяжести течения ЗНС. Первую группу составили больные (5 мужчин и 5 женщин, средний возраст 34,2 2,8 лет), которым проводилась интенсивная инфузионная терапия в сочетании с бромокриптином, вторую группу - больные (6 мужчин и 4 женщины, средний возраст 32,4 4,4 лет), которым одновременно с интенсивной инфузионной терапией назначали дантролен. Отбор больных проводился случайным образом по мере их поступления в реанимационное отделение, что обеспечивало рандомизацию исследования.

В качестве контрольной группы были использованы 19 больных ЗНС 11 мужчин и 8 женщин в возрасте от 19 до 66 лет (средний возраст 32,37 2,7 лет), которым проводилась только интенсивная инфузионная терапия.

Специфический агонист дофаминовых Д2 рецепторов бромокриптин (парлодел) назначался в дозе 15 мг в сутки в три приема (по 5

мг 3 раза в день) внутрь.

Миорелаксант, блокатор кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума поперечнополосатой мышечной ткани дантролен назначался в дозе 80 мг в сутки в 4 приема (по 20 мг 4 раза в день) внутрь.

Лечение больных начиналось с немедленной отмены нейролептиков и назначения инфузионной терапии, направленной на коррекцию параметров гомеостаза, водно-электролитного баланса, гемодинамики, кислотнощелочного состояния, белкового состава, коагуляционных и реологическох свойств крови. Лечение проводилось по принципам интенсивной терапии с круглосуточными капельными инфузиями в центральную или периферическую вену. Среднесуточный объем вводимой жидкости в зависимости от степени выраженности дегидратации мог колебаться от 2,5 до 6,5 литров в сутки. В схему терапии включались ноотропы (пирацетам до 5 20 грамм в сутки), реланиум от 20 до 80 мг в сутки. Для купирования психомоторного возбуждения назначался гексенал до 1 грамма в сутки, оксибутират натрия до 10 грамм в сутки парентерально. При появлении симптомов, свидетельствующих об отеке мозга назначались диуретики лазикс, маннитол, гипертонические растворы глюкозы. При присоединении инфекционно-воспалительных заболеваний, значительно утяжеляющих течение и прогноз ЗНС (пневмонии, цистита, пиелонефрита, тромбофлебита и др.), назначалась антибактериальная терапия с использованием антибиотиков широкого спектра действия в адекватных дозах.

Оценка эффективности лечения и сравнительное изучение различных видов терапии проводилась по следующим параметрам:

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики больных в сравниваемых терапевтических группах